Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar Detta arbetsdokument är resultatet av en litteratursökning utifrån ett tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillstånds- och åtgärdsparet. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på www.socialstyrelsen.se). Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel. Observera att detta dokument innehåller flera arbetsdokument!
Tillstånd: Reumatoid artrit (RA) med otillräcklig effekt av TNF-hämmare + metotrexat Åtgärd: Behandling annan TNF-hämmare i kombination med metotrexat jämfört med rituximab i kombination med metotrexat Rad: D14.01 & D14.03 Metod: Litteratursökning utförd 2008-05-26 i PubMed identifierade 3 systematiska översikter och 8 RCT som behandlade behandling med rituximab och metotrexat vid RA (se sammanställning av litteratursökning nedan). En kompletterande sökning i PubMed utförd 2008-11-04 av granskaren i syfte att identifiera relevanta icke-randomiserade studier och observationsstudier gav 36 referenser (se sammanställning nedan). Samtliga abstracts granskades för att identifiera systematiska översikter och studier av jämförelser mellan rituximab som tillägg till metotrexat byte till annan TNF-hämmarbehandling som tillägg till metotrexat. 2
Tabell 1: Avgörande effektmått Författare, år Eponym Finckh, 2007 [1] Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A Effektmått B Effektmått C Kohortstudie Öppen, ickerandomiserad observation i register 6-9 månader (huvudresultat efter 6 månader) Schweiz RA, aktiv sjukdom trots 1 TNFhämmare Indikation för behandling med TNFhämmare nr 2 eller 3, eller för rituximab enligt behandlande läkare. N=116 Medelduration: 12 år RF 91 % DAS28 5.01-5.43 i subgrupperna HAQ 1.4-1.6 i subgrupperna Rituximab 1000 mg och metylprednisolon 100 mg i.v. dag 1 och dag 15 tillägg till pågående DMARD behandling vs Adalimumab 40 mg varannan vecka (49 %), Etanercept 50 mg/vecka (27 %) eller Infliximab vecka 0, 2, 6 och därefter var 8:e vecka, samtliga som tillägg till pågående DMARD behandling Sjukdomsaktivitet DAS28/DAS SDAI/CDAI 1.61 (95 % KI 1.25-1.97) vs 0.98 (95 % KI 0.62-1.33) 0.63 p=0.01 Antal svullna leder (28-ledsindex) 4.8 vs 2.9 1.9 p=0.39 Antal ömma leder (28-ledsindex) 6.5 vs 3.1 3.4 p=0.01 3
Evidenssummering framgår av tabellen nedan Fråga: Behandling med rituximab och metotrexat jämfört med annan TNF-hämmare och metotrexat Patientpopulation: RA med aktiv sjukdom trots TNF-hämmare och metotrexat Vårdmiljö: Reumatologmottagningar Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen (Range) Relative effekt (95 % CI) Absolut effekt (mean eller range) Evidensstyrka Kommentarer Sjukdomsaktivitet mätt med DAS28 116(1 Efter 6 månader: 0.98 0.63 Mycket låg (+) Svullna leder (av 28) 116 (1 Efter 24 veckor: 2.9 1.9 Mycket låg (+) Skillnaden är inte statistiskt signifikant Ömma leder (av 28) 116 (1 Efter 24 veckor: 3.1 3.4 Mycket låg (+) 4
Kommentarer: Effekt påvisades för det avgörande effektmåttet sjukdomsaktivitet, samt för det viktiga effektmåttet ömma leder. Det fanns en något större förbättring av antalet svullna leder i rituximabgruppen, men skillnaden var inte statistiskt signifikant. Storleken av effekten på sjukdomsaktivitet är måttlig men bedömes som kliniskt relevant. Underlaget består av en enda kohortstudie av begränsad storlek. Den huvudsakliga invändningen mot studien är att selektion av patienter till respektive behandling kan ha påverkat resultaten. Det fanns skillnader mellan behandlingsgrupperna vid baslinjen. Det har framförallt betydelse att patienterna i rituximabgruppen hade behandlats med fler tidigare TNF-hämmare (medel 1.96) än i gruppen som fick TNF-hämmare (1.53). Dessutom fanns skillnader i samtidig DMARD behandling (se ovan). Doserna och sätten att ge behandling med rituximab och TNF-hämmare motsvarar överlag de som är aktuella i svensk sjukvård. Referenser 1. Finckh, A, Ciurea, A, Brulhart, L, Kyburz, D, Moller, B, Dehler, S, et al. B cell depletion may be more effective than switching to an alternative anti-tumor necrosis factor agent in rheumatoid arthritis patients with inadequate response to anti-tumor necrosis factor agents. Arthritis Rheum. 2007; 56(5):1417-23. 5
Litteratursökningar PubMed 2008-05-26 Rörelseorganens sjukdomar Sökning gjord vid Socialstyrelsens bibliotek. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) RA + drug therapy (översikter) 1. early[all Fields] AND ("arthritis, rheumatoid"[mesh Terms] OR rheumatoid arthritis[text Word]) 5732 2. "Arthritis, Rheumatoid"[Mesh] 80557 3. rheumatoid arthritis[tiab] 56761 4. 1 or 2 or 3 92810 44. "rituximab "[Substance Name] or rituximab[tw] 4125 45. methotrexate[tw] 33755 46. 44 and 45 189 47l 46 and 4 65 48. 46 and 4 and Limits: systematic 3 49. 46 and 4 and Limits: RCT 8 Kompletterande sökning utförd 2008-11-04 RA och rituximab clinical trials ("arthritis, rheumatoid"[mesh Terms] OR ("arthritis"[all Fields] AND "rheumatoid"[all Fields]) OR "rheumatoid arthritis"[all Fields] OR ("rheumatoid"[all Fields] AND "arthritis"[all Fields])) AND ("rituximab"[substance Name] OR "rituximab"[all Fields]) AND Clinical Trial[ptyp] 31 referenser funna RA och rituximab observationsstudier ("arthritis, rheumatoid"[mesh Terms] OR ("arthritis"[all Fields] AND "rheumatoid"[all Fields]) OR "rheumatoid arthritis"[all Fields] OR ("rheumatoid"[all Fields] AND "arthritis"[all Fields])) AND ("rituximab"[substance Name] OR "rituximab"[all Fields]) AND (("observation"[mesh Terms] OR "observation"[all Fields] OR "observational"[all Fields]) AND ("biomedical research"[mesh Terms] OR ("biomedical"[all Fields] AND "research"[all Fields]) OR "biomedical research"[all Fields] OR "study"[all Fields])) 5 referenser funna Bilaga: Förklaring av effektmått Ledfunktion mätt med HAQ health assessment questionnaire: ett validerat, självadministrerat, sjukdomsspecifikt frågeformulär som används för att klassificera ledrelaterad funktionsnedsättning. Skala 0-3 (0=ingen rapporterad funktionsnedsättning). Remission enligt European League Against Rheumatism (EULAR)s kriterier: DAS28<2.6. (DAS28 Disease activity score baserat på 28-ledsindex för svullna och ömma leder, sänkningsreaktion (SR) och patientens globala skattning av sjukdomsaktiviteten (visuell analog skala (VAS) 0-100). Skala 0-9) ACR20, 50, 70 respons: 20, 50 respektive 70 % förbättring i antalet svullna och ömma leder, samt i 3/5 av patientens VAS smärta, patientens VAS global, läkarens VAS global, HAQ funktionsindex och SR/CRP. EULAR god respons: minskning av DAS28 (se ovan) med >1.2 och uppnått värde <3.2. SF-36: Short form-36 Validerat, självadministrerat, icke-sjukomsspecifikt frågeformulär som mäter global funktion delas upp på fysisk och mental funktion. 6
Tillstånd: Reumatoid artrit (RA) med otillräcklig effekt av TNF-hämmare + metotrexat Åtgärd: Behandling med rituximab i kombination med metotrexat Rad: D14.03 (i jämförelse med rad D14.02 och D14.04 framåt) Metod: Litteratursökning utförd 2008-05-26 i PubMed identifierade 3 systematiska översikter och 8 RCT som behandlade behandling med rituximab och metotrexat vid RA (se sammanställning av litteratursökning nedan). En kompletterande sökning i PubMed utförd 2008-11-04 av granskaren i syfte att identifiera relevanta icke-randomiserade studier och observationsstudier gav 36 referenser (se sammanställning nedan). Samtliga abstracts granskades för att identifiera systematiska översikter och studier av jämförelser mellan rituximab som tillägg till metotrexat och följande behandlingsalternativ: Oförändrad TNF-hämmarbehandling + metotrexat, abatacept + metotrexat, metotrexat enbart och anakinra + metotrexat. 2
Tabell 1: Avgörande effektmått Författare, år Eponym Finckh, 2007 [1] Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A Effektmått B Effektmått C Kohortstudie Öppen, ickerandomiserad observation i register 6-9 månader (huvudresultat efter 6 månader) Schweiz RA, aktiv sjukdom trots 1 TNFhämmare Indikation för behandling med TNFhämmare nr 2 eller 3, eller för rituximab enligt behandlande läkare. N=116 Medelduration: 12 år RF 91 % DAS28 5.01-5.43 i subgrupperna HAQ 1.4-1.6 i subgrupperna Rituximab 1000 mg och metylprednisolon 100 mg i.v. dag 1 och dag 15 tillägg till pågående DMARD behandling vs Adalimumab 40 mg varannan vecka (49%), Etanercept 50 mg/vecka (27%) eller Infliximab vecka 0, 2, 6 och därefter var 8:e vecka, samtliga som tillägg till pågående DMARD behandling Sjukdomsaktivitet DAS28/DAS SDAI/CDAI 1.61 (95% KI 1.25-1.97) vs 0.98 (95% KI 0.62-1.33) 0.63 p=0.01 Antal svullna leder (28-ledsindex) 4.8 vs 2.9 1.9 p=0.39 Antal ömma leder (28-ledsindex) 6.5 vs 3.1 3.4 p=0.01 3
Evidenssummering framgår av tabellen nedan Fråga: Behandling med rituximab och metotrexat jämfört med annan TNF-hämmare och metotrexat Patientpopulation: RA med aktiv sjukdom trots TNF-hämmare och metotrexat Vårdmiljö: Reumatologmottagningar Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen (Range) Relative effekt (95% CI) Absolut effekt (mean eller range) Evidensstyrka Kommentarer Sjukdomsaktivitet mätt med DAS28 116(1 Efter 6 månader: 0.98 0.63 Mycket låg (+) Svullna leder (av 28) 116 (1 Efter 24 veckor: 2.9 1.9 Mycket låg (+) Skillnaden är inte statistiskt signifikant Ömma leder (av 28) 116 (1 Efter 24 veckor: 3.1 3.4 Mycket låg (+) Kommentarer: Effekt påvisades för det avgörande effektmåttet sjukdomsaktivitet, samt för det viktiga effektmåttet ömma leder. Det fanns en något större förbättring av antalet svullna leder i rituximabgruppen, men skillnaden var inte statistiskt signifikant. Storleken av effekten på sjukdomsaktivitet är måttlig men bedömes som kliniskt relevant. Underlaget består av en enda kohortstudie av begränsad storlek. Den huvudsakliga invändningen mot studien är att selektion av patienter till respektive behandling kan ha påverkat resultaten. Det fanns skillnader mellan behandlingsgrupperna vid baslinjen. Det har framförallt betydelse att patienterna i rituximabgruppen hade behandlats med fler tidigare TNF-hämmare (medel 1.96) än i gruppen som fick TNF-hämmare (1.53). 4
Dessutom fanns skillnader i samtidig DMARD behandling (se ovan). Doserna och sätten att ge behandling med rituximab och TNF-hämmare motsvarar överlag de som är aktuella i svensk sjukvård. Referenser 1. Finckh, A, Ciurea, A, Brulhart, L, Kyburz, D, Moller, B, Dehler, S, et al. B cell depletion may be more effective than switching to an alternative anti-tumor necrosis factor agent in rheumatoid arthritis patients with inadequate response to anti-tumor necrosis factor agents. Arthritis Rheum. 2007; 56(5):1417-23. 5
Litteratursökningar PubMed 2008-05-26 Rörelseorganens sjukdomar Sökning gjord vid Socialstyrelsens bibliotek. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) RA + drug therapy (översikter) 1. early[all Fields] AND ("arthritis, rheumatoid"[mesh Terms] OR rheumatoid arthritis[text Word]) 5732 2. "Arthritis, Rheumatoid"[Mesh] 80557 3. rheumatoid arthritis[tiab] 56761 4. 1 or 2 or 3 92810 44. "rituximab "[Substance Name] or rituximab[tw] 4125 45. methotrexate[tw] 33755 46. 44 and 45 189 47l 46 and 4 65 48. 46 and 4 and Limits: systematic 3 49. 46 and 4 and Limits: RCT 8 Kompletterande sökning utförd 2008-11-04 RA och rituximab clinical trials ("arthritis, rheumatoid"[mesh Terms] OR ("arthritis"[all Fields] AND "rheumatoid"[all Fields]) OR "rheumatoid arthritis"[all Fields] OR ("rheumatoid"[all Fields] AND "arthritis"[all Fields])) AND ("rituximab"[substance Name] OR "rituximab"[all Fields]) AND Clinical Trial[ptyp] 31 referenser funna RA och rituximab observationsstudier ("arthritis, rheumatoid"[mesh Terms] OR ("arthritis"[all Fields] AND "rheumatoid"[all Fields]) OR "rheumatoid arthritis"[all Fields] OR ("rheumatoid"[all Fields] AND "arthritis"[all Fields])) AND ("rituximab"[substance Name] OR "rituximab"[all Fields]) AND (("observation"[mesh Terms] OR "observation"[all Fields] OR "observational"[all Fields]) AND ("biomedical research"[mesh Terms] OR ("biomedical"[all Fields] AND "research"[all Fields]) OR "biomedical research"[all Fields] OR "study"[all Fields])) 5 referenser funna Bilaga: Förklaring av effektmått DAS28 Disease activity score baserat på 28-ledsindex för svullna och ömma leder, sänkningsreaktion (SR) och patientens globala skattning av sjukdomsaktiviteten (visuell analog skala (VAS) 0-100). Skala 0-9) 6