Framgångsrikt åldrande efter 65 Effekter av miljöstimulering på kognitiv hälsa och neural plasticitet

Sida 1 (11) Framgångsrikt åldrande efter 65 Effekter av miljöstimulering på kognitiv hälsa och neural plasticitet Introduktion De flesta experter anser att möjligheterna till ett friskt åldrande bestäms av många olika faktorer i samverkan. Genetiska faktorer får exempelvis ett mycket större genomslag om det samtidigt finns miljöfaktorer som antingen är gynnsamma eller ogynnsamma. 1 2 Den livsstil man har redan i medelåldern påverkar chansen till ett friskt åldrande, men kan inte ensam ge någon garanti för det. Trots att man har identifierat biologiska processer i hjärnan som är kopplade till Alzheimers sjukdom och andra demenssjukdomar, har det hittills inte varit möjligt att bota eller stoppa dessa sjukdomar enbart genom medicinering. Studierna som ingår i detta projekt bygger på tidigare studier, på både djur och människor, där bl. a vi själva medverkat. Vi har vid Karolinska Institutet tidigare genom experimentella studier på råttor visat att miljömässig stimulans kan ha en gynnsam inverkan, både på hjärnans anatomi och på beteende och inlärningsförmåga. 4 19 20 Vi har t ex experimentellt visat att miljömässig stimulans ökar halterna av BDNF (brain derived neurotrophic factor) hos råttor, vilket i sin tur är ett tecken på att det neurala nätverket stimuleras och utvecklas. 3 4 Vi har också sett att möss som utsatts för miljömässig stimulans har bättre inlärningsförmåga efteråt, vilket tyder på att stimulansen lett till en bättre fungerande hjärna. 5 Men vi vet inte om detsamma gäller för människor, vilken typ av stimulans som i så fall är mest effektiv och inte heller vilken betydelse åldern har för att åstadkomma en sådan effekt på människor. I studier på människor har vi t ex funnit att personer med en högre utbildning i lägre utsträckning drabbas av demens, 6 vilket kan tolkas som en följd av intellektuell stimulans. Vi har även funnit personer som har levt i ett parförhållande har mindre demensrisk när de blir äldre, 2 vilket kan tolkas som ett resultat av social och kanske också intellektuell stimulans. Men eftersom båda dessa resultat kommer från epidemiologiska studier kan vi för det första inte säkert veta om det verkligen finns ett orsakssamband mellan dessa typer miljöpåverkan och kognitiv hälsa. Vi kan inte heller veta vilken den eventuella funktionella komponenten i så fall är. Om exempelvis den kognitiva hälsan långsiktigt

Sida 2 (11) gynnas av att leva tillsammans med någon, beror det på den intellektuella stimulansen av att ta hänsyn till den andres åsikter och behov, på den sociala/känslomässiga effekten av själva gemenskapen eller kanske det har med intimitet och beröring att göra? Forskningen är också relaterad till den forskning som görs vid KI Alzheimers Disease Research Center (KI-ADRC) under ledning av en av oss (Bengt Winblad) där man även studerar effekter av farmakologisk behandling för att förebygga eller förhindra kognitiva försämringar i samband med demens. En möjlig uppföljning på det här projektet kan vara att undersöka hur effekten av farmakologisk behandling påverkas om den kombineras med olika typer av yttre stimulans, en möjlighet som diskuteras inom forskarvärlden men där det än så länge inte finns några starka resultat att luta sig emot. De aktuella studierna är också relaterade till de epidemiologiska studier som görs vid KI om miljöfaktorer som påverkar kognition hos äldre. Studierna är också relaterade till den forskning om kognitiv reserv som görs vid Harvard universitet under ledning av en av oss (Kirk Daffner) där man har utvecklat sofistikerade beteendefysiologiska metoder for undersökning av kognitiv funktion hos äldre. Dessa studier har bl. a visat att förmåga att reagera på ny information är förknippat med hälsosamt åldrande, 7 samtidigt som det med en högre ålder blir allt svårare att rekrytera de resurser som krävs för att bibehålla den förmågan. 8 Ett annat resultat är att skillnaden mellan olika individer i förmåga att reagera på ny information blir allt större ju äldre vi blir. 9 Om denna förmåga är en viktig markör för kognitiv hälsa hos äldre uppstår frågan om den går att påverka genom stimulerande aktiviteter eller om försämringen går hand i hand med åldrandet per se. Inga studier har såvitt vi vet gjorts för att undersöka denna fråga. Vi vill därför använda de metoder som utvecklats vid Harvard för att mäta reaktion på ny information som neuropsykologisk markör på hjärnfunktion, detta som komplement på de rent biologiska utfallsmåtten (i första hand BDNF). Genom att använda samma mått på kognitiv hälsa, blir det också möjligt att göra direkta jämförelser mellan vårt urval och en motsvarande population i nordöstra USA. Två av oss (Ann-Charlotte Granholm och Abdul Mohammed) har känt varandra i mer än 10 år och haft samarbete om studier som har blivit internationellt uppmärksammat, nämligen betydelse av BDNF på kognitiv funktion hos äldre djur. De nu aktuella studierna kring BDNF och kognition hos äldre personer är en naturlig fortsättning av dessa studier.

Sida 3 (11) Vi vill således med detta projekt följa upp den tidigare forskning som vi på olika sätt varit inblandade i på våra olika institutioner genom att utveckla och använda en ny metod för att på människor experimentellt undersöka effekten av olika typer av stimulerande aktiviteter. Vi hoppas därmed kunna korsvalidera resultat från djurexperimentella och epidemiologiska studier där fokus har varit hur hjärnans hälsa och funktion påverkas av yttre stimulans. Vi tror och hoppas dessa studier på ett fruktbart sätt skall kunna komplettera befintlig forskning på området och ge nya uppslag av betydelse för hälsosamt åldrande samt för kliniska interventioner både för att minska kognitiv nedgång hos äldre och för att förebygga demenssjukdomar. I projektet har vi engagerat experter från världsledande forskningsinstitutioner som representerar olika perspektiv (biologiskt, farmakologiskt, psykologiskt, kliniskt och folkhälsoperspektiv) och med erfarenhet av olika metodologiska angreppssätt, både experimentella och epidemiologiska. Forskargruppens sammansättning bör med andra ord ge förutsättningar för att multidisciplinärt kunna belysa orsakssamband mellan olika former av miljömässig stimulans och biologiska processer av betydelse för god hjärnfunktion hos äldre. Tillsammans har vi publicerat över 1000 artiklar på området, många av dem i världens högst rankade vetenskapliga tidskrifter. En av oss, Bengt Winblad, rankades år 2009 av Journal of Alzheimers Disease som den mest framstående forskaren i världen på området. Forskargruppens sammansättning bör med andra ord innebära goda förutsättningar att åstadkomma ett forskningsprojekt av hög kvalitet med stor internationell genomslagskraft. Problemformulering Inom demensforskningen i stort har man genom ett stort antal epidemiologiska studier funnit att personer med en aktiv livsstil uppvisar bättre kognitiv hälsa när de blir äldre. 10 De drabbas också i mindre grad av olika demenssjukdomar. Bland de faktorer man har funnit sådana samband för kan nämnas intellektuell och fysisk aktiviteter på fritiden, 11 sociala aktiviteter och sociala nätverk, 2 12 samt kognitiv aktivitet. 13 En del studier har visat att dessa typer av stimulering också kan ha betydelse relativt sent i livet. 14 15 Kritiker har dock menat att man inte kan dra några säkra slutsatser om orsak och verkan utifrån den typ av samband man kan upptäcka i epidemiologiska studier. 16 I en stor internationell översikt av kunskapsläget när det gäller kognitiv nedgång hos äldre kom man nyligen fram till att evidensen är svag för de

Sida 4 (11) flesta av de faktorer som rapporterats, detta eftersom resultaten från de epidemiologiska studierna inte har bekräftats genom experimentella data på människor. 17 För två faktorer, kognitiv träning och fysisk aktivitet, fann man också experimentellt stöd. Av dessa ansåg man i översikten att det bara fanns starkt stöd för den kognitiva träningen. Däremot finns det experimentella studier på människor som visar att fysisk träning kan ha positiva effekter på BDNF, en av markörerna för neural plasticitet och kognitiv hälsa. 18 En vanlig modell för att förklara den troliga betydelsen av miljömässig stimulans för kognitiv hälsa är att man genom kontinuerlig stimulans bygger upp en kognitiv reserv. 21 Grundtanken är att en hjärna som fått stimulans har ett rikare neuralt nätverk och lättare kan utveckla nya neurala förbindelser i samband med inlärning, d v s en hjärna som är mer plastisk. 19 20 22 Det gör också att man lättare kan kompensera ett funktionsbortfall i en begränsad del av hjärnan, t ex i början av en underliggande demenssjukdom eller i samband med annan skada på hjärnan. Man kan också lättare utveckla alternativa beteenden för att kompensera svårigheter på ett visst område, exempelvis begynnande minnesproblem. Syfte och hypoteser Syftet med de studier som föreslås i denna ansökan är att experimentellt undersöka hur olika typer av miljömässig stimulans hos äldre påverkar markörer för plastiska förändringar i hjärnan. Studien kommer, såvitt vi vet, att vara den första i världen som experimentellt jämför olika typer av yttre stimulans på människor med avseende på deras potential att bidra till ett hälsosamt kognitivt åldrande. Vår huvudhypotes är att vi experimentellt skall kunna påvisa förhöjda nivåer i blodet på markörer (tillväxtfaktor BDNF och s.k. T-hjälparceller) för plastiska förändringar i hjärnan som en effekt av miljömässig stimulans. Vår hypotes är att kognitiv och fysisk stimulering hos äldre kommer att leda till en ökning av BDNF och T-hjälparceller samt förbättrad kognitiv funktion. Vi vill också se om vissa typer av stimulans i detta avseende är mer effektiva än andra samt undersöka samverkanseffekter mellan olika typer av stimulans. Slutligen vill vi jämföra personer som initialt har en högre eller lägre kognitiv förmåga. Finns det någon skillnad när det gäller den plastiska responsen på den miljömässiga stimulans vi genom studierna utsätter personerna för?

Sida 5 (11) Metod Deltagarna rekryteras genom ett representativt urval baserat på frivillighet bland personer mellan 65-85 år. Informerat samtycke samlas in för samtliga deltagare och deras personliga hälsouppgifter kommer att vara skyddade. En experimentell design används för att undersöka den differentiella effekten av miljöberikning hos personer med initialt hög kontra låg kognitiv reserv. De typer av stimulans som kommer att jämföras är fysisk aktivitet, kognitiv träning, samt mindfulness. En s.k. balanserad design används där varje deltagare genomgår de olika typerna av stimulans i olika ordning för att undvika sekvenseffekter. Effekterna av miljöberikning erhålls genom mätning av relevanta biomarkörer (BDNF, CD4, ERP TNF alpha) som erhållits genom blodprov och genom elektrofysiologiska registreringar. Värdena jämförs med de utgångsvärden som fastställdes för varje deltagare före experimentet. För att kunna relatera resultaten till olika bakgrundsvariabler, inklusive kognitiv reserv, kommer varje deltagare initialt att genomgå olika kognitiva test. För att kartlägga främst socioekonomisk status, livsstil och hälsotillstånd kommer dessutom varje deltagare att fylla i ett frågeformulär. PILOTSTUDIEN Pilotstudien syftar till att fastställa en profil av koncentrationen av specifika biomarkörer i serum, d.v.s. om de stiger eller faller, och i vilken utsträckning. Jämförelser av nivåerna av serumbiomarkörer utförs på blod före den experimentella behandlingen och tre gånger efteråt, vid 1-5 minuter, 20 minuter och 1 timme. Detta möjliggör en effektiv planering av blodprovsinsamlingen i den första studien (nedan). 10 deltagare har genomfört pilotstudien med följande beteendemässiga interventioner: 1. Betingelse A: Fysisk aerobisk träning i 35 minuter, på en måttlig nivå, med hjälp av ett Nintendo Wii program, med försöksledare. 2. Betingelse B: Kognitiv träning i 35 minuter med hjälp av Cogmed (Pearson ), ett datoriserat träningsprogram för arbetsminnet, med försöksledare 3. Betingelse C: Avslappningsövning i 35 minuter av typen Mindfulness, med försöksledare. Varje program anpassas till individens initiala prestationsförmåga. Ingen av övningarna kommer att vara fysiskt eller psykiskt krävande.

Sida 6 (11) Blodprover tas via en insatt kanyl i en ven. Totalt mängd blod per deltagare är max 32 ml, insamlat under 4 gånger på maximalt en 2-timmarsperiod. Deltagare i Pilotstudien rekryteras via personliga kontakter. EXPERIMENT 1 Deltagare i Experiment 1 rekryteras efter genomförd Pilotstudie via annonsering. I annonsen informeras om projektet och hur intresserade deltagare kan ta kontakt med forskare i projektet för ytterligare information eller för att anmäla sitt intresse för att delta. När 50 deltagande personer rekryterats konsekutivt är antalet deltagare i Experiment 1 uppfyllt. För potentiellt intresserade deltagare i såväl Pilotstudien som i Experiment 1 kommer ett första samtal att ske med en sjuksköterska, för information om projektet och att genomföra en enkel hälsodeklaration. Därefter bedömer läkare i projektet om personen enligt hälsodeklarationen kan gå vidare till en uppföljande hälsoundersökning inför eventuell medverkan i projektet eller om medverkan inte kan ske. Varje person kontaktas av sjuksköterska med besked om denna bedömning. Intresserade personer som uppfyller kriterierna för medverkan utifrån hälsodeklarationen kallas till ett samtal med en läkare i projektet för samtal kring kriterier för inklusion och exklusion samt ev. andra medicinska hinder för att delta i studien. Studiens läkare informerar vidare om studien och inhämtar informerat samtycke, vilket undertecknas av deltagaren och läkaren. Intresserad deltagare bör ha förmåga att kunna kommunicera vardagsmässigt på svenska språket, vara i åldern 65-85 år och bosatt i Kronobergs län. Vidare, att personen inte har någon tidigare eller aktuell sjukdom eller skada som inverkar på centrala nervsystemet eller pågående psykisk ohälsa som kan definieras som krävande behandling inom den specialiserade psykiatrin, svår syneller hörselnedsättning eller behandlats för symptomatisk hjärt- eller lungsjukdom under det senaste året. Efter anmält intresse att delta i studien och godkännande av läkare sker en andra bedömning av forskare i projektet då allmänna kognitiva funktioner undersöks, direkt före och vid samma tillfälle som forskningsundersökningen. Den intresserade testpersonen genomgår en kortare undersökning av allmänna vardagsfunktioner via Mini-Mental State Examination (MMT), varvid minst 26 poäng skall nås, och allmänna kognitiva funktioner via testbatteriet CANTAB från Cambridge Cognition.

Sida 7 (11) Intresserad deltagare som efter bedömning av kriterier för inklusion respektive exklusion bedöms ha en personlig förmåga att delta, erbjuds deltagande genom att muntlig och skriftlig information om projektet ges och godkänner sitt deltagande genom att skriftligen underteckna sin avsikt av egen vilja att delta i projektet. Frivillighet i studien betonas och att deltagaren när som helst kan avbryta studien. Kontaktpersonen kommer att finnas tillgänglig på telefon om frågor eller funderingar dyker upp under studien. Deltagare kan när som helst, utan att ange orsak, avbryta sitt deltagande i studien. Deltagaren genomgår en första medicinsk och allmän bedömning för att avgöra om det är lämpligt att delta i studien. Om så är fallet förbereds deltagaren för blodprovstagning genom att en kanyl av Venflon-typ sätts i lämplig perifer ven på armen eller handen och tejpas fast. Genom en adapter kan sedan blodprov tas ur denna kanyl under de maximalt två timmar som försöket pågår. Kanylen hålls öppen genom installation av en steril, isoton koksaltlösning. Blodprov tas från varje person före och efter varje experimentell intervention. Mängden blod som tas för experiment 1 blir 24 ml per deltagare (48 deltagare). Det minsta intervallet mellan träningsomgångarna kommer att vara tre dagar. De typer av stimulering övningar som används i EXPERIMENT 1 är preliminärt samma som i pilotstudien, d v s: 1. Betingelse A: Fysisk aerobisk träning i 35 minuter, på en måttlig nivå, med hjälp av ett Nintendo Wii program, med försöksledare. 2. Betingelse B: Kognitiv träning i 35 minuter med hjälp av Cogmed (Pearson ), ett datoriserat träningsprogram för arbetsminnet, med försöksledare 3. Betingelse C: Medvetenhetsövning i 35 minuter av typen Mindfulness, med försöksledare. 4. Betingelse D: Kontrollbetingelse med en konstant låg nivå av kognitiv aktivitet i 35 minuter med hjälp av Cogmed (Pearson ), med försöksledare. Varje deltagare genomför de fyra olika betingelserna inom en tidsperiod på ca 2 veckor. Blodprover tas via en insatt kanyl i en ven. Maximal mängd blod som insamlas per dag är 16 ml och maximal total mängd blod under experimentet (4 dagar under 12-dagars-perioden) är 64 ml.

Sida 8 (11) Färska och frysta prover med streckkodsformulär (avidentifierade) skickas till två olika laboratorier (Dr Lotta Wikström, Institutionen för klinisk immunologi, F79 Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, för analys av immunologiska markörer, och Dr Lotta Granholm, Medical University of South Carolina, USA, för analys av tillväxtfaktor). Samarbetet med regionen och förväntad nytta Det här forskningsprojektet representerar en typ av studier som det internationella forskarsamhället starkt efterlyser för att komplettera både den stora mängd epidemiologiska studier som finns på området17 23 och de experiment som har gjorts på djur. Det har därmed en potential att ytterligare bidra till att etablera Linnéuniversitetet som en respekterad internationell spelare på forskningsområdet hälsosamt åldrande. Genom den förväntade ökningen av medellivslängden, beräknas antalet personer som drabbas av demens att öka dramatiskt i världen. Ökningen har uppskattats till en fördubbling vart tjugonde år från de ca 10 miljoner som i dag lider av demens. 24 Det finns fortfarande ingen medicinsk behandling som kan stoppa eller bota den vanligaste formen, Alzheimers sjukdom. All kunskap av betydelse för att förebygga sådana sjukdomar har därför en enorm betydelse, både i termer av hälsa och välbefinnande bland en växande äldre befolkning och samhällsekonomiskt. Demensvårdens kostnader är idag större än för den sammanlagda kostnaden för cancervård och hjärt-kärlsjukdomar. 25 Projektet har enligt vår mening också stor potentiell betydelse för att öka livskvalitet och välbefinnande hos den äldre delen av befolkningen genom att sitt fokus på friskfaktorer och framgångsrikt åldrande. Om projektet blir framgångsrikt, bör den kunskap som produceras kunna vara en inspiration för alla att positivt påverka sin hjärnhälsa genom utvecklande aktiviteter högt upp i åren. På sikt kan projektet leda till uppbyggnaden av registerdata över hälsosamt åldrande i Småland som kan jämföras och kombineras med liknande register i andra delar av Sverige och internationellt. Det kommer också att bli naturligt att i det här projektet samverka med de institutioner i regionen som arbetar med äldrevård, både för att presentera resultat och diskutera uppföljande studier tillsammans.

Sida 9 (11) Referenser 1. Kivipelto M, Rovio S, Ngandu T, Kareholt I, Eskelinen M, Winblad B, et al. Apolipoprotein E epsilon4 Magnifies Lifestyle Risks for Dementia: A Population Based Study. J Cell Mol Med 2008. 2. Hakansson K, Rovio S, Helkala E-L, Vilska A-R, Winblad B, Soininen H, et al. Association between mid-life marital status and cognitive function in later life: population based cohort study. BMJ 2009;339(jul02_2):b2462-. 3. Mohammed AK, Winblad B, Ebendal T, Larkfors L. Environmental influence on behaviour and nerve growth factor in the brain. Brain Res 1990;528(1):62-72. 4. Pham TM, Winblad B, Granholm AC, Mohammed AH. Environmental influences on brain neurotrophins in rats. Pharmacol Biochem Behav 2002;73(1):167-75. 5. Henriksson BG, Soderstrom S, Gower AJ, Ebendal T, Winblad B, Mohammed AH. Hippocampal nerve growth factor levels are related to spatial learning ability in aged rats. Behavioural Brain Research 1992;48(1):15-20. 6. Ngandu T, von Strauss E, Helkala EL, Winblad B, Nissinen A, Tuomilehto J, et al. Education and dementia: What lies behind the association? Neurology 2007;69(14):1442-50. 7. Daffner KR, Ryan KK, Williams DM, Budson AE, Rentz DM, Wolk DA, et al. Increased responsiveness to novelty is associated with successful cognitive aging. Journal of cognitive neuroscience 2006;18(10):1759-73. 8. Daffner KR, Sun X, Tarbi EC, Rentz DM, Holcomb PJ, Riis JL. Does compensatory neural activity survive old-old age? Neuroimage 2011;54(1):427-38. 9. Riis JL, Chong H, Ryan KK, Wolk DA, Rentz DM, Holcomb PJ, et al. Compensatory neural activity distinguishes different patterns of normal cognitive aging. Neuroimage 2008;39(1):441-54. 10. Valenzuela M, Sachdev P. Brain reserve and dementia: a systematic review. Psychol Med 2006;36(4):441-54. 11. Verghese J, Lipton RB, Katz MJ, Hall CB, Derby CA, Kuslansky G, et al. Leisure activities and the risk of dementia in the elderly. New England Journal of Medicine 2003;348(25):2508-16. 12. Fratiglioni L, Paillard-Borg S, Winblad B. An active and socially integrated lifestyle in late life might protect against dementia. Lancet Neurology 2004;3(6):343-53.

Sida 10 (11) 13. Wilson RS, Scherr PA, Schneider JA, Tang Y, Bennett DA. Relation of cognitive activity to risk of developing Alzheimer disease. Neurology 2007;69(20):1911-20. 14. Daffner KR. Promoting successful cognitive aging: a comprehensive review. Journal of Alzheimer's disease : JAD 2010;19(4):1101-22. 15. Fratiglioni L, Qiu C. Prevention of cognitive decline in ageing: dementia as the target, delayed onset as the goal. Lancet Neurology 2011;10(9):778-9. 16. Coyle JT. Use It or Lose It -- Do Effortful Mental Activities Protect against Dementia? N Engl J Med 2003;348(25):2489-90. 17. Plassman BL, Williams JW, Burke JR, Holsinger T, Benjamin S. Systematic review: factors associated with risk for and possible prevention of cognitive decline in later life. Annals of Internal Medicine 2010;153(3):182-93. 18. Coelho FM, Pereira DS, Lustosa LP, Silva JP, Dias JM, Dias RC, et al. Physical therapy intervention (PTI) increases plasma brainderived neurotrophic factor (BDNF) levels in non-frail and prefrail elderly women. Archives of gerontology and geriatrics 2012;54(3):415-20. 19. Henriksson BG, Mohammed AH, Winblad B. Tidig stimulering - minnesgoda åldringar? [Early stimulation--good memory in old age?]. Nord Med 1994;109(2):64-5. 20. Mohammed AH, Zhu SW, Darmopil S, Hjerling-Leffler J, Ernfors P, Winblad B, et al. Environmental enrichment and the brain. Prog Brain Res 2002;138:109-33. 21. Stern Y. Cognitive reserve. Neuropsychologia 2009;47(10):2015-28. 22. Rosenzweig M, Bennett E. Psychobiology of plasticity: Effects of training and experience on brain and behavior. Behavioural Brain Research 1996;78(1):57-65. 23. Mahncke H, Bronstone A, Merzenich M. Brain plasticity and functional losses in the aged: scientific bases for a novel intervention. Reprogramming the Brain 2006;157:81-109. 24. Ferri CP, Prince M, Brayne C, Brodaty H, Fratiglioni L, Ganguli M, et al. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet 2005;366(9503):2112-17. 25. Wimo A, Winblad B, Jonsson L. The worldwide societal costs of dementia: Estimates for 2009. Alzheimers & Dementia 2010;6(2):98-103.

Sida 11 (11)