AUTOIMMUN ENCEFALIT Klinik & behandling Rayomand Press Neurologiska kliniken Karolinska Universitetssjukuset
Autoimmun encefalit (AE) Encefalit Inflammation av hjärnan Incidens 2-3/10 5.år i norra Europa (Granerod et al., N Engl J Med, 2000) Ca 20% av encefaliterna (i UK) har en autoimmun genes (Granerod et al.) AE = inflammatoriskt angrepp mot Limbiska och/eller extra-limbiska strukturer 2 typer: Paraneoplastisk och icke-paraneoplastisk Förknippade med antikroppar mot cellmembran eller intracellulära strukturer Vanligaste symtom är beteendestörning, kognitiv påverkan, epilepsi, extrapyramidala symtom, ataxi och autonom dysfunktion Ibland symtom även från PNS: Sensoriska dorsalrotsganglier, autonoma nerver, jonkanaler i NM junction, muskler
Autoimmunt angrepp mot intracellulära eller synaptiska antigen vid autoimmuna encefaliter Hu intracellulär färgning hippocampus NMDA-rec färgning på hippocampala neuron
Intracellulära, synaptiska och cellmembranantigen Paraneoplastisk Icke-paraneoplastisk > paraneopastisk Intracellulära antigen Hu, Yo, Ri, Ma2 T cell>b cell Synaptiskt intracellulär GAD65, amfyfisin Synaptiska cellmembran receptorer NMDA; AMPA; GABA b, LGL1, CASPR2, Gly-r B>T Encefalomyelit Ataxi: PCD Sensorisk neuronopati GI dysautonomi Hypokinesi, rigiditet, korea Opsoklonus, epilepsi Myelopati Limbiska encefalit Stiff Person Syndrom Epilepsi Lancaster, E. & Dalmau, J. Nat. Rev. Neurol. 2012 Psykos Limbisk encefalit Dyskinesi, myoklonus Demens Krampanfall Dysautonomi Apné, sömnstörning
Spektrum av autoimmuna encefaliter Oftast paraneoplastisk Oftast idiopatisk /postinfektiöst Cerebellum hjärnstam Limbisk Kognitiv, beteendestörning motorikstörning, EP Intracellulära antigen Anti-Ri (ANNA2) Anti-Hu Anti-Yo Anti-Ma-2 Anti-Cv2 Synaptiska membranantigen Anti-VGKC (LGL1, CASPR2) Anti-NMDA rec Anti-AMPA rec Anti-GABA b rec Anti-Glycin rec Dålig Svar på immunterapi Bra
Översikt av paraneoplastiska encefaliter: antikroppar vs. cancertyp Autoimmune encephalitis - History & current knowledge. 2013. Finn E. Somnier. SSI Denmark
Vanligaste symtom vid autoimmuna encefaliter Antikropp Ålder/kön Vanligaste symtom Hu 50-60åå Konfusion, ataxi, depression AMPA-rec 50-70åå > Konfusion, EP, aggression NMDA-rec Unga Psykos, EP, katatoni, dysautonomi, apné VGKC-LGI1 40-50åå > Demens, psykos, insomnia, EP*, apati, Na TP0 (ENOLAS-1) 50-60åå > [SREAT] Konfusion, EP, psykos, tremor GABA b -rec 60åå (median) EP, konfusion, psykos Ma-2/Ta-2 Unga män Cerebellopati, hypersomni, konfusion, EP, OCD CV2/CRMP5 50-60åå Demens, ataxi, korea, depression, OCD GAD Barn-vuxna > Cerebellopati, SPS, EP^, demens, parkinsonism Glycin-rec 50åå (median), = [PERM] Spasticitet, myoklonus, dysautonomi 8 * Faciobrachial Dystonic Seizures SPS: Stiff Person Syndrome ^ Temporallobs EP PERM: Progressive Encefalopmyelit Rigidity & Myoclonus OCD Tvångssyndrom SREAT: Steroid Responsive Encefalopathia + Autoimmune Thyroditis
Autoimmunt angrepp mot glutamatreceptorn NMDA på postsynaptiska membran i CNS Drabbar främst unga (median ålder 23, range 5-75åå); kvinnor (90%) Idiopatiskt, paraneoplastiskt (ovarial /testis tumör), post-hsv encefalit, eller SLE-associerad Vanligt med skovvist förlopp Vanliga symtom (alltid subakut debut efter prodrome): Initialfas: Mellanfas: Sen fas: Anti-NMDAR encefalit Psykos, hallucinationer, apati, agitation, konfusion Epilepsi Hypersomni, medvetandesänkning Extrapyramidala symtom: Stereotypa rörelser orofacialt /händer, dystoni, katatoni Autonom dysfunktion (främst vuxna patienter) Hypoventilation, central apné (främst vuxna patienter). Ibland långvarig invasiv ventilation (8-40m) 9
NMDA rec antikroppar funnits hos 3-10% av patienter som nyinsjuknat i psykos i Tyskland & Japan
NMDAR encefalit med parkinsonism och okontrollerat skrattande Sean Pittock, Mayo clinic: AAN 2014 with permission MRT: Högsignalerande förändringar i basalgangliområde CSF: Pleocytos NMDAR-ak pos i CSF+ blod Beh med: Solumedrol 1g x 1 x III, sedan 1g/v i 6 veckor
Utredning MRI: Vid diagnostillfället pos hos ca 50% Ökad signal på FLAIR i mediala temporallober, men ibland även corpus callosum och hjärnstam. K-uppladdning ibland kortikalt och meningealt EEG: Sensitivitet på 90%, specificitet 30% Långsam (delta /teta) rytm ses hos 75%. Andra fynd: delta brush, anfallsaktivitet, status epileptikus CSF: Patol svar ses hos 80%, oftast isolerad pleocytos Ökad albumin hos 1/3. OCB hos 1/4 Kan vara neg i tidigt stadium, och bli pos först 1-3 månader efter debut PET: 18F FDG PET/CT är mer sensitiv än MRI. Kan visa AE hos MRI-neg fall I akuta fasen av AE, visar FDG-PET cerebral hypermetabolism anteriort, men diffus hypometabolism posteriort. Antikroppsanalys i CSF och blod: Av patienter med pos ak fynd i CSF, är ca 15% blod-negativa vid diagnostillfället! Malignitetsutredning: Guidas i viss mån beroende på antikroppstyp
Anti-VGKC komplex syndrom Spänningsberoende kalium (VGKC) komplex består av: Kv-subenheten samt associerade proteinkomplexen: CASPR2, LGI-1 och connactin-2 Immunangrepp mot på pre-synaptiska VGKC komplexet i CNS och/eller NM junction >> Associerade tillstånd: - 30% neoplasi: SCLC, tymom, lymfom - Postinfektiös - Idiopatiskt S-ak mot LGI1 och/eller CASPR2 påvisas hos 40-50% av fallen med kliniska symtom LGL1: CNS CASPR2: PNS 13
Anti-VGKC komplex syndrom CNS manifestationer LGI1> CASPR2 Limbisk encefalit (Morvans Syndrom) Faciobrakiala dystoniska krampanfall Epilepsi inkluisve myoklonus Snabbt progressiv demens, CJD-lik Sömnstörning: REM-sömn behaviour disorder (RBD); insomnia Koreoatetos SIADH (hyponatremi) Demografi: 30-80åå. 65% är kvinnor CSF: oftast normal. patol hos <40%, varav hälften har OCB MRI: patol hos ca 60% (ökad T2 signal i mesiala temporalloben) EEG: Epileptiforma potentialer temporallt, men kan vara ua
Irani et al., Ann Neurol 2011 Faciobrachial Dystonic Seizures (FBDS) kan föregå debut av anti-vgkc komplex (LGI1)-encefalit Anfall med dystoniskt ansiktssammandragning och ipsilateral armrörelse EEG: Iktal temporallobs epileptiform aktivitet Dåligt svar på AED Många patienter utvecklar så småningom limbisk encefalit med amnesi/konfusion Svarar på immunoterapi
Epileptiska anfall utan samtidig Limbisk Encefalit Ålder 16-70åå Kännetecknanden: Akut/subakut debut Minst 1 anfall var 3:e månad Multipla anfallstyper inkl faciobracial dystonic seizures, status epileptikus Resistent mot behandling med antiepileptiska LM Förekomst av autoimmuna sjd i familjen Äldre eller nylig cancersjukdom Viral prodrome Bevis på neuroinflam: MRI (patol hos 50%) och/eller CSF patol (63%) vid debut Antikroppstyper: VGKC (LGI1) > GABA b > GAD-65 > CRMP-5 > NMDA-rec 80% svarar på immunterapi. VGKC-relaterad EP svarar bäst
Progressiv Encephalomyelitis with Rigidity and Myoclonus Ålder: 5-70åå Subakut: Muskelstelhet (Stiff-Person) Myoklonus Stimulus-sensitiv muscle spasms Startle Cerebellär ataxi Autonoma symtom Kan vara skovvis Antikroppar mot Glycin receptorn, som medierar inhibitorisk neurotransmission Svarar bra på immunterapi Video: Hutchinson et al., Neurology October 14, 2008 vol. 71 no. 16 1291-1292
Anti-Hu encefalomyelit - Median debutålder > 60åå (28-75åå) - >> - Associerad tumör: Småcellig lungcancer Bulbära symtom Nystagmus Ataxi Central apné/hypopné Sänkt medvetandegrad Sensorisk polyneuropati Myelopati Intestinal pseudoobstruktion
Diagnostik Akut eller subakut insättande encefalopati, enligt kliniska symtom + ev. EEG Bevis på neuroinflammation Minst en av följande: CSF, MRI, PET, hjärnbiopsi Vincent, JNNP 2012;83:638-645 Uteslutande av andra orsaker, såsom CNS vaskulit, SLE. OBS! Serum NMDA rec ak setts hos pat med MS & CJD VGKC ak setts vid ALS och MFS Serum/CSF antikroppstestning Autoimmun encefalit Malignitetsutredning Paraneoplastisk eller icke-paraneoplastisk AE
Algoritm för behandling av autoimmuna encephaliter beroende på förekomst av antikroppar mot intracellulära eller synaptiska antigen Lancaster E et al. Neurology 2011; 77: 179-189
Intratekal NMDAR antikroppsyntes
CSF antikroppstitrar (NMDAR-a) korrelerar bättre med förlopp än serum-titrarna