Stress och hjärtsjukdom Diagnostik av humant herpesvirus-6 Vattenanalyser vid översvämningar

Nr 2 April 2002 Tidskrift för Institutet för biomedicinsk laboratorievetenskap Stress och hjärtsjukdom Diagnostik av humant herpesvirus-6 Vattenanalyser vid översvämningar

Stress och hjärtsjukdom Störningar i den molekylära balansen mellan endokrinologi, immunologi och metabolism GÖRAN LINDSTEDT OCH ROLF EKMAN SAHLGRENSKA AKADEMIN VID GÖTEBORGS UNIVERSITET Samhällets kostnader för långtidssjukskrivning når ständigt nya rekordnivåer. Det var omkring år 1997 som det började ske en dramatisk ökning av sjukskrivningstalen. Bland landstingsanställda är muskuloskeletala sjukdomar (främst ont i ryggen) vanligast. Den vanligaste psykiatriska diagnosen är depression. Den årliga kostnaden uppges överstiga 100 miljarder kronor, en nära ofattbart hög summa. Ökning sker med 25 miljoner kronor per dygn! Vad som mer ter sig nära ofattbart är att man uppskattat att endast en femtedel av dessa kostnader hänför sig till väl definierade och kända sjukdomar (Åke Nygren och Marie Åsberg vid Karolinska Institutet). Sjuttio procent hänför sig till sjukdomstillstånd som är mindre väl kända för landets läkare. I denna grupp återfinner vi sjukdomsyttringar och tillstånd som vi på mer eller mindre säker grund uppfattar som stressutlösta, som psykiatriska sjukdomar och muskuloskeletala sjukdomar. Vad är stress? Stress är inget entydigt begrepp. Enligt Björn Folkow, den medicinska fysiologiens store man i Sverige, verksam vid Medicinska Fakulteten i Göteborg sedan 1950-talet, valde Hans Selye fel ord när han översatte från sitt hemspråk, ungerska. Selye framhöll själv att en bättre be- Cytokiner, hormoner nämning hade varit strain. Folkow jämför med förhållandet mellan mekanikens load (belastning) och deformation (som ett uttryck för strain ). Elasticitet är förhållandet mellan stress och strain. När vi således idag använder begreppet stress i medicinen menar vi egentligen följderna av stress, hur vi påverkas negativt av en psykosocial stimulus eller belastning. Graden av påverkan varierar inte bara med graden av stimulus, utan också med individens reaktionsmönster. Detta påverkas av genetiska faktorer samt av tidigare och aktuella miljöfaktorer som tidigare sjukdomar, uppväxtmiljö, utbildning och aktuell fysisk och psykosocial miljö. Denna påverkas i sin tur Limbiska systemet ACh, 5-HT, NA, GABA CRH Hypotalamus Hypofysen Binjurebarken Kortisol HPA AVP ACTH Immunsystemet CRH av ett flertal faktorer som bemötandet i arbetsmiljön, graden av uppskattning för utförd arbetsinsats, möjligheten att påverka sin situation på arbetsplatsen och hemma, anhörigstödet, den känslomässiga stimulansen och individens val och utövande av sina fritidsaktiviteter. Arbetsplatsens design och utformning kan också spela en viktig roll. Risken för arbetsrelaterad sjukdom är uppenbar om individens insatser för arbetsplatsen inte motsvaras i en adekvat belöning i form av förståelse för insatsernas värde, adekvata möjligheter för att göra fortsatta insatser, position på arbetsplatsen och lön, likaså om arbetstagaren utsätts för uteslutningsaktioner som mobbing och val av synda- NA Locus coeruleus Hjärnstammen Sympatiska systemet Binjuremärgen Adrenalin LABORATORIET 2/2002 5 A SAM Figur 1. Molekylära kopplingar mellan kroppens signalsystem vid stress: HPA, hypotalamus-hypofys-binjureaxeln; SAM, sympatiko-adrenomedullära systemet; A, adrenalin; NA, noradrenalin; ACh, acetylkolin; ACTH, adrenokortikotropt hormon eller kortikotropin; AVP, arginin vasopressin; 5-HT, serotonin; GABA, gamma-aminosmörsyra; CRH, kortikotropinfrisättande hormon. NA

Hjärt/kärlsystemet bockar. Arbetsledningens kompetens, insikter i arbetsplatsens uppgifter och ansvarstagande för arbetets kvalitet är här av avgörande betydelse. Signalsystem i stressreaktionen För våra förfäder var stressreaktionen av avgörande betydelse för individens överlevnad. Stressreaktionen anses omfatta tre skilda grundläggande signalsystem vars aktiviteter styrs av hjärnan (Figur 1). Hypothalamus hypofys binjurebarkaxeln ( HPA-axeln ) med frisättning av kortisol, vilket reagerar med cellernas glukokortikoidreceptorer. Det autonoma nervsystemet, främst det sympatiska nervsystemet och binjuremärgen (det sympatikoadrenomedullära systemet, SAMsystemet). Immunsystemet Den livsavgörande betydelsen av intakt HPA-axel och SAM-system har klart visats av djurexperiment där man slagit ut gener för enzym i resp. system. Motsvarande experiment har oss veterligt ännu inte gjorts för immunsystemet. Induktionen av akut inflammatorisk reaktion är emellertid ett led i organismens försvar mot invaderande agens, ledande till avgränsning av infektiösa Stress Individens signalsystem DNA och transkriptionsmaskineriet Strukturella/funktionella organförändringar Nervsystemet Immunssystemet Figur 2. Stressens väg till DNA och effekter på olika organsystem. processer i kroppen och elimination av infektiösa agens - i vår värld är vi ju omgivna av mikroorganismer, som kan tränga in i kroppen genom skador i huden eller genom naturliga kroppsöppningar. Skulle vi drabbas av blödning eller blodpropp i samband med överfall eller kroppsskada aktiveras försvarssystem, som motverkar skadliga konsekvenser av händelsen. Aktivering även av immunsystemet är därför en vital komponent i stressreaktionen. Akuta effekter av stress Påvisbara hormonella effekter av stress är, inom några sekunder, ökad insöndring av katekolaminer (adrenalin, noradrenalin) från det autonoma nervsystemet. Ökad insöndring sker av kortikotropin-frisättande hormon till portavenen mellan hypothalamus och hypofys följt av kortikotropin (ACTH)-ökning i blod. Ökad frisättning sker också av prolaktin och tillväxthormon från hypofysen samt av glukagon från pankreas. Nedsatt insöndring sker av gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) från hypothalamus följd av sänkt frisättning av gonadotropiner (FSH, LH) från hypofysen in i blodet. Några minuter senare ses ökning av kortisolkoncentrationen i blodet som följd av ACTHpåverkan på binjurebarken, samt sänkning av könshormoninsöndringen. Fysiologiska reaktioner på stress är omgående (dvs. inom sekunder till några minuter) ökning av kardiovaskulär tonus, aktivering av immunsystemet, energimobilisering (se nedan), minskning av sexuell lust och aktivitet, samt vattenretention, aptitförlust, ökat blodflöde i hjärnan och ökad inprägling av och medvetenhet om sensoriska intryck, dvs. minnesfunktionen. Mobiliseringen av kroppens resurser för att möta ett yttre hot innebär en mångfald omställningar av ämnesomsättningen. För att hjärnans och musklernas energibehov skall tillgodoses frisätts exempelvis glukos och fettsyror. Vi har emellertid fortfarande betydande brister i våra kunskaper om hur stresshormonerna påverkar ämnesomsättningen. Vi vet att hormonerna i huvudsak verkar genom att binda sig till och aktivera receptorer på eller i cellerna, och att påverkan i stor utsträckning sker via ändring av genuttryck (Figur 2). I en studie av nära 5000 gener i mononukleära celler i blod (dvs. främst lymfocyter) fann man att en glukokortikoid (dvs. ett hormon med kortisoleffekt) påverkade uttrycket av mer än tvåtusen gener (uppreglering eller nedreglering). Testosteron och DHEA (dehydroepiandrosteron) påverkade ett hundratal gener, i flera fall i motsatt riktning mot glukokortikoiden. Noggranna studier av såväl djur som människor krävs alltså för att definiera vilka hormonella effekter som är av störst betydelse för uppkomst av stressrelaterad funktionsstörning. Akuta kardiovaskulära effekter av stress Inom stressforskningen fr.a. i djurexperimentell vetenskap talar man om fyra skilda stressreaktionsmönster. De akuta effekterna vid fly eller fäkta - reaktionen (försvarsreaktionen, alarm reaction eller defence reaction ) är höjning av blodtrycket, hjärtfrekvensen (pulsen) och hjärtats slagvolym. Blod omfördelas från mage, tarm och njurar till hjärtmuskel, skelettmuskler och hjärna. Vid vaksamhetsreaktionen ( vigilance reaction eller freezing reaction ), däremot, sker det motsatta vad gäller hjärtat. Andningsfrekvensen minskar, och individen intar inandningsposition. Vaksamhetsreaktionen är oftast den initiala reaktionen, som på någon sekund kan övergå till försvarsreaktionen. Som motsats till de nämnda reaktionerna står hämningsreaktionerna, den oftast kortvariga playing dead -reaktionen och den utsträckta defeat -re- 6 LABORATORIET 2/2002

aktionen (frustrationsreaktionen). I det första fallet, välkänt från djurfysiologin, blir individen blickstilla med nedsatt andnings- och hjärtfrekvens samt blodtrycksänkning. Människan svimmar. Frustrationsreaktionen är också välkänd från djurfysiologin, närmare bestämt djur som lever i hierarkiskt uppbyggda samhällen. En normal reaktion säkerställer ett stabilt samhälle. Hos individer som upplever denna reaktion intensivt utvecklas svår sjukdom och förtidig död. Hos människa inträffar frustrationsreaktionen typiskt vid förlust av kontroll över den egna situationen, brist på uppskattning för sina insatser, brist på socialt stöd, uteslutning från gruppen och/eller mobbning. Vid denna reaktionstyp ses påtaglig aktivering av hypothalamus-hypofys-binjurebarksaxeln (HPA) med hög kortisolinsöndring, medan aktiveringen av det sympatiko-adrenomedullära systemet uteblir. I det långa loppet leder de höga kortisolkoncentrationerna till förhöjt blodtryck och det s.k. metabola syndromet med bukfetma, höga triglyceridkoncentrationer, hyperinsulinemi ( insulinresistens ), och ev. typ 2-diabetes. Typiskt för frustrationsreaktionen är sänkningen av hypofys-gonadaxelns aktivitet, liksom suppressionen av immunsystemet. I långdragna fall kan t.o.m. HPA-axelns aktivering utebli, och individens kortisolinsöndring blir låg. Skadliga effekter av långvarig stress I vårt samhälle har stressreaktionen inte samma betydelse för överlevnad som den hade för våra förfäder. Mobiliseringen av glukos och fettsyror används inte för exempelvis ökad muskelaktivitet, eller för att hjälpa oss överleva en begränsad tid utan föda. Istället lagras dessa substanser upp i fettväv och muskulatur. Upplagring i den intraabdominala fettväven leder till den skadliga fetman ( central fetma, visceral fetma ), där midjemåttet stiger i relation till måttet över höfterna. Denna s.k. midja-stusskvot (waist-hip circumference ratio, WHR) är en stark riskfaktor för typ 2 diabetes mellitus och för hjärt-kärlsjukdom. Insulinresistensen föregångare till och senare delkomponent av typ-2 diabetes har ansetts vara nära knuten till fettinlagring i muskelvävnaden. Långvarigt ökad koncentration av kortisol som följd av stress anses ha skadliga effekter på hjärnan, bl.a. på Figur 3. Nervcellen i den vänstra bilden är från en råtta som vistats i "vanlig miljö", den högra från en "stimulerande" miljö som medfört fler förgreningar. Från Johansson och Belichenko, 2001. hippocampus, säte för bl.a. inlärning och minne. Depression är vanlig hos patienter med Cushing-syndrom (innebär överproduktion av kortisol som följd av tumör i vanligen hypofys eller binjurebark). Likaså ses högt blodtryck, vilket är en riskfaktor för såväl förtidigt åldrande bl.a. genom påverkan på hjärnan som hjärt-kärlsjukdom. Patienter som behandlas med kortisonpreparat riskerar att få osteoporos som följd av påverkan på mineralinnehåll och bindväv i benvävnaden. Kortisonpreparat påverkar också immunsystemet och medför därmed ökad risk för bakteriella infektioner. Den sänkta insöndringen av gonadotropiner och könshormoner leder också till sänkt bildning av sädesceller hos mannen. Hos kvinnan uteblir menstruationscykeln och utvecklingen av äggceller. Sammanfattningsvis kan långvarig stress leda till påverkan på hjärnan ( man blir dummare och förlorar minnet ) med risk för förtidig död, på hjärtat och kärlsystemet samt på förmågan att få barn. Påverkan kan också ses på andra organ och organsystem. även på nästa generation? Risken för negativ påverkan på familjelivet som följd av långvarig stress är uppenbar. Det förefaller också finnas komplexa samband mellan fosterutveckling mätt som graviditetstidens längd och som barnets födelsevikt i relation till längden och psykosociala faktorer under graviditeten, som job strain, stress, känslomässiga störningar, näringsintag, etc. Möjligheten för ett lågviktigt barn att återhämta en normal viktsutveckling kan också påverkas negativt av stress. Prospektiva studier av stress hos gravida kvinnor ter sig alltså angelägna mot bakgrunden att låg födelsevikt är en riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom hos individer som senare i livet utsatts för psykosocial stress. Figur 3 visar i en djurexperimentell studie att en stimulerande och aktiverande miljö gynnsamt kan påverka hjärnans vidare utveckling. Inverkan av stress på barns och ungdomars hälsa är ännu sämre känd än effekterna på vuxna. Grundläggande värderingar som rättvisa, respekt och tolerans för olikheter viktiga uppgifter för förskolans pedagogik kan inte förmedlas i en situation där såväl barn som vuxna pressas hårt (Gunnel Kärrby, Borås högskola). Det är hög tid att med biokemiska undersökningar klarlägga stressreaktionsmönstret såväl hos normala som hos utsatta barn och ungdomar (ex. mobbade) som bas för prospektiva studier av långtidseffekterna av stress. Stress och depression Hjärnan är det centrala organet i stressreaktionen. De är genom våra sinnen som vi får information om yttre stimuli. Denna information bearbetas i hjärnan, som skickar signaler vidare till skilda organsystem för adekvat bemötande av stimulus. I det fall en stimulus uppfattas som ett hot aktiveras stress- LABORATORIET 2/2002 7

reaktionen med påverkan på hormoninsöndringen. I hjärnans reaktion ingår också skilda känslomässiga reaktioner som leder till skilda uttryck, som vrede, ilska, rädsla, ångest. Det skulle föra för långt att här gå in på de skilda påvisade eller föreslagna sambanden mellan stress och känslolivet. Depression kan emellertid vara en viktig komponent i reaktionen på långvarig stress. Detta kan även studeras i djurexperiment, exempelvis genom inlärd hjälplöshet och kronisk oförutsägbar mild stress. Depression och hjärtsjukdom Vid studier av relationen mellan stress och hjärt-kärlsjukdom har samband påvisats med hypertoni, ökad hjärtreaktivitet på stress, låg hjärtfrekvensvariabilitet (ett uttryck för låg vasovagal tonus), atheroskleros i arteria carotis och i koronarkärlen, ökad tjocklek av carotisväggen (intima media), koronar hjärtsjukdom och restenos efter koronarkärlsplastik. Att det föreligger samband mellan stress och hjärt-kärlsjukdom förefaller alltså vara klart. En rad psykosociala riskfaktorer har beskrivits vara associerade med risk för hjärt-kärlsjukdom (Tabell 1). Av dessa psykosociala riskfaktorer har depression visat de starkaste sambanden till uppkomst av hjärtsjukdom, och till sjuklighet och död hos patienter med känd hjärtsjukdom (ex. hjärtinfarkt). Det är emellertid viktigt att påpeka att statistiska samband inte automatiskt klargör om det finns kausala samband, ej heller vad som är den primära faktorn. Så kan exempelvis orsaken till överdödligheten efter hjärtinfarkt hos patienter med djup depression vara att de svårast sjuka hjärtinfarktpatienterna löper störst risk för att utveckla depression. Prospektiva studier är därför angelägna. Likaså föreligger ett stort behov av biokemiska markörer som ev. kan länka depression med hjärtsjukdom. Om sådana markörer kan identifieras och kvantifieras öppnas möjligheten för att bryta orsakskedjan och minska risken för uppkomsten av allvarlig hjärtsjukdom. Vi får också möjlighet för prevention av stressrelaterad sjukdom genom rationell ändring av ex. arbetsmiljön. Hur kan hjärtat påverkas vid stress? Påverkan på hjärtat kan ske via påverkan på koronarkärlen, dvs. kärlväggsförändringar som atheroskleros och kärltonusförändringar, på hjärtmuskeln, antingen nedsättning av funktionen av hjärtmuskelcellerna (ledande till systolisk dysfunktion) eller uppkomst av fibros, ledande till ett stelt hjärta med nedsatt förmåga till utvidgning (diastolisk dysfunktion), samt på hjärtats retbarhet, med risk för potentiellt dödlig arytmi. Möjliga mediatorer mellan stress och hjärtsjukdom Påverkan på hjärtat vid stress kan tänkas förmedlas via en rad skilda mekanismer, som det autonoma nervsystemet (ökad sympatikusaktivitet, nedsatt parasympatikusaktivitet), endokrin/ parakrin/autokrin påverkan genom katekolaminer, renin-angiotensinaldosteronsystemet eller endotelin, immunmediatorer, adhesionsmolekyler och tillväxtfaktorer. I det följande beskrivs några aktuella undersökningar som exemplifierar de sistnämnda tre möjligheterna, vilka för närvarande ådrar sig stort forskningsintresse. Stress och cytokiner. År 1998 publicerades en undersökning av cytokiner hos 38 medicine studerande i samband med en akademisk examination. Det visades att denna psykologiska stress Tabell 1. Psykosociala faktorer som i epidemiologiska studier visats vara riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom [enligt Frasure-Smith och Lespérance] Depression/hopplöshet/extrem utmattning (Depression/hopelessness/vital exhaustion) Ångest/ängslan och oro/bedrövelse (Anxiety/worry/distress) Avsaknad av socialt stöd/isolering (Absence of social support/isolation) Type A människa (Type A personality) Vrede/fientlig livsinställning (Anger/hostility) Stressigt liv (Life stress) Påfrestande arbete (Job strain) ökade koncentrationerna av tumörnekrosfaktorn-α (TNFα), interleukin-6 (IL-6), interferon-γ (IFN-γ), antagonisten till interleukin-1 (IL-1-receptorantagonist) samt av interleukin-10 (IL- 10). Högt anxiety response korrelerade till högre produktion av IFN-γ och lägre produktion av de antagonistiska interleukinerna, IL-4 och IL-10. Stress infektionskänslighet IL-6. I detta experiment tillfördes försökspersonerna en känd mängd influensavirus A via näsan sedan de bl.a. enligt Perceived Stress Scale (PSS-10) hade bedömt den grad som de upplevde livshändelser som stressfyllda. Följande dagar registrerades symtom enligt en skala liksom vikten av nässekretet. Koncentrationen av IL-6 mättes i nässekretet. Samtliga mått var högre hos dem med hög stresskänslighet. Resultaten tolkades som att högre stresskänslighet var associerad med ökad känslighet för infektion och en ökad immunologisk reaktivitet i form av IL-6-ökning. IL-6 prognos vid hjärtsvikt. I denna studie följdes 87 patienter med vänsterkammarsvikt (systolisk dysfunktion) under i medeltal 14 månader. Medelåldern var 57 år. Ett flertal variabler studerades. Av dessa befanns IL-6 och NYHA-klass (en gradering av den fysiska kapaciteten enligt New York Heart Association) vara oberoende prediktorer för nya hjärtsviktsepisoder, behov av hjärttransplantation eller död. ICAM-1 och risk för hjärtinfarkt. S.k. adhesionsmolekyler på endotelcellens yta binder monocyter till kärlväggen. Flera inflammatoriska cytokiner kan inducera bildning av adhesionsmolekyler. De kan komma ut i löslig form i blodbanan som följd av att de lossnar ( shedding ) från kärlväggens endotel och från glatt muskulatur. Exempel på sådana molekyler är ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) och VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1). Förekomst av lösliga adhesionsmolekyler i blodbanan kan tas som uttryck för kärlväggsskada genom exempelvis atheroskleros och/eller påverkan genom cytokiner, kortisol och/eller oxiderat LDLkolesterol. I Lancet publicerades 1998 en uppföljning under 9 år av initialt till synes friska manliga läkare. Under tiden fick 8 LABORATORIET 2/2002

474 individer sin första hjärtinfarkt, och dessa jämfördes med samma antal individer som fortsatt var kärlfriska. Koncentrationen av lösligt ICAM-1 vid studiens början befanns vara en signifikant riskfaktor för uppkomst av hjärtinfarkt. Transforming growth factor-β kardiomyopati med hjärtsvikt. Transforming growth factor-β (TGF-β) bildas i en mångfald celler, bl.a. hjärtats fibroblaster och myofibroblaster. TGF-β påverkar en rad skilda cellfunktioner, som utveckling, differentiering och vävnadsreparation. Den har också hormonella effekter och effekter på immunsystemet. Dess främsta effekter anses vara reparation av skadad vävnad ledande till fibros (bindvävsärr), dvs. bildning av kollagen genom påverkan på connective tissue growth factor och andra grundsubstansmolekyler. Såväl noradrenalin som angiotensin-ii vars insöndringar ökar vid stress kan öka uttrycket för TGF-β. I Heart publicerades nyligen en studie som påvisade höga cirkulerande koncentrationer av TGF-β vid kardiomyopati med hjärtsvikt samt höga koncentrationer av mrna för TGF-β i mononukleära celler i blod med ytmarkören CD-14. Resultaten talar för att stress kan påverka bildning av fibrosgenererande substanser i hjärta. Tidsaspekter Som nämndes ovan var det i mittenslutet av 1990-talet som man iakttog den dramatiska ökningen av sjukskrivningstalen i vårt land. Som vi antytt ovan uppstår sannolikt manifest stressrelaterad sjukdom i hjärna och hjärta först efter många år av störningar i den molekylära balansen mellan skilda signalsystem. För att klargöra mekanismerna bakom stressutlösande faktorer måste vi alltså gå många år bakåt i tiden för att se på samhälls- och näringslivsstrukturer, situationen på arbetsplatserna med speciell tonvikt lagd vid ledningsfrågor, familjebildningen, bemötandet människor emellan, omhändertagandet av barn, etc. Vilken betydelse hade ändringarna av ledningsfunktionerna i den offentliga sektorn, bort från företrädarna för professionell kompetens i form av hög utbildning och dokumenterad och långvarig arbetserfarenhet? Rör det sig om tider på 5 år, 10 år, 20 år eller mer för uppkomst av dagens sjukdomar ledande till ohälsa och sjukskrivning? Uppenbart är alltså att vi måste veta mer om patofysiologin vid dessa sjukdomstillstånd. Vad som ytterligare stämmer till eftertanke är frågan: Och vad händer se n? Sammanfattning Sammanfattningsvis finns det en lång rad evidens för att långvarig stress kan leda till allvarlig funktionsstörning och skador i skilda organ. Främst har uppmärksamheten riktats mot skador i hjärna och hjärta, samt nedsatt funktion av hjärna och reproduktionsorgan. En viktig uppgift för de kliniska laboratorierna är att utföra mätningar av markörer för stress och för stressutlöst organskada. Kan vi göra sådana mätningar i tidigt skede finns bättre förutsättningar för att gå in och bryta en ödesdiger utveckling. Grundläggande forskning är nödvändig för att klarlägga vilka markörer som är användbara. För denna krävs ett utökat samarbete mellan företrädare för skilda discipliner med kompetens inom basal biokemi, fysiologi och mätteknik såväl som medicinska insikter och erfarenheter från arbetslivsforskning. Även om vi sedan många år känt till de allvarliga effekterna av stress på människors liv och hälsa är våra kunskaper dock ännu högst ofullständiga vad gäller de molekylära mekanismerna för uppkomst av funktionsstörning och organskada. Därmed saknar vi ännu tillräckliga kunskaper om vilka substanser som bör mätas, och hur provtagning och mätning bör ske. I ljuset av de nära ofattbart höga kostnaderna för sjukskrivning och rehabilitering för stressutlöst sjukdom ter det sig än mer angeläget att vi ägnar ökad kraft åt att belysa dessa grundläggande frågor för vår hälsa och framtida välfärd. Läs vidare i: Folkow B. Physiologic aspects of the defence and defeat reactions. Acta Physiol Scand 1996;157 (Suppl 632):34-7. Frasure-Smith N, Lespérance F. Psychosocial risks and cardiovascular diseases. Can J Cardiol 1999;15 (Suppl G):93G-7G. Mc Ewen BS. The neurobiology of stress: from serendipity to clinical relevance. Brain Res 2000;886:172-89. Sapolsky RM, Romero LM, Munck AU. How do glucocorticoids influence stress responses? Integrating permissive, suppressive, stimulatory, and preparative actions. Endocr Rev 2000;21:55-89. Folkow B. Mental stress and its importance for cardiovascular disorders. Physiological aspects, From-mice-to-man. Scand Cardiovasc J 2001;35:163-72. Johansson BB, Lundborg G, Dahlin L, Forssberg H. Såväl frisk som skadad hjärna formas och omformas under hela livet. Läkartidningen 2001;98:3420-3. Ekman R, Arnetz B (red). STRESS molekylerna, individen, organisationen, samhället. Stockholm: Liber 2002. Eriksson J. Låg födelsevikt och sociala faktorer påverkar risken för koronarsjukdom. Läkartidningen 2002;99(11):1209. Kärrby G. Förskolans kvalitet är i fara [Debatt]. Göteborgs-Posten 2002;19 mars:4. Ågren G. Ni sjukskriver utan kunskap [Debatt]. Dagens Nyheter 2002;11 mars:a4. LABORATORIET 2/2002 9