Arbetsdokument Nationella riktlinjer för lungcancervård Dnr: 3891/2009 Detta arbetsdokument utgör det kunskapsunderlag (medicinskt eller hälsoekonomiskt) som Socialstyrelsen använt för den aktuella frågeställningen inom ramen för arbetet med Nationella riktlinjer för lungcancervård. I arbetsdokumenten beskrivs metoden för framtagningen av faktaunderlagen, inklusive dokumentation av litteratursökningarna. Relevanta vetenskapliga publikationer beskrivs i tabellform och bedömningen av underlaget för varje frågeställning redovisas. Ett 30-tal externa experter anlitades för att ta fram arbetsdokumenten. Socialstyrelsen har använt dessa systematiska genomgångar av den vetenskapliga litteraturen som grund för de slutsatser som framgår i riktlinjerna. Då vi eftersträvar transparens i arbetsprocessen ser vi ett stort värde i att göra dokumenten tillgängliga för de som är särskilt intresserade.
Tillstånd: Icke småcellig lungcancer med återfall eller progress efter tidigare kemoterapi och performance status 0 3 Åtgärd: Erlotinib Rad: D9 Granskad: 2009-09-28 2
Metod och diskussion Metod för litteratursökning (sökta databaser, funna studier, granskningsmall) En litteratursökning enligt bifogad sammanställning resulterade i en RCT (Shepherd m fl, 2005). Studien/studierna granskades med hjälp av granskningsmall/mallar för SÖ RCT Övriga studier och redovisas i tabellen nedan. Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A överlevnad 1 Shepherd m fl, 2005 [1](huvudpublikation) 3 Tsao m fl, 2005 [2] (analys av prediktiva faktorer i samma studie) Wheatley-Price m fl, 2008 [3](analys av ålderns betydelse i samma studie) Bezjak m fl, 2006 [4] (analys av livskvalitet i samma studie) Zhu m fl, 2008 [5] (uppdaterad analys av biomarkörer) RCT 731 patienter från 74 sjukhus i 17 länder som tidigare fått en eller två linjer med kemoterapi och som inte bedömdes aktuella för ytterligare cytostatikabehandling Erlotinib 150 mg dagligen (n=488) Placebo (n=243) Median överlevnad 6,7 resp. 4,7 månader (P<0,001) Effektmått B livskvalitet Signifikant försenad försämring med avseende på hosta (median 4,9 resp. 3,7 månader, P=0,04), dyspné (median 4,7 resp. 2,9 månader, P=0,04*) och smärta (median 2,8 och 1,9 månader, P=0,03*). Signifikant förbättring sågs oftare med erlotinib än med placebo för fysisk funktion (31 resp. 19%), global livskvalitet (35 resp. 26%), smärta (42 resp. 28%), hosta (44 resp. 27%), dyspné (34 resp. 23%, obstipation (32 resp. 16%). Ingen skillnad sågs dock för dyspné mätt med lungcancermodulen (QLQ-LC13). Effektmått C toxicitet Utslag grad 3-4 hos 9 resp. 0 % (P<0,001). Diarré grad 3-4 hos 6 resp. <1 % (P<0,001). Alla grader av utslag: 76 resp. 17%, anorexi: 69 resp. 56%, stomatit: 19 resp 3%, diarré: 55 resp. 19%, ögonsymtom: 28 resp 9%, infektion: 34 resp. 21%, P<0,001 för samtliga Övrigt *P-värden felaktigt angivna som 0,03 resp. 0,04 i publikationen, senare korrigerat i erratum
Försämringar var vanligare med erlotinib med avseende på ont i munnen eller tungan (41 resp. 20 %), diarré (59 resp. 21 %) och håravfall (25 resp. 12 %). 4
Kommentarer (om de inkluderade studiernas resultat och kvalitet) För vilka effektmått har effekt påvisats? Överlevnad, livskvalitet och toxicitet. För vilka avgörande effektmått saknas kunskap? Inga. Är frågan om biverkningar tillräckligt belyst av studierna? Ja. Är storleken av den påvisade effekten kliniskt relevant? Överlevnadseffekten är kliniskt relevant, liksom toxiciteten. Livskvalitetseffekterna är delvis positiva men kvantitativt sett blygsamma. Vilka är de viktigaste invändningar som uppkommit under arbetet med evidensgraderingar och som nedsätter vår tillit till resultatens validitet och relevans? Det finns bara en randomiserad studie. Studien saknar uppgift om patienternas tumörstadium, information som normalt ingår i beskrivningen av en population med lungcancerpatienter. Den saknar också uppgifter om bruk av palliativ strålbehandling, som kan ge god palliation av hosta, smärta och dyspné. Det finns inga uppgifter om komorbiditet. Vilka problem kan finnas avseende valet av behandling i kontrollgruppen respektive vilken miljö eller system som studierna genomförts inom? Troligen inga problem. Data från asiatiska patienter kan vara vanskliga att generalisera till västerländska populationer men antalet patienter från Asien var endast 91. Är patienterna och sättet att ge behandlingen tillräckligt lika svenska förhållanden för att vi ska anse resultaten generaliserbara till svensk sjukvård (extern validitet)? Ja Summering av utfall från inkluderade studier Frågeställning: Effekt av erlotinib som andra eller tredje linjens behandling vid NSCLC Patientpopulation: Patienter som erhållit en eller två linjer med kemoterapi och som ej bedömdes vara aktuella för ytterligare cytostatikaterapi Vårdmiljö: Sjukhus, poliklinisk behandling Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt Relativ effekt Evidensstyrka (Hämtas från formulär för att sammanställa evidensstyrka som följer) Kommentarer A Överlevnad 731 (1) Median 4,7 månader 2 månaders förlängning 43% Hög (++++) B Livskvalitet 638 (1) Försämring av hosta efter (median) 3,7 Fördröjning av försämring utifrån: 32% Måttlig (+++) Statistiskt signifikant men blygsamt, räknat 5
månader, dyspné (median) 2,9 månader smärta (median) 1,9 månader hosta 1,2 månader (median), dyspné 1,8 månader (median), smärta 0,9 månader (median) 62% 47% i tid. Visst bortfall av patienter vid livskvalitetsmätning. Compliance angavs till 87% vid behandlingsstart och 70% vid uppföljning. Effekt på hosta bekräftad vid analys av andelen patienter som registrerar förbättring, stabilitet eller försämring. Däremot uppnås inte konsistenta resultat vid den andra typen av analys för dyspné eller smärta (se kommentar nedan). C Biverkningar 727 (1) Patienter som fick placebo: Alla grader av utslag 17%, anorexi 56%, stomatit 3%, diarré 19% Alla grader av utslag 59%-enheter, anorexi 13%-enheter, stomatit 16%-enheter, diarré 36%-enheter, 347% 23% 533% 189% Hög (++++) Samtliga skillnader mot placebo P<0,001. En av analyserna av livskvalitet visar ökade risk för håravfall och irritation i munnen med erlotinib (se kommentar nedan, under effektmått B). ögonsymtom 9%, infektion 21% ögonsymtom 19%- enheter, infektion 13%-enheter 211% 62% 6
Evidensformulär för effektmått A Effektmått: Överlevnad Ingående studier: En RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 1 Antal pt: 731 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering:. Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: 7
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Frågan ej tillämplig här Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering Det finns bara en randomiserad studie med den aktuella frågeställningen 8
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Det finns endast en randomiserad studie vilket är en svaghet. Effekten på överlevnad i studien är övertygande. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått A Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 9
Evidensformulär för effektmått B Effektmått: Livskvalitet Ingående studier: En RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 1 Antal pt: 638 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Analysen av livskvalitet uppvisar metodologiska svagheter och publikationens tolkning av effekt på livskvalitet i abstrakt är alltför okritiskt positiv. 10
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Inga problem eftersom det inte finns någon annan studie att jämföra med. Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering Det finns bara en randomiserad studie. 11
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Redovisningen av livskvalitet är begränsad till två typer av analyser. I den första redovisas tid till försämring av av hosta, smärta och dyspné. Det hade varit önskvärt att här inkludera ytterligare centrala dimensioner som fatigue och global livskvalitet. I den andra redovisas proportionen patienter som anger förbättring, stabilitet eller försämring av alla domäner och enskilda dimensioner. Effekt på smärta påvisas här med det generella frågeformuläret (p<0,01) men inte i lungcancermodulen. Effekt på dyspné, mätt med lungcancermodulen, verifieras inte vid den andra analysen. Med den generella modulen ses en numerisk skillnad med ett p-värde på 0,03. Detta är inte övertygande med hänsyn till att det rör sig om 26 jämförelser, vilket borde kräva ett lägre p-värde för statistisk signifikans. Den andra analysen visar fördelar för erlotinib när det gäller global livskvalitet (p=0,00), kognitiv funktion (p=0,02, signifikans tveksam) och emotionell funktion (p=0,01). Effekt på hosta (p<0,001) bekräftas och man ser signifikant ökning av irritation i munnen (p<0,001) och håravfall (p<0,01) med erlotinib. Konsistenta resultat mellan de båda analyserna uppnås således endast för hosta. Övertygande effekt på livskvalitet kräver konsistenta resultat med minst två analysmetoder. I detta fall är antalet dimensioner som analyserats med två metoder endast tre till antalet. Analysen är tyvärr otillräckligt genomförd vilket avsevärt försvagar möjligheten att dra slutsatser om behandlingens effekt på livskvalitet. Analysen av livskvalitet uppvisar metodologiska svagheter och publikationens tolkning av effekt på livskvalitet i abstrakt är alltför okritiskt positiv. Evidensgraden för effekt på livskvalitet bör därför nedgraderas. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej 12
Evidensstyrka för Effektmått B Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått B Låg (++) Mycket låg (+) 13
Evidensformulär för effektmått C Effektmått: Biverkningar Ingående studier: 1 RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 1 Antal pt: 731 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: 14
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering Bara en studie. 15
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Evidensstyrka för Effektmått C Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) 16 Mycket låg (+)
Dokumentation av litteratursökning Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: 20100-20 Ämne: Person med icke småcellig lungcancer med recidiv/progress efter tidigare kemoterapi och performance status 0-3 Erlotinib (rad D6) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Recurrence 2. MeSH Disease Progression explode 3. FT "second-line":ti,ab,kw or "second line":ti,ab,kw or "thirdline":ti,ab,kw or "third line":ti,ab,kw or (relapse*):ti,ab,kw 4. 1.OR 2. OR 3. 5. MeSH Carcinoma, Non-Small-Cell Lung/DT,TH 6. MeSH Carcinoma, Non-Small-Cell Lung 7. MeSH Drug Therapy explode 8. FT (erlotinib ):ti,ab,kw or (Tarceva):ti,ab,kw 9. 7. OR 8. 10. 6. AND 9. 11. 5. OR 10. 12. 4. AND 11. *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT = Fritextterm/er Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade Qualifiers = aspekter av termen som söks: DT=drug therapy, TH=therapy 17
Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 20100-20 Ämne: Person med icke småcellig lungcancer med recidiv/progress efter tidigare kemoterapi och performance status 0-3 Erlotinib (rad D6) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. FT second-line OR second line[tiab] OR third-line OR third line[tiab] OR relapse* 2. MeSH "Recurrence"[Mesh] 3. MeSH "Disease Progression"[Mesh] 4. 1.OR 2. OR 3. 5. MeSH ("Carcinoma, Non-Small-Cell Lung/drug therapy"[mesh] OR "Carcinoma, Non-Small-Cell Lung/therapy"[Mesh]) 6. MeSH "Carcinoma, Non-Small-Cell Lung"[Mesh] 7. MeSH/FT "Drug Therapy"[Mesh] OR "erlotinib "[Substance Name] OR Tarceva[All Fields] OR CP-358774[All Fields] OR OSI-774[All Fields] OR R1415[All Fields] 8. 6. AND 7. 9. 5. OR 8. 10. 4. AND 9. AND Limits: English, French, German, Italian, Danish, Norwegian, Portuguese, Swedish *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= söker i title- och abstractfälten 18
Exkluderade studier av intresse (t ex SÖ som ej har tillräckligt god kvalitet) # Titel, författare, årtal Ej relevant Bristande intern validitet Bristande extern validitet 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 19
Referenser 1. Shepherd, FA, Rodrigues Pereira, J, Ciuleanu, T, Tan, EH, Hirsh, V, Thongprasert, S, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2005; 353(2):123 32. 2. Tsao, MS, Sakurada, A, Cutz, JC, Zhu, CQ, Kamel-Reid, S, Squire, J, et al. Erlotinib in lung cancer molecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med. 2005; 353(2):133 44. 3. Wheatley-Price, P, Ding, K, Seymour, L, Clark, GM, Shepherd, FA. Erlotinib for advanced non-small-cell lung cancer in the elderly: an analysis of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21. J Clin Oncol. 2008; 26(14):2350 7. 4. Bezjak, A, Tu, D, Seymour, L, Clark, G, Trajkovic, A, Zukin, M, et al. Symptom improvement in lung cancer patients treated with erlotinib: quality of life analysis of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21. J Clin Oncol. 2006; 24(24):3831 37. 5. Zhu, CQ, da Cunha Santos, G, Ding, K, Sakurada, A, Cutz, JC, Liu, N, et al. Role of KRAS and EGFR as biomarkers of response to erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21. J Clin Oncol. 2008; 26(26):4268 75. 20