Vårdprogram för thyreoideacancer

Vårdprogram för thyreoideacancer 2009 Vårdprogrammets giltighetstid: 2009 01 2011 01 www.ocsyd.se

ISBN 91-85738-83-2 Onkologiskt centrum, Lund, 2009 2

Innehållsförteckning 1. Introduktion... 4 2. Thyreoideacancergruppen... 5 3a. Behandlingsöversikt... 6 3b. Kirurgisk behandlingsöversikt... 8 4. TNM-klassifikation 6 th edition... 10 5. Patologi... 11 6. Kirurgisk behandling av differentierad och medullär thyreoideacancer inkl. preoperativ utredning och behandlingskomplikationer... 16 7. 131 I-behandling inkl. prognostiska faktorer... 28 8. Generell cancerbehandling utöver 131 I... 35 9. Extern strålbehandling... 36 10. Tyroxinbehandling vid differentierad thyreoideacancer... 40 11. Klinisk-kemiska analyser; s-thyreoglobulin... 43 12. Uppföljning... 45 13. Anaplastisk thyreoideacancer... 47 14. Medullär thyreoideacancer (sporadisk och hereditär)... 49 15. Klinisk-kemiska analyser; s-calcitonin... 53 16. Hälsoekonomiska aspekter... 55 17. Genetik vid papillär och follikulär thyreoideacancer... 57 18. Skäl för individualiserad behandling... 61 19. Rapportering... 62 APPENDIX A. Riktlinjer för utredning av palpabel nodulus i thyreoidea. Utarbetade av arbetsgrupp 1 inom nätverksgruppen i södra sjukvårdsregionen för sjukdomar i thyreoidea, parathyreoidea, binjurar och endokrina buktumörer. Stadfäst av nätverksgruppen 20080815... 63 B. Fas II studie med Avastin och Doxorubicin postoperativt för patienter med anaplastisk thyreoideacancer. En multicenterstudie i Stockholms sjukvårdsregion samt västra och södra sjukvårdsregionerna initierad av Svenska Anaplastiska Thyreoidea Cancergruppen... 69 C. Registreringsblanketter... 79 Anmälningsblankett Behandlingsblankett Uppföljningsblankett 3

1. Introduktion Vårdprogrammet för thyreoideacancer i södra sjukvårdsregionen har genomgått en omfattande revidering. Några av orsakerna till denna revidering är att klassifikation avseende såväl TNM som patologi har ändrats, tillgång till modern ultraljudsdiagnostik, rekombinant TSH samt att synen på de olika behandlingsmodaliteterna har förändrats (TSH-suppression, kirurgins omfattning och risken för stunning vid 131 I-behandling). Dessutom tillkommer att flera internationella riktlinjer har nyligen publicerats bl.a. av ETA = European Thyroid Association och ATA = American Thyroid Association och EANM = European Association of Nuclear Medicine (det senare ett komplement till ETA:s riktlinjer). Vårdprogramgruppen har valts på förslag av styrelsen för Nätverksgruppen för Endokrina sjukdomar i södra sjukvårdsregionen och beslut har tagits vid nätverksgruppens höstmöte 2005. Prospektivt randomiserade undersökningar, för behandling av thyreoideacancer är sällsynta, sannolikt beroende på det indolenta naturalförloppet hos den stora majoriteten av patienter. Rekommendationer baseras därför på icke randomiserade studier jämfört med samtida eller historiska kontroller (evidensgrad III-IV), internationella guidelines samt expertutlåtande (evidensgrad V). Huvuddelen i det aktuella programmet är i överensstämmelse med de riktlinjer, som nyligen har publicerats av ETA. Vårdprogrammet avhandlar utredning och behandling av diagnostiserad thyreoideacancer. Avseende riktlinjer för utredning av palpabel knuta i thyreoidea hänvisas till ett i södra sjukvårdsregionen nyligen godkänt protokoll (Appendix A). Lund 2008-09-17 Jan Tennvall Anders Bergenfelz Programmet har utarbetats och redigerats av Britt-Marie Lundh och Mona Martinsson, Onkologiskt centrum, Lund. Referenser 1. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT, Lee SL, Mandel SJ, Mazzaferri EL, McIver B, Sherman SI, Tuttle RM. "Management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer." Thyroid 2006;16(2):4-33. 2. Luster M, Clarke SE, Dietlein M, Lassmann M, Lind P, Oyen WJ, Tennvall J, Bombardieri E. Guidelines for radioiodine therapy of differentiated thyroid cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008 Aug 1 (Epub ahead of print). 3. Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, Elisei R, Smit JWA, Wiersinga W and the European Thyroid Cancer Taskforce. "European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium". European Journal of Endocrinology 2006;154:787-803. 4

2. Thyreoideacancergruppen Ordförande: Jan Tennvall, onkologiska klin, Lund Vice Ordförande: Anders Bergenfelz, kirurgiska klin, Lund Sekretariat Britt-Marie Lundh Onkologiskt centrum/tumörregistret Universitetssjukhuset i Lund, 221 85 Lund Tel: 046-17 75 57, Fax: 046-18 81 43, britt-marie.lundh@skane.se, hemsida: www.ocsyd.se Bild- och funktionsdiagnostik Zoran Mijovic Lund Patologi Jan Alumets Lennart Bondeson Lena Luts Endokrinologi Bengt Hallengren Stig Valdemarsson Lund Malmö Helsingborg Malmö Lund Kirurgi Torbjörn Ambré Växjö Anders Bergenfelz Lund Anne-Greth Bondeson Malmö Bengt Börjesson Halmstad Asa Cetti Karlskrona Kent Jansson Karlshamn Jonas Karlberg Halmstad Lars Lovén Kristianstad Hans Mårtensson Helsingborg Peter Wahlberg ÖNH, Lund Johan Wennerberg ÖNH, Lund Johan Westerdahl Lund Olle Wihlborg Ljungby Onkologi Jens Engleson Michael Garkavij Ulrika Palenius Jan Tennvall Klinisk kemi Charlotte Becker Anders Isaksson Lund Lund Malmö Lund Malmö Lund Onkologisk forskningsavdelning Åke Borg Lund 5

3a. Behandlingsöversikt Papillär cancer T1aN0M0 ( < 1 cm) utan växt utanför sköldkörtelkapsel och utan inslag av lågt diff ca Lågriskgrupp T1b,T2,N0,M0 utan inslag av lågt diff ca Högriskgrupp T3,T4,N1,M0 Tveksamt radikalt op ca, genomväxt av sköldkörtelkapsel*** eller lymfkörtelmetastas eller med inslag av lågt diff ca Makroskopiskt kvarvarande ca Icke resektabel ca Påvisad fjärrmet/ inoperabel patient Behandling Vid incidentellt upptäckt ca enbart tyroxin substitution om nödvändig (vid multifokalitet reop till total /nästan total thyreoidectomi) Kompletterande op* 131 I-beh.** Tyroxin suppressionsbeh 9-12 mån postop. Om ultraljud hals normal och rh-tsh stim tg omätbart utan påvisbara tg-ak, minskas tyroxin till TSH nivå 0,4-1,0mU/L (=nedre ref.värdet). Förnyad värdering efter 2 år för övriga. Kompletterande op* 131 I-beh.** Tyroxin suppressionsbeh. Tyroxin suppressionsbeh. kan omprövas efter 3-5 år. För T4 tumörer är indiktationen starkare att fortsätta TSHsuppressionsbeh. Reop. om möjligt 131 I-beh.** Extern strålbeh. Tyroxin suppressionsbeh. 131 I-beh.** Extern strålbeh. Tyroxin suppressionsbeh. Individualiserad beh. Follikulär cancer Makr radikalt op ca. T1-T4, N0-1, M0 Makr kvarvarande ca Icke resektabel ca Påvisad fjärrmet./inoperabel patient Behandling Kompletterande op* 131 I-beh.** Tyroxin suppressionsbeh. Tyroxin suppressionsbeh. kan omprövas efter 3-5 år. För T4 tumörer är indikationen starkare att fortsätta TSHsuppressionsbeh. Reop om möjligt. 131 I-beh.** Extern strålbeh. Tyroxin suppressionsbeh. 131 I-beh.** Extern strålbeh. Tyroxin suppressionsbeh. Individualiserad beh. * Kompl. beh. = 0m en kvarvarande lob utföres en 2:a op med slutresultat total /nästan total thyreoidectomi för att möjliggöra efterföljande 131 I-behandling och uppföljning med thyreoglobuliner. ** Max. fyra 131 I-behandling på indikationen ablation av kvarvarande frisk thyreoideavävnad. För behandling av metastatisk sjukdom föreligger inga sådana restriktioner. Obs! CT thorax med kontrast kontraindicerad. Risk för jodblockad vilket fördröjer 131 I-behandling. 6

3a. forts behandlingsöversikt Medullär cancer Radikalt op. T1-T3 N0-N1 T4.Tveksamt radikalt op. Massiv lymfkörtelmetastasering Makr kvarvarande ca Icke resektabel ca Påvisad fjärrmet/inoperabel patient Behandling Ingen ytterligare beh. Tyroxin substitution Extern strålbeh. Tyroxin substitution Reop. om möjligt Extern strålbeh. Tyroxin substitution Extern strålbeh. Tyroxin substitution Individualiserad beh. Tyroxin substitution Anaplastisk cancer Diagnos via FNA + immunhistokemi Px och primär kirurgi kontraindicerad. Hyperfraktionerad extern strålbeh. (46 Gy/29 frakt /<3 veckor) Konkomittant doxorubicin, 20 mg/vecka+ Avastin 15 mg/kg IV dag1* Avlastande kirurgi 10-14 dagar efter avslutad RT (även vid enstaka fjärrmet) för att undvika död i lokalt okontrollerad sjukdom. Tyroxin substitution. Vid kraftig progress av fjärrmet avstås från op. Om makroskopisk radikalop och gott AT efter op erbjudes patienten gå med i svenska multicenterstudien med Doxorubicin+Avastin. Se Appendix B. - *Om AT är dåligt avstås från Avastin - Om primär kirurgi trots allt har utförts gives enbart postop. extern strålbeh. med konventionell fraktionering. - Incidentellt upptäckt mikr. inslag av anaplastisk differentierad thyreoidea ca. Se papillär ca högrisk grupp eller follikulär ca. Lågt differentierad cancer I möjligaste mån följes riktlinjerna för follikulär cancer. Blandad medullär och follikulär cancer Individualiserad behandling. Thyreoidea lymfom Se lymfomavsnittet. Diff. diagnos till anaplastisk thyreoideaca och lymfocytär thyreodit. Diagnos via finnålspunktion/ mellannålsbiopsi + immunhistokemi. Vid oklar diagnos re-punktion. 7

3b. Kirurgisk behandlingsöversikt Kirurgisk behandlingsöversikt Preoperativ utredning Sammanfattningsvis ska alla patienter undergå ultraljudsundersökning av halsen samt CT thorax utan kontrast. Förstorade lymfkörtlar skall alltid genomgå ultraljudsvägledd FNA. I de fall CT hals utföres, bör CT undersökningarna göras i två seanser, en för hals och en för thorax (beroende på olika armläge). Mycket täta snitt över halsen bör göras. Preoperativt bör även alla patienter röstinspelas och genomgå indirekt laryngoskopi. Recurrenspares indikerar lokalt avancerad (T4 tumör). Om CT och/eller MR visar förstorade lymfkörtlar, men ultraljudsundersökningen inklusive FNA är negativa, bör lymfkörtlarna exploreras och excideras för fryssnitt. Lymfkörtelutrymning utföres om fryssnittet påvisar metastas. Vid kliniska eller radiologiska tecken på lokalt avancerad tumör, skall patienten genomföra MR hals, samt skopi av luftvägar och oesophagus. 1. Papillär thyreoideacancer (misstänkt eller säkerställd) Tumörstorlek Preop diagnos känd Ja/Nej T1a <10 mm Ja och Nej Oavsett pre- eller postoperativ diagnos **Färdigbehandlad med hemithyreoidectomi. *Profylaktisk central lymfkörtelutrymning ***Nej T1b 11 20 mm Ja Total thyreoidectomi Ja T1b 11 20 mm Nej Re-op till total thyreoidectomi Nej T2 21 40 mm Ja Total thyreoidectomi Ja T2 21 40 mm Nej Re-op till total thyreoidectomi Nej T3 >40 mm Ja Total thyreoidectomi Ja T3 >40 mm Nej Re-op till total thyreoidectomi Ja T4 Överväxt Ja Total thyreoidectomi Ja T4 Överväxt Nej Re-op till total thyreoidectomi Ja *Central lymfkörtelutrymning görs alltid vid pre- eller intraoperativ påvisad metastasering. **Specialfall: T1a Tallcell samt T1a multicentrisk papillär cancer, skall re-opereras till total thyreoidektomi. *** Specialfall: T1a Tallcell typ, där centrala lymfkörtlar urymmes. Lateral lymfkörtelutrymning görs vid pre- eller intraoperativ påvisad metastasering. Profylaktisk utrymning är ej indicerad. 8

2. Follikulär thyreoideacancer Tumörstorlek Preop diagnos känd Ja/Nej T1a <10 mm Ja & Nej **Total thyreoidectomi Nej T1b 11 20 mm Ja Total thyreoidectomi Nej T1b 11 20 mm Nej Re-op till total thyreoidectomi Nej T2 21 40 mm Ja Total thyreoidectomi Nej T2 21 40 mm Nej Re-op till total thyreoidektomi Nej T3 >40 mm Ja Total thyreoidectomi Nej T3 >40 mm Nej Re-op till total thyreoidektomi Nej T4 Överväxt Ja Total thyreoidectomi Nej T4 Överväxt Nej Re-op till total thyreoidectomi Nej *Profylaktisk central lymfkörtelutrymning * Central lymfkörtelutrymning görs alltid vid pre- eller intraoperativ påvisad metastasering. ** Vid äldre patient, betydande co-morbiditet och/eller stark patientönskan att undvika total thyreoidektomi, individuellt ställningstagande. Lateral lymfkörtelutrymning görs vid pre- eller intraoperativ påvisad metastasering. Profylaktisk utrymning är ej indicerad. 3. Medullär thyreoideacancer (sporadisk) (För behandling av hereditär medullär thyreoideacancer, se kapitel 6, avsnitt 5.2 ) Tumörstorlek Pre op diagnos känd Ja/Nej Profylaktisk central lymfkörtelutrymning T1a <10 mm Ja & Nej **Total thyreoidectomi Nej Nej T1b 11 20 mm Ja Total thyreoidectomi Ja Ja T1b 11 20 mm Nej Re-op till total thyreoidectomi Ja Ja T2 21 40 mm Ja Total thyreoidectomi Ja Ja T2 21 40 mm Nej Re-op till total thyreoidektomi Ja Ja T3 >40 mm Ja Total thyreoidektomi Ja Ja T3 >40 mm Nej Re-op till total thyreoidectomi Ja Ja T4 Överväxt Ja Total thyreoidectomi Ja Ja T4 Överväxt Nej Re-op till total thyreoidectomi Ja Ja *Profylaktisk ipsilateral lymfkörtelutrymning av laterala kompartment * Bilateral profylaktisk lateral halslymfkörtelutrymning, rekommenderas ej vid sporadisk sjukdom. **Vid signifikant co-morbiditet och/eller fjärrmetastasering kan hemithyreoidektomi övervägas. Total thyreoidektomi dock standardbehandling för vårdprogrammet. Vid pre-eller intraoperativt diagnostiserad lymförtelmetastasering, görs alltid utrymning av respektive kompartment. 9

4. TNM-klassifikation 6 th edition T Primary Tumour TX Primary tumor cannot be assessed T0 No evidence of primary tumor T1 Tumor 2 cm or less in greatest dimension limited to the thyroid Suppl. to the 6 th Edition: T1a Tumor 1 cm or less T1b Tumor more than 1 cm but not more than 2 cm T2 Tumor more than 2 cm, but not more than 4 cm, in greatest dimension limited to the thyroid T3 Tumor more than 4 cm in greatest dimension limited to the thyroid or any tumor with minimal extrathyroid extension (eg, extension to sternothyroid muscle or perithyroid soft tissues) T4a Tumor of any size extending beyond the thyroid capsule to invade subcutaneous soft tissues, larynx, trachea, esophagus, or recurrent laryngeal nerve T4b Tumor invades prevertebral fascia or encases carotid artery or mediastinal vessels All anaplastic carcinomas are considered T4 tumors T4a Intrathyroidal anaplastic carcinoma surgically resectable T4b Extrathyroidal anaplastic carcinoma surgically unresectable N Regional Lymph Nodes are the central compartment, lateral cervical, and upper mediastinal lymph nodes. NX Regional lymph nodes cannot be assessed N0 No regional lymph node metastases N1 Regional lymph node metastases N1a Metastasis to Level VI (pretracheal, paratracheal, and prelaryngeal/delphian lymph nodes) N1b Metastasis to unilateral, bilateral, or contralateral cervical or superior mediastinal lymph nodes M Distant Metastases MX Distant metastasis cannot be assessed M0 No distant metastasis M1 Distant metastasis 10

5. Patologi Nyheter i detta vårdprogram Sedan föregående upplaga av vårdprogrammet har WHO gett ut en ny, väsentligt förändrad serie av "blå böcker" som nu har karaktär av regelrätta textböcker och förutom konventionell histopatologi även omfattar immunhistokemi, molekylärbiologi, genetik och klinik m.m. Volymen Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs innehåller ett kapitel om thyreoideatumörer. De gamla huvudtyperna från 1988 års "blå bok" kvarstår med undantag av oxyfil cancer, som numera kallas onkocytär och inte längre bildar en egen grupp utan istället ses som en variant inom de andra grupperna, och hänförs till dessa i enlighet med funktionell differentiering (follikulär eller medullär) och kärnmorfologi ("papillär" eller "icke-papillär" hos de follikelcellsdifferentierade tumörerna). Blandad medullär och follikulär cancer utgör nu en egen grupp. Detsamma gör den morfologiskt svårdefinierade men kliniskt motiverade kategorin lågt differentierad cancer. Kommentarerna nedan har som syfte att lyfta fram vissa grundläggande diagnostiska principer jämte vissa frågor som fortfarande är kontroversiella och har betydelse för klassifikationen av en given tumör. För ytterligare information av lärobokskaraktär hänvisas till den ovan nämnda WHO-volymen, Rosai and Ackerman s Surgical Pathology (9th ed, vol I, sid 532-59) samt Patologföreningens KVAST-dokument (som också innehåller råd om preparathantering och svarsmall). Histopatologisk klassifikation av thyreoideacancer (förenklad version av WHO:s indelning 2004) Papillär cancer Follikulär cancer Lågt differentierad cancer Odifferentierad (anaplastisk) cancer Medullär cancer Blandad medullär och follikulär cancer Härutöver specificerar WHO ett flertal sällsynta mucinösa och/eller skivepiteldifferentierade cancerformer och maligna tumörer med thymusliknande differentiering, samt lymfom och sarcom utgångna från thyreoidea. Vad gäller dessa hänvisas till den "blå boken" från 2004. Definition av huvudtyperna av thyreoideacancer med kommentarer Papillär cancer En follikelcellsdifferentierad tumör som karaktäriseras av speciell kärnmorfologi. Utmärkande för cellkärnorna är, i vanliga fall, s.k. mattglasutseende, veckade kärnmembran och pseudoinklusioner. Dessa karaktäristika uppträder mer eller mindre väl utvecklade och i varierande omfattning inom en given tumör, och de kan simuleras av benigna förändringar. Den sällsynta s.k. "columnar cell"-varianten utgör ett undantag från den typiska kärnbilden. Arkitekturen är synnerligen variabel, inte bara från en tumör till en annan utan också inom en och samma tumör. Ett renodlat papillärt växtsätt är sällsynt och det förekommer cancer som beteendemässigt är av papillär typ men har follikulär eller solid arkitektur, vilket 11

understryker kärnmorfologins betydelse för klassifikationen. Papillär cancer kan ibland te sig avkapslad, och bevis för invasivitet är inget krav för diagnosen om kärnbilden är den "rätta". Klassifikationsproblem av två slag kan uppstå när en follikulärt strukturerad tumör visar endast fokal eller tvetydig kärnmorfologi av det slag som är utmärkande för papillär typ av cancer. Om en sådan tumör inte visar några tecken på invasivitet har benämningen "högt differentierad tumör med oklar malignitetspotential" föreslagits. Om det å andra sidan finns klara belägg för malignitet i form av invasiv växt kan benämningen "högt differentierad cancer utan närmre specificering" vara motiverad. En alternativ benämning för den första tumörkategorin med fokalt "papillär" kärnmorfologi inom ett litet område kan vara "papillär mikrocancer i follikulärt adenom". I den händelse sådan kärnmorfologi däremot uppträder multifokalt i tumören föreslås att denna i sin helhet klassas som follikulär variant av papillär cancer och styr bestämningen av T-stadium. Det har med all önskvärd tydlighet visats att den follikulära varianten av papillär cancer kan vara svår att diagnostisera även för experter med stor erfarenhet. Den tilläggsinformation som kan erhållas med immunhistokemiska markörer (CK19, galectin-3, HMBE-1) är tyvärr av begränsat värde i det enskilda fallet. Papillära strukturer är i sig inte ett tecken på malignitet; papillär hyperplasi förekommer i benigna förändringar av olika slag. Kärnmorfologin är avgörande för cancerdiagnos (med vissa sällsynta undantag där istället infiltrerande växtsätt är utslagsgivande se ovan). Den onkocytära varianten av papillär cancer har per definition samma kärnmorfologi som vanlig papillär cancer, medan en invasiv, follikelcellsdifferentierad onkocytär tumör med annan kärnmorfologi klassas som onkocytär variant av follikulär cancer även om den innehåller papillära strukturer. Det har beskrivits en lång rad histopatologiska varianter av papillär cancer. Med få undantag är det inte av någon praktisk betydelse att precisera dessa. En särställning intar dock den s.k. cribriforma typen som visar inslag av spolcellig växt och skvamösa nästen. Denna egenartade tumörform signalerar att patienten med stor sannolikhet har eller riskerar att utveckla colonpolypos av familjär typ. Variationsrikedomen hos papillär thyreoideacancer manifesterar sig även makroskopiskt. Ur klinisk synvinkel är det viktigt att känna till förekomsten av diffusa tumörer som simulerar kronisk thyreoidit och makrofollikulära tumörer som simulerar nodös kolloidstruma. Cystbildning förekommer och kan bli extremt uttalad (även i metastaser). Follikulär cancer En follikelcellsdifferentierad tumör som visar tecken på invasivitet och saknar den kärnmorfologi som är utmärkande för thyreoideacancer av papillär typ. Bevis för invasivitet kräver att tumören ifråga penetrerar sin kapsel och/eller invaderar blodkärl inom eller utanför kapseln. Kärlinvasion kan ibland, trots immunfärgning av endotel, vara svår att säkerställa och skilja från invaginat eller kontamination. I tveksamma fall kan klassifikationen "follikulär tumör med oklar malignitetspotential" vara motiverad. Beteckningen atypiskt adenom skall inte användas. Säkerheten i diagnostiken beror på hur stor del av kapselzonen som undersöks mikroskopiskt. Om det är praktiskt möjligt bäddas hela kapseln vid undersökning av 12

kapselförsedda tumörer. Vad gäller större tumörer finns systematiska studier som visar att man i de flesta fall fångar belägg för malignitet genom undersökning av 10 snitt. Frånsett endotelfärgning har immunhistokemi litet värde i differentialdiagnostiken mellan follikulär cancer och adenom. Variationer vad gäller arkitektur (trabekulär/solid) eller cellbild (onkocytär/klarcellig) saknar praktisk betydelse, med undantag av tvetydigt "papillär" kärnmorfologi (se ovan). Av prognostiska skäl urskiljes två huvudgrupper av follikulär cancer: Å ena sidan minimalt invasiv och å andra sidan massivt infiltrerande. Vid diagnostillfället är det i praktiken oftast uppenbart vilken kategori det rör sig om, men någon formellt definierad skiljelinje finns inte, och den senare kategorin kan även vara svår att avgränsa mot nästföljande huvudtyp. Lågt differentierad cancer En follikelcellsdifferentierad malign tumör som morfologiskt och beteendemässigt intar en intermediär position mellan differentierad (follikulär/papillär) cancer och odifferentierad (anaplastisk) cancer. Denna morfologiskt svårdefinierade tumörgrupp är fortfarande kontroversiell och saknar t.ex. officiell SNOMED-kod. Histologiskt ses i huvudsak tre växtmönster: Insulärt, trabekulärt och solitt (med eller utan inslag av folliklar). Dessa växtmönster är i förening med nekroser och invasivitet grundläggande för diagnosen. Cellulärt ses ofta förbluffande lite atypi i förhållande till tumörens aggressiva beteende, men det föreligger gott om mitoser. Till skillnad från högt differentierad thyreoideacancer visar immunfärgning mestadels inget uttryck av E-cadherin. Däremot ses immunoreaktivitet för thyreoglobulin, om än fläckvis. Ibland förekommer även inslag av neuroendokrina element. I sådana fall kan en gränsdragning mot tumörtypen blandad medullär och follikulär cancer vara vansklig (strikta kriterier saknas). Odifferentierad (anaplastisk) cancer En malign tumör helt eller delvis uppbyggd av rutinhistologiskt odifferentierade celler, som ultrastrukturellt eller immunhistokemiskt visar tecken på epitelial differentiering och saknar uttryck av endoteliala markörer. Definitionen ovan innebär en skärpning jämfört med WHO:s beroende på förhållandet att lågt differentierade angiosarcom med solid växt kan vara cytokeratinpositiva. Tilläggas kan att det för den kliniska diagnosen anaplastisk cancer, som i allmänhet måste baseras på cytologi eller px, inte går att kräva säkra belägg för epitelial differentiering, som i allmänhet bara uppträder fokalt. Viktigast är att utesluta lymfom. Eftersom denna tumörtyp vanligen beskrivs i morfologiska termer som cellrik och uppenbart malign med höggradig cellpolymorfism och talrika mitoser skall påpekas att det förekommer en cellfattig fibrös variant som påminner om Riedelstruma. En annan fallgrop utgörs av kraftigt inflammerade tumörer där punktat och px kan ge intryck av purulent thyreoidit med reaktiva cellförändringar. Att fastställa ursprunget av en odifferentierad cancer till thyreoidea är en fråga om klinisk bedömning. I allmänhet saknas immunoreaktivitet för såväl thyreoglobulin som TTF-1. 13

Medullär cancer En invasiv tumör med tecken på C-cellsdifferentiering. I nästan alla fall kan diagnosen verifieras genom immunfärgning av calcitonin. I undantagsfall krävs in situ hybridisering för att påvisa calcitonin-mrna. Amyloidinlagring är vanlig men inte obligat. Frågan om det föreligger infiltration eller ej kan vara ytterst svårbedömd i tidig fas av den canceromvandling som utvecklas från C-cellshyperplasi hos bärare av MEN2-mutation. I teorin definieras det avgörande steget som penetration av det perifollikulära basalmembran som från början omger de prolifererande C-cellerna. Immunfärgning av collagen IV kan vara till hjälp, men bilden kompliceras av att neoplastiska C-celler har förmåga att bilda basalmembran. Värdet av basalmembranfärgning ligger framförallt i hjälpen att påvisa en förändring av den normala vävnadsarkitekturen. Fibrös stromareaktion i anslutning till C- cellsproliferation talar för malignitet. Distinktionen mellan hyperplasi och mikrocancer är inte bara en akademisk fråga. Det finns exempel på omfattande metastasering som gett sig till känna 10 år efter excision av en 3 mm stor primärtumör. Medullär cancer har mångfacetterad morfologi med ett dussintal beskrivna varianter. Att särskilja dessa har i sig inte någon klinisk betydelse. Däremot är det viktigt att ha denna variationsrikedom i åtanke närhelst man stöter på thyreoideatumörer med "konstigt" utseende. Det finns exempel på medullär cancer med inslag av slembildning, melaninproduktion och skivepiteldifferentiering, som inte får misstas för metastaser. Det förekommer även exempel på extrem kärnpolymorfism som inte har någon prognostisk innebörd och måste skiljas från odifferentierad (anaplastisk) cancer med tanke på behandlingen. Metastasering till thyreoidea från neuroendokrina tumörer kan ge differentialdiagnostiska bekymmer, inte minst som sådana metastaser kan visa immunoreaktivitet för calcitonin. Med undantag av metastasering från bronchopulmonella primärtumörer och från småcellig cancer på annat håll kan TTF-1 användas som markör för medullär thyreoideacancer. Blandad medullär och follikulär cancer En invasiv tumör med funktionella tecken på både C-cells- och follikelcellsdifferentiering. Immunhistokemisk undersökning eller in situ hybridisering av mrna är grundläggande för diagnosen, som fått SNOMED-kod 83463. I de fall där diagnosen inte styrks av att båda komponenterna ses i metastaser skall beaktas att medullär cancer ofta innehåller rester av mer eller mindre destruerade normala folliklar, som läcker immunoreaktivt thyreoglobulin till omgivande tumörvävnad. Motsvarande fallgrop kan betingas av medullär cancer som utvecklas i anslutning till och splittrar upp hyperplastiska follikulära förändringar. "Kollisionstumörer" är ytterligare en annan kategori som inte har med bifasisk differentiering att göra. Hos genuint bifasisk cancer anses den medullära komponenten vara styrande i prognostiskt avseende, men distinktionen från rent medullär cancer kan vara viktig för behandlingen i fall med metastaser där den follikulärt differentierade komponenten tar upp radioaktivt jod. 14

Referenser 1. DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C (editors). World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs. IARC, Lyon 2004;50-123. 2. Ito Y, Yoshida H, Tomoda C et al. Galectin-3 expression in follicular tumours: An immunohistochemical study of its use as a marker of follicular carcinoma. Pathology 2005;37:296-8. 3. LiVolsi VA, Baloch ZW. Follicular neoplasms of the thyroid. View, biases, and experiences (review). Adv Anat Pathol 2004;11:279-87. 4. Lloyd RV, Erickson LA, Casey MB, Lam KY, Lohse CM, Asa SL, Chan JKC, DeLellis RA, Harach HR, Kakudo K, LiVolsi VA, Rosai J, Sebo TJ, Sobrinho-Simoes M, Wenig BM, Lae ME. Observer variation in the diagnosis of follicular variant of papillary thyroid carcinoma. Am J Surg Pathol 2004;28:1336-40. 5. McDermott MB, Swanson PE, Wick MR. Immunostains for collagen type IV discriminate between C-cell hyperplasia and microscopic medullary carcinoma in multiple endocrine neoplasia, type 2a. Hum Pathol 1995;26:1308-12. 6. Papotti M, Rodriguez J, De Pompa R, Bartolazzi A, Rosai J. Galectin-3 and HBME-1 expression in well-differentiated thyroid tumors with follicular architecture of uncertain malignant potential. Modern Pathology 2005;18:541-6. 7. Rosai J, Kuhn E, Carcangiu ML. Pitfalls in thyroid tumour pathology (review). Histopatology 2006;49:107-20. 8. Sahoo S, Hoda SA, Rosai J, DeLellis RA. Cytokeratin 19 immunoreactivity in the diagnosis of papillary thyroid carcinoma. A note of caution. Am J Clin Pathol 2001;116:696-702. 9. www3.svls.se/sektioner/pa/sedan 200.htm#Remiss (se Diagnostikappendix respektive Thyreoideatumörer under rubriken Endokrin Patologi). 15

6. Kirurgisk behandling av differentierad och medullär thyreoideacancer inkl. preoperativ utredning och behandlingskomplikationer 1. Introduktion 1.1. Målsättning med kirurgisk behandling Målsättningen med den kirurgiska behandlingen är ett komplett kirurgiskt avlägsnande av primär tumör och metastatiska regionala lymfkörtlar med så låg morbiditet som möjligt. Denna strategi innebär en korrekt stadieindelning av tumören faciliterar postoperativ radiojodbehandling (när indicerad) förenklar långtidsuppföljning med thyreoglobulin minskar risk för lokalt återfall i sjukdom och metastasering Prospektivt randomiserade undersökningar, för behandling av thyreoideacancer är sällsynta, sannolikt beroende på det indolenta naturalförloppet hos den stora majoriteten av patienter. Rekommendationer baseras därför på icke randomiserade studier jämfört med samtida eller historiska kontroller (evidensgrad III-IV), internationella guidelines samt expertutlåtande (evidensgrad V). 1.2. Handläggning 1.2.1. Multidisciplinär konferens Samtliga preoperativt diagnostiserade patienter med thyreoideacancer, bör diskuteras på multidisciplinär konferens pre- och postoperativt med deltagande av [endokrin- och ÖNH-] kirurg, onkolog, radiolog, patolog/cytolog samt endokrinolog. Konferensen ger en allsidig belysning av det individuella patientfallet, och innebär även en kontroll av att rekommendationer i vårdprogrammet efterföljs. 1.2.2. Kirurgisk handläggningsnivå Kirurgisk behandling av thyreoideacancer, förutsätter erfarenhet av såväl thyreoideakirurgi som förtrogenhet och erfarenhet av central lymfkörtelutrymning. Patienter med lokalt avancerad sjukdom (stadium T4 samt T3 med extrathyreoidal extension) och samtliga patienter med preoperativt diagnostiserad N1b (oavsett tumörstorlek), liksom samtliga patienter med medullär thyreoideacancer >10 mm (d.v.s. patienter som enligt vårdprogrammet kräver modifierad radical neck level II-V), och/eller med påvisad metastasering, skall remitteras till södra sjukvårdsregionens multidisciplinära endokrinkirurgiska konferens vid Universitetssjukhuset i Lund (USiL) för handläggning. Samtliga recidiv av thyreoideacancer, bör likaledes oftast handläggas vid USiL. Ur utbildningssynpunkt, är det en fördel om remitterande läkare deltar vid ingreppet. 1.2.3. Kvalitetsregistrering En förutsättning för kirurgisk behandling av thyreoideacancer, är deltagande i det nationella kvalitetsregistret för thyreoidea- och parathyreoideakirurgi, samt separat registrering via tumörregistret. Kirurgisk behandling av thyreoideacancer utan kvalitetskontroll är inte acceptabelt. 2. Thyreoideacancerutredning 2.1. Klinisk bedömning 2.1.1. Anamnes Hereditet 16

Tidigare head- and neck bestrålning Heshet/stridor 2.1.2. Status thyreoidea 2.1.3. Status lymfkörtlar Antal, storlek (i cm), läge (regio I VI) Fixering Venstas 2.1.4. Status larynx Stämbandsrörlighet, röstinspelning 3. Preoperativ utredning av säkerställd thyreoidecancer 3.1. Ultraljudsundersökning Ultraljudsundersökning av halsen bör alltid utföras. Dels undersöks den kontralaterala loben, dels lymfkörtelstationer. Vid misstanke om lymfkörtelmetastasering, skall ultraljudsvägledd punktion för cytologisk undersökning om möjligt göras och med fördel analyseras även thyreoglobulininnehållet i aspiratet. Noterbart är, att jämfört med laterala halskompartment, har ultraljudsundersökning en sämre sensitivitet för förstorade lymkörtlar i centrala kompartment. 3.2. CT Datotomografi av thorax utan kontrast rekommenderas preoperativt för staging. Datortomografiska undersökningen av halsen med kontrast, rekommenderas ej (se nedan avsnitt 3.5). 3.3. MR Magnet resonansundersökning för kartläggning av halsen, rekommenderas ej rutinmässigt, utan enbart vid tecken på lokalt avancerad tumör (se nedan). 3.4. Stämbandskontroll Preoperativ röstinspelning och laryngoskopi bör alltid utföras inför operation av thyreoideacancer. Klinisk diagnos av stämbandspares genom röstförändring är notoriskt opålitlig. Vidare är en preoperativt diagnostiserad stämbandspares ett mycket säkert tecken på lokalt avancerad thyreoidecancer (mycket ovanligt som tryckbetingat fynd vid benign struma), vilket indicerad vidare kartläggning (se punkt 3.5) inför operation. 3.5. Utredning av lokalt avancerad thyreoideacancer Vid misstanke på lokal avancerad tumörsjukdom, bör vidare kartläggning inför operation ske. Sådan kartläggning innefattar endoskopi av larynx-trachea och oesophagus. MR undersökning av hals skall göras i dessa fall. CT undersökning av halsen med kontrast görs enbart på speciell indikation, efter diskussion med operatör och onkolog. 4. Operativ behandling papillär (PTC) och follikulär thyreoideacancer (FTC) (avser fall med primärtumörer utan hållpunkter för överväxt på larynx eller trachea, och i fall av lglengagemang som kan kontrolleras med modifierad radikal halslymfkörtelutrymning.) 4.1. Thyreoideaoperation Total thyreoidektomi förbättrar möjligheten till överlevnad för högriskpatienter med differentierad thyreoideacancer, samt minskar även risken för återfall i sjukdomen, och detta även för lågriskpatienter. Patienter med papillär thyreoideacancer <10 mm (T1a), kan behandlas med hemithyreoidektomi, under förutsättning att det inte förekommer multifokalitet i preparatet, eller att PTC är av en mer aggressiv variant (tall cells variant). Vidare skall klinik eller ultraljudsundersökning ej ha påvisat 17

ytterligare noduli i den kontralaterala loben. Det bör dessutom inte föreligga anamnes på strålbehandling mot huvudhalsregionen. 4.2. Central lymkörtelutrymning (level VI) Utrymning av centrala lymfkörtlar minskar risk för återfall för lokalt återfall, och förlänger eventuellt överlevnaden jämfört med historiska kontroller. Utrymning vid klinisk metastasering sker alltid. Profylaktisk central lymfkörtelutrymning rekommenderas för samtliga patienter med papillär thyreoideacancer T1b-T4 (dvs. samtliga patienter med tumör >10 mm), utom patienter med T1b samt T2, där cancertumören inte var känd preoperativt. Profylaktisk utrymning rekommenderas även till vissa speciella varianter av papillär thyreoideacancer, (tall cell variant), även om tumören är <10 mm. Profylaktisk utrymning rekommenderas ej vid follikulär cancer. Vid utrymningen, om möjligt en-bloc med thyreoideapreparatet, avlägsnas pre- och paratracheala lymfkörtlar från os hyoideus kranialt till jugulum kaudalt och till a. carotis lateralt. Thymus medtages ej i preparatet, såvida det inte föreligger direkt tumörinfiltration av området. Autotransplantation av de nedre parathyreoideakörtlarna bör ske relativt liberalt, med tanke på risk för devitalisering p.g.a. ischemi. Preparatorientering sker med sutur och anges noggrant, helst genom att preparatet monteras och orienteras med nålar på korkplatta. 4.3. Modifierad radical neck (level II-V) Utrymning av laterala kompartment skall utföras vid cytologisk bevisad lymfkörtelsjukdom diagnostiserad antingen kliniskt och/eller med bildgivande diagnostik. Så kallad Berry Picking, bör ej utföras. Profylaktisk utrymning rekommenderas inte. Utrymning av lymfkörtlar motsvarande level I (submentalt, submandibulärt), görs enbart på klinisk indikation. Ingreppet skall göras som en modifierad radikal halslymfkörtelutrymning, om möjligt med bevarande av n. XI, VJI och m. sternocleidomastoideus. Mediastinal utrymning är sällan indicerad. Preparatorientering för patolog sker med sutur, eller genom att prep monteras och orienteras med nålar på korkplatta samt anges på remiss för patologi. 4.4. Kompletterande ingrepp för tumör diagnostiserad i samband med operativt ingrepp 4.4.1. Thyreoideaoperation Kompletterande operation rekommenderas till total thyreoidektomi, enligt punkt 4.1. 4.4.2. Central lymfkörtelutrymning (level VI) Central utrymning av lymfkörtlar har en högre morbiditet än total thyreoidektomi enbart. Risken för komplikationer, är förhöjd vid re-operation Operationens utbredning måste balanseras mot den onkologiska nyttan. Central lymfkörtelutrymning rekommenderas därför vid klinisk lymkörtelmetastasering och profylaktisk operation enbart vid tumörer av typ pt3 samt pt4 (som i sig defintionsmässigt är lokoregionalt avancerade), samt kan övervägas vid mer aggressiva former av papillär thyreoideacancer oavsett tumörstorlek (se ovan). Undantag från denna regel, är om re-operation kan utföras inom 5-7 dagar från primäroperationen, då operation enligt 4.2. kan övervägas. 4.4.3. Modifierad radical neck (level II-V) Lateral lymfkörtelutrymning rekommenderas enbart vid diagnostiserad lymkörtelmetastasering. Ingreppet skall göras som en modifierad radikal halslymfkörtelutrymning, om möjligt med bevarande av n. XI, VJI och m. sternocleidomastoideus. 18

5. Operativ behandling av medullär thyreoideacancer (MCT) Behandling av medullär thyreoideacancer >10 mm och/eller med påvisad metastasering, är p.g.a. av tumörbiologi och genetik alltid en specialistangelägenhet, och därför centraliserad till Universitetssjukhuset i Lund. I vårdprogrammet ges enbart en översikt över nuvarande behandlingsprinciper. Alla patienter med medullär thyreoideacancer skall utredas genetiskt med analys av RET genen. Oftast är det orimligt att invänta resultatet från undersökningen innan kirurgi. Därför skall alltid katekolaminer i urin, ev. även fria plasma metanefriner, analyseras innan kirurgi för att utesluta feokromocytom. Dessutom bestäms CEA samt chromogranin A, vilket är av värde för den postoperativa uppföljningen. Joniserat calcium och PTH bestäms preoperativt med hänblick på eventuell hyperparathyroidism. Ultraljudsundersökning av lokala lymfkörtelstationer görs alltid. Vidare preoperativ staging inkluderar CT thorax-buk. Octroscan kan övervägas. Vid mycket höga värden på basalt calcitonin, kan det vara av värde att inleda primäringreppet med en diagnostisk laparoskopi, för att utesluta mikometastatsering till levern. Vid planering av det operativa ingreppet, är det viktigt att veta, att det finns en stark korrelation mellan basalt calcitoninvärde och tumörvolym. 5.1. Sporadisk medullär thyreoideacancer 5.1.1. Thyreoideaoperation Sporadisk medullär thyreoideacancer, är typiskt unifokal och unicentrisk. Endast smärre data finns som jämför begränsad operation (hemithyreoidektomi) med total thyreoidektomi. Hemithyreoidektomi kan i sällsynta fall övervägas vid signifikant co-morbiditet och/eller fjärrmetastasering. För vårdprogrammet rekommenderas total thyreoidektomi som standardbehandling. 5.1.2. Central lymkörtelutrymning (level VI) Palpabel sporadisk MTC, är ofta spridd till lokala eller regionala lymfkörtlar. Metastasering är vanligast centralt, och följs av ipsilaterala och kontralateral kompartment. Bilateral central lymfkörtelutrymning, rekommenderas för alla patienter. Undantag från denna rekommendation utgörs av patienter med s.k. mikro MTC (<10 mm), typiskt upptäckt med calcitonin screening, som botas i hög frekvens med total thyreoidektomi, och där komplikationsrisken vid central lymkörtelutrymning bedöms överstiga fördelarna. 5.1.3. Modifierad radical neck (level II-V) Modifierad lateral halslymfkörtelutrymning görs på tumörsidan, och kan övervägas även på kontralaterala sidan. Ingreppet skall göras som en modifierad radikal halslymfkörtelutrymning, om möjligt med bevarande av n. XI, VJI och m. sternocleidomastoideus. 5.2. Hereditär medullär thyreoideacancer (MEN 2A, MEN 2B samt familjär medullär thyreoideacancer; FMTC) Det finns ingen prospektiv randomiserad undersökning avseende tidpunkt för profylaktisk thyreoidektomi och lymfkörteldissektion vid asymptomatiska RET bärare, varför rekommendationer baseras på naturalförloppet för malign transformering till medullär thyreoideacancer. Genetisk screening är överlägsen biokemisk diagnostik (inklusive pentagastrinbelastning). I de fall där föräldrar känner en tveksamhet till förebyggande thyreoidektomi, kan dock fortfarande pentagastrinbelastning spela en roll (se kapitel 14). 5.2.1. Thyreoideaoperation Sjukdomen är multicentrisk och multifokal. Oavsett om kirurgin utförs på klinisk indikation (palpabel tumör) eller som en profylaktisk operation, görs 19

därför total thyreoidektomi. Eftersom det finns en korrelation mellan genotyp och fenotyp, styrs tidpunkten för profylaktisk thyreoidektomi av i vilken kodon mutation föreligger (se kapitel 14). Kortfattat: Kodon 918 innan 1 års ålder, kodon 609, 611, 618, 620, 630, 634 vid 5 års ålder samt kodon 768, 790, 791, 804, 891, innan 10 års ålder. 5.2.2. Central lymfkörtelutrymning Vid palpabel sjukdom är risken hög för lymfkörtelmetastasering. Central lymfkörtelutrymning skall alltid utföras. Vid profylaktisk operation, styrs lymfkörteloperationen av typ av mutation samt ålder av patienten. Vid mutation i kodon 918, görs alltid lymfkörteldissektion. För kodon 634 görs lymfkörteloperation efter 5 års ålder, för mutation i kodon 609, 611, 618, 620, 630, från 10-års ålder. 5.2.3. Modifierad radical neck (level II-V) Vid palpabel sjukdom utförs bilateral modifierad radical neck. Vid profylaktisk operation, styrs lymfkörteloperationen av typ av mutation samt ålder av patienten (se ovan). 5.2.4. Parathyreoideaoperation vid MEN 2A Intracellulär mutation i RET genen (kodon 768, 790, 791, 804, 891), är sällan associerade med övriga MEN 2A tumörer. Penetransen av phpt vid MEN 2A är lägre och sjukdomen har ett mildare förlopp jämfört med MEN 1. En konservativ hållning anbefalles. Således är profylaktisk operation för HPT inte indicerad och vid manifest sjukdom, bör enbart förstorade körtlar excideras. Kvarvarande körtlar suturmarkeras. 5.3. Operation av recidiv Nogrann preoperativ utredning för staging av tumören. Utredningen kan beroende av typ av recidiv (central eller lateral), innefatta endoskopi av larynx/trachea och eosophagus, MR hals och CT thorax, octreotidscintigrafi, MIBG-scintigrafi samt PET. Valet av behandling styrs såväl av patientens biologiska ålder som comorbiditet, tumörtyp, samt risk för komplikationer i samband med behandlingen i förhållande till möjliga onkologiska vinster. 6. Profylax och komplikationer vid thyreoideakirurgi 6.1. Profylax mot tromboembolism Medicinsk profylax i form av heparin, rekommenderas ej rutinmässigt, men kan övervägas vid risk för mer långdraget kirurgiskt ingrepp (lokalt avancerad thyreoideacancer, utbredd lymfkörtelmetastasering). Medicinsk profylax skall ske hos patienter med kliniskt ökad risk för tromboembolisk sjukdom. Kompressionsstrumpor rekommenderas alltid. 6.2. Re-blödning Postoperativ blödning efter thyreoideakirurgi, är en fruktad komplikation som inträffar efter cirka 1% av samtliga operationer. Risken är störst under de första timmarna efter ingreppet, och minskar därefter snabbt. Inneliggande övervakning rekommenderas därför under det första postoperativa dygnet. Dränage har inte visat sig minska risk för re-operation p.g.a. av blödning. Användande av dränage individualiseras därför, med hänsyn till den specifika operationen. Risken för postoperativ blödning ökar med hög ålder och är även högre hos män. Övervakande personal bör vara väl förtrogen med rutiner för handläggning vid blödningskomplikation. Vid inträdande andningspåverkan (stridor) p.g.a. glottisk/supraglottisk svullnad är intubationen svår, och om säkrande av andningsvägar på detta sätt inte kan uppnås, skall op-snittet omedelbart öppnas, eventuellt koagel utrymmas. 20

6.3. Infektion Risk för postoperativ sårinfektion ligger på cirka 1% efter thyreoideakirurgi. Risken är inte förhöjd vid thyreoidektomi p.g.a. av thyreoideacancer. Adderad lymfkörtelutrymning innebär dock en klar förhöjd risk, varför profylaktisk antibiotikaterapi kan rekommenderas vid detta ingrepp. 6.4. Hypoparathyreoidism 6.4.1. Peroperativ handläggning Identifikation av parathyreoideakörtlar bör alltid göras. Speciellt de övre parathyreoidekörtlarna är ur denna aspekt viktiga, då de har ett mer konstant läge än de nedre körtlarna. De övre körtlarnas läge innebär dessutom att de inte riskerar att skadas vid central lymfkörteldissektion i samma utsträckning som de nedre körtlarna. Vid misstanke på körtel ischemi, kan en incision av parathyreoideakörteln ge viss information om huruvida cirkulationen fortfarande verkar vara tillfredsställande. Utseende (färg) av körtlarna är ett mer opålitligt tecken. Vid misstanke på cirkulationsinsufficiens, avlägsnas bisköldkörteln och läggs temporärt i fysiologisk koksaltlösning. Autotransplantation sker genom att dela parathyreoidean i cirka 1 mm 3 stora stycken, och implantera dessa i muskelfickor, vanligast i m. sternocleidomastoideus (helst på ej tumördrabbade sidan), som försluts med monofil ej resorberbar tråd eller clips. Det har visats att ett plasma/serum prov med analys för PTH, taget i slutfasen av operation, väl predikterar klinisk relevant postoperativ hypocalcemi. Ett sådant prov kan därför övervägas. Analys av totalt eller joniserat calcium bör alltid utföras den första postoperativa dagen. 6.4.2. Behandling av postoperativ hypocalcemi Behandling ges vid symptomatisk hypocalcemi eller vid låga värden av calcium (total calcium <2,00 mmol/l eller joniserat calcium <1,00 mmol/l. I första hand behandlas med oralt calcium tex. Calcium Sandoz brus 1gx3 vid symptom eller T. Kalcipos 500 mg 2x3 vid låga värden utan symptom. Intravenöst calcium används enbart vid svåra eller ihållande symptom. Vid långdragna besvär eller kvarstående låga calciumvärden, insätts även D vitamin analog t.ex. T Dygratyl, Etalpha eller Rocaltrol; dosering beroende av calciumkoncentrationen. Initialt hög dos som sedan trappas ner. Analys av PTH ger vägledning om eventuell skada på parathyreoidea. Om uppmätt PTH värde är odetekterbart i slutfasen av thyreoideaingreppet eller den första postoperativa dagen, talar detta för postoperativ hypoparathyreoidism; i dessa fall inleds behandling med D-vitamin analog tidigare efter operationen. 6.4.3. Uppföljning av medicinsk behandling för postoperativ hypoparathyreoidism. Behandling av primär hypoparathyreoidism baseras på per oralt tillskott av calcium och analog till vitamin D. Effekten av vitamin D kan sägas imitera PTH i skelett och tarm. Således stimuleras mobilisering av calcium ur skelettet och resorption av calcium från tarm; effekten av det senare blir då beroende av tillgång av calcium, från kosten eller från annat per oralt tillskott av calcium. Medan PTH stimulerar reabsorption av calcium i njuren, har vitamin D inte denna effekt. Följden blir att behandling med vitamin D analog kan åtföljas av ökade förluster av calcium till urinen. Vid hög utsöndring finns risk för njurpåverkan/njursten. Vid all form av behandling med vitamin D finns risk för hypercalcemi. 21

Förutom symptom av hypercalcemi riskeras njurskada; nedsatt koncentrationsförmåga p.g.a. tubulär påverkan; nedsatt GFR; parenkymförkalkningar (de senare särskilt vid samtidig hyperfosfatemi) 6.4.4. Riktlinjer för underhållsbehandling av primär (post op) hypoparathyreoidism: Vitamin D analog + ett regelbundet dagligt intag av calcium på omkring 1000 mg som bas; ofta behöver födointaget kompletteras med ett calciumpreparat. Eftersträva joniserat calcium i nedre delen av referensområdet. I inledningsskedet kontrolleras joniserat Ca dagligen varje/var annan vecka beroende av situationen. När en stabil nivå av joniserat Ca uppnåtts kontrolleras joniserat Ca 4 gånger per år och dessutom vid eventuella symptom på hyperkalcemi; patienten skall vara instruerad om symptom på hyperkalcemi och ha remiss för extra provtagning. P-Kreatinin följs regelbundet liksom P-Fosfat. GFR värderas initialt (CystatinC, ev kompletterat med iohexolclearance för säkrare värdering) och vid kreatininökning eller långvarig hypercalcuri. tu Ca kontrolleras minst en gång per år hypercalcuri? Vid hög utsöndring av calcium i urinen trots att behandlingen annars ger avsedd effekt på symptom och joniserat Ca i nedre delen av referensområdet, kan en liten dos bendroflumetazid (Salures, Centyl K) försiktigt provas; denna behandling minskar utsöndringen av calcium till urinen men medför samtidigt risk för högre joniserat P-Ca varför dosen vitamin D analog får sänkas. Noggrann observans på njurfunktionen. Magnesium kontrolleras inledningsvis och vid terapisvikt. Intag av calcium och tyroxin vid olika tider på dygnet för att undgå risken att calcium hämmar upptaget av tyroxin. 6.5. Nervpares Vid thyreoideakirurgi, bör nervus recurrens identifieras. En rekommendation är att åtminstone denna del av ingreppet genomföres i luppförstoring. Trots nervidentifikation inträffar dock nervskador och endast en minoritet av stämbandspareser, diagnostiseras av kirurgen intraoperativt. För att undvika skador på n. laryngeus superior bör de kraniala polkärlen frias och identifieras innan de delas. Intraoperativ nervmonitorering (NIM) har införts för att minska antalet nervskador och användning kan övervägas vid kirurgi för thyreoideacancer, och rekommenderas vid re-operationer samt lokoregionalt avancerad tumörsjukdom. Subjektiv postoperativ diagnostik i form av röstförändring, är notoriskt opålitlig. Data från det skandinaviska kvalitetsregistret talar för att kliniker som ej utför rutinmässig postoperativ laryngoskopi missar upp till cirka hälften av uppkomna pareser. Postoperativ laryngoskopi rekommenderas därför rutinmässigt efter kirurgi för thyreoideacancer <4 veckor från ingreppet. 6.5.1. Behandling av postoperativ stämbandspares I fall av per operativt konstaterad skada på n. laryngeus recurrens är risken för pares högre än om nerven är intakt. I det senare fallet är risken för post operativ recurrenspares konstaterad med indirekt laryngoskopi inom 7 dygn efter op i storleksordningen 3-5% vid benign diagnos. Majoriteten av dessa, 70-75%, går i spontan regress, med en mediantid på 5-10 veckor. Majoriteten är återställda inom 6 månader, men restitution kan i enstaka fall ses även senare. 22