En översikt av laboratorietester. vid autoimmuna och andra neuroinflammatoriska tillstånd

Transkript

1 En översikt av laboratorietester vid autoimmuna och andra neuroinflammatoriska tillstånd

2 Wieslab AB är Skandinaviens största privata speciallaboratorium för diagnostik av autoimmuna sjukdomar. Wieslab grundades 1991 och är en del av Euro Diagnostica sedan Wieslab var ett av de första privatlaboratorier som ackrediterades av SWEDAC och arbetar idag efter SS-EN ISO/IEC 17025:2005 och uppfyller därmed Sveriges och EU:s högt ställda krav för laboratorier. Tidig och säker diagnostik är avgörande för att kunna erbjuda adekvat behandling innan bestående vävnadsskada med åtföljande funktionsnedsättning har hunnit uppstå. Allt fler diagnostiska markörer identifieras och Wieslab strävar aktivt efter att vara i fronten av denna utveckling. Detta för att erbjuda ett adekvat analyssortiment vid diagnostik av såväl mer välkända som sällsynta sjukdomar. För att uppnå detta har vi flera nationella och internationella samarbetspartners. Wieslabs målsättning är att erbjuda kostnadseffektiva laboratorieanalyser av god kvalitet och även bistå med hög kompetens och service. Wieslab vill ge kunder ett optimalt beslutsunderlag för diagnostik, uppföljning och behandling av autoimmuna sjukdomar. Wieslab har även, sedan maj 2015, varit en del av SWEDACs program för Good Laboratory Practice (GLP) enligt STAFS 2008:4. Wieslab är GLP godkända för att utföra bioanalytiska tester inom icke-kliniska säkerhetsstudier av läkemedel (Analytical and Clinical Chemistry testing). Wieslab utför även bioanalytiska tester för kliniska läkemedelsstudier enligt EU-direktiven 2001/20/EC, FDA Title 21 part 58 (21CFR58), och EMA/INS/GCP/532137/2010. Med ackrediterat laboratorium i Malmö, Sverige, är Wieslab idealiskt beläget för att säkerställa snabb, full-servicetestning inom autoimmunitet i Norden, men välkomnar även prover från hela världen. 2 I EN ÖVERSIKT AV LABORATORIETESTER

3 Bäste läsare Autoimmuna sjukdomar omfattar en lång rad olika sjukdomstillstånd och kan drabba de flesta organ i kroppen. Beroende på vilket/vilka organ som drabbas är det kliniska förloppet och sjukdomarnas allvarlighetsgrad mycket varierande. På senare år har man identifierat flera autoimmuna och paraneoplastiska syndrom som drabbar nervsystemet. De utgör ett brett spektrum från mer välkända och vanligt förekommande diagnoser till mindre kända och ovanliga tillstånd. Kunskapsutvecklingen beträffande såväl patogenes, diagnostik som behandling inom detta område ökar i snabb takt och många av dessa sjukdomstillstånd kan numera behandlas framgångsrikt. I detta häfte har vi gjort en sammanställning av aktuella markörer som kan analyseras vid misstanke om och uppföljning av olika neuroinflammatoriska tillstånd. Denna skrift har tagits fram som stöd för er i den kliniska vardagen och baseras på vanliga frågor beträffande provtagningar, men är även tänkt att kunna ge vägledning om vilka analyser som är lämpliga att beställa. I mittuppslaget finns en översikt över markörer och deras koppling till olika symtom/diagnoser. Vi hoppas att ni kommer att ha nytta av denna sammanställning. Om ni har frågor eller påpekanden kontakta oss gärna via info@wieslab.com. Malmö, Februari 2016 Michael Akoh Vice President mia@wieslab.com Monica Blixt Sr Key Account Manager mob@wieslab.com Anna Laurén, PhD Laboratoriechef anl@wieslab.com I 3

4 Provtagningsanvisningar (se även information på remissen) Autoantikroppsanalyser serum Alla prover för autoantikroppsanalyser tas i rör utan tillsats eller serumgelrör. Serumprovet förvaras i kyl i väntan på transport och kan skickas i rumstemperatur med vanlig post. 3 ml serum (7 ml helblod) räcker till ca 15 analyser. Autoantikroppsanalyser likvor För likvoranalyser används standardrör av polypropen. Prov behöver inte frysas, men förvaras i kyl i väntan på transport och kan skickas i rumstemperatur med vanlig post. 3 ml likvor räcker till ca 10 analyser. Analyser av biomarkörer i likvor. Parenkymskademarkörer: Likvor fördelas i kryorör av polypropen, fryses inom 24 timmar och transporteras med kolsyreis i frigolitlåda. Alzheimermarkörer (Tau, Fosfo-Tau, Beta-Amyloid) 3 st. rör x 0,5ml likvor. Parenkymskademarkörer (Neurofilament light protein(nfl), GFAp, Tau) 3 st. rör x 0,5 ml likvor. Neuromyelitis Optica Spectrum Disease (NMOSD) (Neurofilament light protein (NFL), GFAp) 2 st. rör x 0,5 ml likvor. Vid provtagning och test för Narkolepsi (Orexin/Hypokretin, HLA-DQB1*06:02 och anti-trib2) 1 st. rör; 3 ml serum 1 st. rör; 2,5 ml EDTA helblod 1 st. rör; 0,5 ml likvor (se anvisningar för biomarkörer i likvor ovan.) Broschyren Packa Provet Rätt ger mer information om regler för förpackning och transport av prov - Det är beställaren som ansvarar för transport av prov till Wieslab. 4 I EN ÖVERSIKT AV LABORATORIETESTER

5 Analysmetoder för detektion av antikroppar som används på Wieslab är ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) Respektive antigen är fäst på en plastyta. Patientprov tillsätts och om det innehåller specifika antikroppar kommer de att binda till antigenet. I nästa steg tillsätts enzymmärkta antikroppar mot humant IgG. Slutligen tillsätts en substans som ändrar färg vid kontakt med enzymet. Färgintensiteten kvantifieras i en spektrofotometer och speglar mängden av antikroppar som har bundit till antigenet. RIA (radioimmunoassay) Fungerar ungefär på samma sätt som en ELISA men antigenet är här märkt med en radioaktiv isotop. Avläsning görs med hjälp av en gammaräknare och graden av radioaktivitet speglar mängden av antikroppar som har bundit till antigenet. Immunoblot Består av liknande steg som en ELISA men antigenet sitter fäst i form av ett band på ett membran. Detektionsantikroppar märkta med ett enzym och en substans som ger en mörk färg vid kontakt med enzymet tillsätts. Färgintensiteten i antigenbandet speglar mängden av antikroppar som har bundit till antigenet. Indirekt immunofluorescens Vid undersökning med indirekt immunofluorescens undersökning används vävnadssnitt (oftast från råtta eller apa) eller odlade celler som antigenkälla för detektion av autoantikroppar. Fluorokrommärkta antikroppar som är riktade mot humant IgG tillsätts. Olika antigener är olika distribuerade i cellerna/vävnaden och beroende på vilket eller vilka antigener som autoantikropparna har bundit till uppkommer olika fluorescensmönster vid belysning i fluorescensmikroskop. Fluorescensmönstret avläses och kan användas för att identifiera autoantikropparnas specificitet. För mer information kring de olika analysmetoderna och specifik information om de olika testerna för antigen, var vänlig gå in på vår hemsida: I 5

6 Diagnos/ Sjukdoms tillstånd Antikroppar mot Typiska symtom Diagnos Provmaterial Analysmetod Extracellulärt (EC)/ Intracellulärt (IC) antigen Antal publicerade fall Andel associerade till cancer De vanligaste associerade cancerdiagnoserna 1-4 Referensnummer Paketnummer på Wieslabremiss Nummer för enskild analys på Wieslabremiss AMPAR 1 & 2 (glutamatreceptor 1 och 2) Psykiska, kognitiva symtom Serum (CSF) IIF EC % Tymom, bronkial cancer, bröstcancer, SCLC NMDA receptor (N-metyl-D-aspartat) Psykiska symtom, krampanfall, dyskinesi, dystoni, autonom instabilitet Serum (CSF) IIF EC > % Teratom (ovarie, testis) 553, 556, , 556, , 6 1-3, 5 GABA B R (gamma-aminobutyric acid-b receptor) LGI-1 (VGKC) (leucine rich glioma-inactivated protein 1) Krampanfall Serum (CSF) IIF EC 25 47% Amnesi, krampanfall, psykisk förändring, dystoni Serum (CSF) IIF EC > % SCLC (70%), neuroendokrin tumor SCLC, tymom, adenocarcinom (njure, tyreoidea, bröst), prostatacancer, ovarieteratom 553, 556, , 556, , , 7-8 CASPR-2 (VGKC) (contactin associated protein 2) Morvans syndrom med förvirring, amnesi, insomnia, autonom dysfunktion, neuromyotoni, smärta Serum (CSF) IIF EC 40 <40% Tymom, SCLC DPPX (dipeptidyl-peptidase-like protein-6) Kognitiva symtom, rastlöshet, hallucinationer, muskelspasm, tremor. Cellstegring i CSF. Avmagring och diarréer kan vara tidiga symtom. Serum (CSF) IIF EC N.A N.A. N.A. 553, 556, , 556, 851 8, , VGKC (voltage gated potassium channel complex) Autoimmun encefalit Serum RIA EC Hu (Anna-1) (anti-neuronal nuclear antibody 1) Encefalomyelit, autoimmun encefalit, hjärnstamsencefalit, sensorisk och autonom neuropati Serum (CSF) Blot/IIF IC >600 98% 80% SCLC 553, ,3, ,3,10-11 Yo (PCA-1) (Purkinje cell cytoplasmic antibody type 1) Subakut cerebellär ataxi, sensorisk och motorisk neuropati Serum (CSF) Blot/IIF IC >200 98% Ovarialcancer, bröstcancer Ri (Anna-2, Nova 1) (anti-neuronal nuclear antibody 2) Paraneoplastisk opsoclonus, myoclonus, hjärnstamsencefalit Serum (CSF) Blot/IIF IC 61 97% Bröstcancer, gynekologisk cancer, SCLC ,3, ,3,10-11 Antigen mot Neuronala Antikroppar - en översikt CV2/CRMP5 (collapsing response mediator protein 5) Motorisk och sensorisk neuropati, chorea, autoimmun encefalit, optikusneurit, myelit Serum (CSF) Blot/IIF IC >100 96% SCLC, tymom, carcinom (tyreoidea, njure) 870 Autoimmun Encefalit VGKC är ett kanalkomplex som består av många olika proteiner där LGI1 och CASPR2 är de vanligast förekommande. Analysen för anti-vgkc antikroppar finner fler positiva fall än vad LGI1/CASPR2 analyserna ger.

7 1,3, Amphiphysin Stiff person syndrom, encefalomyelit, sensorisk och motorisk neuropati Serum (CSF) Blot/IIF IC 20 95% SCLC, bröstcancer, 563, ,3, Ma2/Ta (anti-paraneoplastic Ma2, PNMA2) Autoimmun encefalit, hjärnstamsencefalit, hypotalamusencefalit Serum (CSF) Blot/IIF IC 55 96% Bröstcancer, testiscancer, SCLC , 43 Tr (Trotter - purkinjecell) Encefalomyelit, cerebellär degeneration Serum (CSF) IIF IC 28 89% Hodgkins lymfom, bröstcancer, ovarialcancer, SCLC, tymom 554, SOX 1 (AGNA anti-glial-nuclear antibody) Paraneoplastisk neuropati, LEMS, ataxi, neuropati Serum Blot IC N.A N.A SCLC 554, 737 1,3, ZIC 4 (Zinc finger of the cerebellum 4) Paraneoplastisk cerebellär degeneration Serum (CSF) Blot IC N.A N.A SCLC 554, 742 Recoverin 39 CAR (cancer associerad retinopati) Serum (CSF) Blot N.A N.A Malignt melanom, SCLC 554,, Titin 40,41 Myastenia Gravis Serum (CSF) Blot N.A N.A Tymom 554,, GAD (Glutamic Acid Decarboxylase 65 & 67, Pankreas 65 & Hjärna 65 & 67) Stiff person syndrome (60%), cerebellär degeneration, autoimmun encefalit, epilepsi, Diabetes Mellitus Typ 1 Serum ELISA/ IIF IC N.A 8% Tymom, cancer (njure, bröst, colon) 563, Mindre vanliga antikroppsspecificiteter 39 Anna-3 (purkinjecell) Sensorisk och motorisk neuropati med eller utan ataxi Serum (CSF) IIF IC N.A har beskrivits SCLC, carcinom (bröst, lunga, esofagus) CARP VIII (purkinjecellsprotein) Cerebellär degeneration Serum (CSF) IIF IC N.A har beskrivits SCLC, bröstcancer, malignt melanom , Glycine receptor Stiff person syndrom, progressiv encefalomyelit med rigiditet och myoklonier (PERM) Serum (CSF) IIF EC N.A 10% N.A 562, HOMER 3 (homer scaffolding protein 3) Subakut cerebellär ataxi Serum (CSF) IIF N.A N.A N.A IgLON 5 (IgLON family member 5) 24,26 Encefalit och neurodegeneration - avvikande sömnmönster (parasomni), obstruktiv sömnapné, avvikande gångmönster, dysartri, dysfagi, ataxi, chorea Serum (CSF) IIF EC Fåtal fall N.A N.A ITPR 1 (Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptor, Type 1) Subakut cerebellär ataxi Serum (CSF) IIF IC N.A N.A N.A PCA-2 (Purkinje cell cytoplasmic antibody type 2) Encefalomyelit, cerebellär degeneration Serum (CSF) IIF IC N.A har beskrivits Bröstcancer, ovarialcancer, SCLC ,3, VGCC (voltage gated calcium channel complex) Neuropati, LEMS, cerebellär dysfunktion Serum (CSF) RIA N.A 50-60% SCLC (50-60%), Lymfom 562, N.A- data not available CSF - cerebrospinal fluid (likvor, ryggvätska) RIA - radioimmunologisk analys IIF - Immunoflourescens av trensfekterade celler Blot- Western immunoblot ELISA - enzymkopplad immunadsorberande analys EC - plasmamembranantikroppar IC - Neuronala & cytoplasmiska antikroppar SCLC - småcellig lungcancer LEMS - Lambert-Eatons myastena syndrom PERM - Progressiv encefalomyelit med rigiditet och myoklonier Paraneoplastiska syndrom

8 Analyser vid misstanke om Autoimmun encefalit och Paraneoplastiska syndrom kan beställas akut vilket innebär att de analyseras nästkommande vardag efter provets ankomst till laboratoriet. Om provet ankommer senast kl 10:00 en vardag utförs analysen samma dag. Detta gäller paket 556 och 557. Utöver de akuta analyserna kan följande paket beställas: paket 553 Autoimmun encefalit (uppföljning av akutpaket 557) paket 554 paket paket 562 Paraneoplastiska syndrom, cerebellär degeneration, cerebellär ataxi (uppföljning av akutpaket 556) Autoimmun encefalit, paraneoplastiska syndrom, cerebellär degeneration, samt cerebellär ataxi Utökad analys av anti-neuronala antikroppar Svarstid för dessa tester beräknas till en arbetsvecka. En utförlig beskrivning av dessa analyser återfinns på sidan 5 och 6 i detta häfte. För att underlätta beslut om vilka analyser som är lämpliga att testa vid olika misstänkta diagnoser finns på framsidan av Wieslabs remisser möjlighet att välja paket för olika misstänkta sjukdomar. Analyspaket rekommenderas vid misstanke om: Lambert Eaton Myasthenic Syndrom (LEMS) (Paket nr 563) Antikroppar mot Voltage gated calcium channels (VGCC) acetylkolinreceptor (anti-achr), GAD, Hu, Ri, SOX1. Myastenia Gravis (Paket nr 543) Antikroppar mot tvärstrimmig muskel och acetylkolinreceptor (anti-achr). Vid positivt svar för anti-achr kompletteras med anti-titin (vid screening) och vid negativt resultat för anti-achr kompletteras med anti-musk Narkolepsi (Paket nr 558) Orexin/Hypokretin (+ HLA-DQB1*0602 vävnadstyp och Trib2 antikroppar) 8 I EN ÖVERSIKT AV LABORATORIETESTER

9 Neuromyelitis Optica Spectrum Disease (NMOSD) (Paket nr 565) Antikroppar mot Aquaporin 4 och myelin oligodendrocyt glykoprotein (MOG) Kompletterande analys av biomarkörer vid misstänkt NMOSD (Paket 559) Neurofilament light protein (NFL), Glial fibrillary acidic protein (GFAp) Oklar Neuropati/Guillain-Barré (Paket nr 534) Antikroppar mot gangliosider (IgG och IgM), MAG (IgG) och Sulfatid IgM PANDAS/PANS pediatriska autoimmuna neuropsykiatriska syndrom (Paket nr 564) Antikroppar mot Dopaminreceptor (D1 och D2) lyso-gm1, beta-tubulin samt CaM-kinase II aktivering Paraneoplastisk retinopati (MAR, CAR) (Paket nr 569) Antikroppar mot Alfa-Enolase och Recoverin Polymyosit/Dermatomyosit och andra autoimmuna myositer (Paket nr 551) Antikroppar mot EJ, HMGCR, Mi-2, PL-7, PL-12, Pm/Scl, SRP samt ANA- och ENA-screen. Utökad analys för autoimmun myosit och sklerodermi överlappsyndrom (Paket nr 552) Antikroppar mot OJ, KS, KU, Trytophanyl-tRNA-Synthatase, RNA polymeras I,II,III Stiff Person Syndrom/PERM (Paket nr 568) Antikroppar mot amphiphysin, GAD och glycinreceptor Vid neuroinflammatoriska tillstånd kan uppföljning av biomarkörer vara av värde: Alzheimers sjukdom (Paket nr 567) Tau, Fosfo-tau, Beta-Amyloid CNS-Parenkymskademarkörer (Paket nr 566) Neurofilament light protein(nfl): axonal skada, Glia fibrillary acidic protein (GFAp): astrocytskada, Tau: neurodegeneration. I 9

10 Referenslista Ref. nr Antigen Pub Med Id nr 1 AMPAR 1 & 2, SOX 1, NMDA, GABA Br, LGI-1, CASPR 2, DPPX, Hu, Yo, Ri, Amphiphysin, CV2/CRMP5, Ma2/Ta, Glycine receptor, VGCC, ZIC4 Lancaster et al. Encephalitis and antibodies to synaptic and neuronal cell surface proteins. Neurology Jul 12;77(2): AMPAR 1 & 2, NMDA, GABA Br, LGI-1, CASPR2 Titulaera et al. Screening for tumours in paraneoplastic syndromes: report of an EFNS Task Force. European Journal of Neurology. Epublished Eur J Neurol January; 18(1): AMPAR 1 & 2, SOX 1, NMDA, GABA Br, LGI-1, CASPR-2, Glycine receptor, Hu, Yo, Ri, Amphiphysin, CV2/CRMP5, Ma2/Ta, Glycine receptor, VGCC, ZIC4 Zuliani et al. Central nervous system neuronal surface antibody associated syndromes: review and guidelines for recognition. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83: AMPAR 1 & 2 Lai, et al. AMPA receptor antibodies in limbic encephalitis alter synaptic receptor location. Ann Neurol 2009;65: NMDA 6 GABA Br 7 LGI-1 8 LGI-1, CASPR-2, VGKC Dalmau et al. Paraneoplastic anti- N-metyl-D-aspartat receptor encephalitis associated with ovarian teratoma. Ann Neurol 2007;61: Lancaster, et al. Antibodies to the GABA(B) receptor in limbic encephalitis with seizures: case series and characterisation of the antigen. Lancet Neurol 2010;9: Lai, et al. Investigation of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis previously attributed to potassium channels: a case series. Lancet Neurol 2010;9: Irani SR, et al. Antibodies to Kv1 potassium channelcomplex proteins leucine-rich, glioma inactivated 1 protein and contactin-associated protein-2 in limbic encephalitis, Morvan s syndrome and acquired neuromyotonia. Brain 2010;133: CASPR-2 Lancaster E et al. Investigations of caspr2, an autoantigen of encephalitis and neuromyotonia. Ann Neurol 2011;69: GAD Hu, Yo, Ri, Amphiphysin, CV2/CRMP5, Ma2/Ta, Glycine receptor, VGCC, ZIC4 Hu, Yo, Ri, Amphiphysin, CV2/CRMP5, Ma2/Ta, Glycine receptor, VGCC, ZIC4 Roberts WK1, Darnell RB. Neuroimmunology of the paraneoplastic neurological degenerations. Curr Opin Immunol Oct;16(5): Graus F et al. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry Aug;75(8): Saiz et al. Spectrum of neurological syndromes associated with glutamic acid decarboxylase antibodies: diagnostic clues for this association. Brain Oct;131(Pt 10): GAD Vincent. Stiff, twitchy or wobbly are GAD antibodies pathogenic? Brain (10): VGKC 15 VGKC Hart et al. (1997). Autoantibodies detected to expressed K+ channels are implicated in Neuromyotonia. Ann Neurol 41: Vincent A. et al. (2004). Potassium channel antibody-associated encephalopathy: a potentially immunotherapy-responsive form of limbic encephalitis. Brain 127: VGKC Tan K. et al. Clinical spectrum of voltage-gated potassium channel autoimmunity. Neurology 70: VGKC Harrower T. et al. (2006). A case of voltage-gated potassium channel antibody-related limbic encephalitis. Nature 2:6: VGKC 19 CARP VIII 20 CARP VIII Olberg H. et. al. Neurological manifestations related to level of voltage-gated potassium channel antibodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry Aug;84(8): Bataller L, et.al., Carbonic anhydrase-related protein VIII: autoantigen in paraneoplastic cerebellar degeneration, Ann Neurol Oct;56(4): Höftberger R, et.al., Carbonic anhydrase-related protein VIII antibodies and paraneoplastic cerebellar degeneration, Neuropathol Appl Neurobiol Aug;40(5):

11 21 DPPX Boronat A, et al. Encephalitis and antibodies to dipeptidyl-peptidase-like protein-6, a subunit of Kv4.2 potassium channels. Ann Neurol 73 (2013) DPPX, IgLON5 Frank Leypoldt, et.al. Autoimmune encephalopathies Ann. N.Y. Acad. Sci. (2014) HOMER 3 Höftberger R et.al. Patient with homer-3 antibodies and cerebellitis, JAMA Neurol Apr;70(4): IgLON5 Sabater L et. al. A novel non-rapid-eye movement and rapid-eye-movement parasomnia with sleep breathing disorder associated with antibodies to IgLON5: a case series, characterisation of the antigen, and post-mortem study. Lancet Neurol Jun;13(6): ITPR1 Sven Jarius, et.al., Antibodies to the inositol 1,4,5-trisphosphate receptor type 1 (ITPR1) in cerebellar ataxia, Journal of Neuroinflammation, 2014, 11: SOX1 Stich et al. Acta Neurol Scand. 2012;125(5): SOX1 Tschernatsch et al. Autoimmun Rev Jun;8(7): Achr -ganglionära 29 Achr -ganglionära 30 Aquaporin 4 31 Aquaporin 4 Vernino S, et al. Autoantibodies to ganglionic acetylcholine receptors in autoimmune autonomic neuropathies. N Engl J Med Sep 21;343(12): Koike H, et al. The spectrum of immune-mediated autonomic neuropathies: insights from the clinicopathological features. J Neurol Neurosurg Psychiatry Jan;84(1): Ruiz-Gaviria R, et al. Specificity and sensitivity of aquaporin 4 antibody detection tests in patients with neuromyelitis optica: A meta-analysis. Mult Scler Relat Disord Jul;4(4): doi: /j.msard Epub 2015 Jun 17. Zekeridou A, Lennon VA. Aquaporin-4 autoimmunity. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm May 21;2(4):e110. doi: /NXI ecollection Aquaporin 4 Melamed E et al. Update on biomarkers in neuromyelitis optica. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm Jul 23;2(4):e Aquaporin 4 34 Aquaproin 4, MOG 35 MOG 36 MOG 37 ANNA-3 38 PCA-2 Yin J, et al. Clinical manifestations of neuromyelitis optica in male and female patients. Neurol Res Jul 27: Y Höftberger R, et al. Antibodies to MOG and AQP4 in adults with neuromyelitis optica and suspected limited forms of the disease. Mult Scler Jun;21(7): doi: / Epub 2014 Oct 24. Tanaka M, Tanaka K. Anti-MOG antibodies in adult patients with demyelinating disorders of the central nervous system. J Neuroimmunol May 15;270(1-2):98-9. Epub 2014 Mar 11. Pröbstel AK, et al. Anti-MOG antibodies are present in a subgroup of patients with a neuromyelitis optica phenotype. J Neuroinflammation Mar 8;12:46. doi: /s Chan KH et al. ANNA-3 anti-neuronal nuclear antibody: marker of lung cancer-related autoimmunity. Ann Neurol Sep;50(3): Vernino S, Lennon VA. New Purkinje cell antibody (PCA-2): marker of lung cancer-related neurological autoimmunity. Ann Neurol Mar;47(3): Recoverin Braithwaite T. et al. Autoimmune retinopati. Ophthalmologica. 2012;228(3): Titin Romi et al. Complement activation by titin and ryanodine receptor autoantibodies in myasthenia gravis. Arch Neurol Nov;57(11): Titin Romi et al. Muscle autoantibodies in subgroups of myasthenia gravis patients. J Neurol May;247(5): Tr (trotter) Bernal F. et al. Anti-Tr antibodies as markers of paraneoplastic cerebellar degeneration and Hodgkin s disease. Neurology 2003;60: Tr (trotter) Briani C. et al. Spectrum of paraneoplastic disease associated with lymphoma. Neurology 2011;76:

12 Wieslab AB Doc No: W-023-SE00, Februari 2016 Mail address: P.O. Box SE Malmö Sweden Visiting address: Lundavägen 151 Malmö Sweden T F E W info@wieslab.com