Akut leukemier Michael Grøvdal, MD PhD Överläkare Hematologiskt Centrum

Akut leukemier Michael Grøvdal, MD PhD Överläkare Hematologiskt Centrum

Akut leukemi - epidemiologi Antal insjuknade/100 000/år I Sverige: AML ca 350 nya per år. ALL ca 50 nya per år

Patientfall 1 Kvinna 71 år Tidigare hysterektomi och strålning pga cervixcancer 1984 Söker VC 14/12 2013 pga hosta och feber. CRP 94. Får Kåvepenin Söker VC igen 20/12. Något mindre feber. CRP 38. Dock mer tungandad. Enstaka ronchi vid lungauskultation. Byte till Doxyferm. Får Bricanyl att ta vid behov. Söker VC igen 24/12 då hon inte känner sig särskilt mycket bättre. Ingen feber. CRP 21. Lugnande besked. Fortsatt Doxyferm. Mollipect mot hostan. Söker igen på akutmottagningen den 25/12. Subfebril. Hb 92 LPK 1,1 varav 0,2 neutrofila TPK 27 CRP 133 Status ua. Inga förstorade lgll. Inga organomegalier.

Akut leukemi - symtom 1. Expansion av leukemiska blaster i benmärgen Skelettvärk Perifera cytopenier Anemi trötthet, yrsel, konditionsnedsättning Trombocytopeni - petekier Neutropeni - infektion 2. Infiltration av leukemiska blaster i olika organ Organomegalier (fr.a. ALL) Lgll-förstoring (fr.a. ALL) CNS-symtom Hudförändringar Chlorom Hyperviskositetssymtom 3. Cytokiner från leukemiska blaster Disseminerad Intravasal Koagulation/DIC (fr.a. APL) B-symtom

Patientfall 1 (forts.) Patienten läggs in från akutmottagningen Rundodlas och insättes därefter på piperacillin/tazobactam i.v. Misstanke om malign hematologisk sjukdom, ev. akut leukemi Diff med neutropeni, för övrigt inget anmärkningsvärt.

Akut leukemi initial utredning Blodstatus Nästan alltid anemi Ofta trombocytopeni Vita höga (50%), normala eller låga Diff Blaster? Neutropeni? DIC-prover (PK, ATP-tid, d-dimer, fibrinogen, antitrombin) Elstatus S-urat

Patientfall 1 (forts.) Benmärgsundersökning utförs 27/12 Morfologi: Snabbsvar samma dag 30% blaster av oklar typ FACS Cytogenetik Således akut leukemi. Fortfarande oklart om AML eller ALL Fortsatt feber, stigande CRP till 235. Nya odlingar och byte till Meronem DIC-prover (PK, APT-tid, d-dimer, fibrinogen), elstatus, LD, urat ua. Patienten får inlagt CVK. Tandläkarbedömning ua. Hjärt-eko ua. Slutsvar på benmärgsmorfologi och FACS den 2/1 Akut myeloisk leukemi (ej APL)

Akut leukemi initial behandling 1. Infektionsdiagnostik och behandling Odlingar Antibiotika bredspektrum om neutropeni (piperacillin/tazobaktam) Radiologi 2. Motverka tumörlyssyndrom Vätska i.v. Allopurinol (Rasburikas/Fasturtec om mkt höga uratnivåer) Hydroxyurea/Hydrea om höga vita Leukaferes om mycket höga vita och hyperviskositetssymtom 3. DIC-behandling Heparin Koagulationsfaktorer

Akut leukemi - kriterier 20% blaster Benmärg eller perifert Auerstavar Patognomont för AML Vissa cytogenetiska aberrationer patognomona t(8;21), inv(16), t(15;17)

AML WHO-klassifikation (2008) AML med specifika genetiska aberrationer t(8;21) Inv(16) eller t(16;16) t(15;17) APL (FAB M3) t(9;19) t(6;9) inv(3) eller t(3;3) t(1;22) AML med muterad NPM1 AML med muterad CEBPA AML relaterad till MDS Terapierelaterad AML transformation av tidigare känd MDS Dysplasi av >50% av celler i minst två poeser MDS-liknande cytogenetik Myelosarkom Myeloid proliferation vid Downs syndrom Övriga AML Akut myeloblastleukemi med minimal differentiering (FAB M0) Akut myeloblastleukemi med minimal utmognad (FAB M1) Akut myeloblastleukemi med utmognad (FAB M2) Akut myelomonocytleukemi (FAB M4) Akut monoblast- och akut monocytleukemi (FAB M5) Akut erytroid leukemi (FAB M6) Akut megakaryoblastleukemi (FAB M7) Akut basofil leukemi Akut panmyelos med myelofibros Akuta leukemier med oviss linjetillhörighet

AML - klassifikation Svenska AML-registrets rapport 2014 (diagnostiserade 2007-2012)

Patientfall 1 (forts.) Insättes på profylax mot svamp (pozaconazol/noxafil ) Start av remissionssyftande behandling DA3+5 den 3/1. Sista dagen av kuren stryks då patienten försämras betydligt I sitt AT Fortsatt feber och CRP stegring DT thorax visar utbredda infiltrat av ground-glass-utseende. Bronkoskopi och BAL Tillägg av trimetoprim-sulfa/bactrim (PCP) och Avelox (atypiska agens) Patienten förbättras och kan skrivas ut den 31/1 Neg i BAL vätska för PCP och inte heller fynd av något annat

AML - cellgiftsbehandling Några begrepp Induktionsbehandling för att inducera remission Konsolideringsbehandling för att vidmakthålla remission Komplett remission (CR) <5% blaster i benmärgen

AML - cellgiftsbehandling Remissionssyftande behandling till patient <80 åå Oftast endast palliativ behandling till >80 åå eller äldre patient (ej lämplig för allo-tx) med högriskcytogenetik Hydroxyurea Lågdos cytarabin Endast transfusioner

AML cellgiftsbehandling (ej APL) Kur 1 (DA3+5) Benmärg >10% blaster <10% blaster Kur 2 (DA3+5) Ej CR Sviktbehandling (ACE, FLAG-ida) eller Palliation Benmärg CR Ej CR Kur 3 (DA2+5) CR Benmärg CR Kur 4 (A5) Allo-tx

AML - remissionsfrekvens Ålder de novo AML sekundär AML 16-55 80% 45% 56-65 71% 48% 66-75 58% 39% 76-89 41% 36% Totalt 66% 42%

APL cellgiftsbehandling Induktion (Ara-C, Ida, ATRA) Om LPK >10 I.t. Trippel Konsolidering 1 (Ara-C, ida, ATRA) Benmärg Dag 28, sedan v2v till CR (senast dag 90) Konsolidering 2 (Ara-C, Ida, ATRA) Benmärg MRD PCR t(15;17) 2 år underhållsbeh ATRA, MTX, 6-merkaptopurin

AML allogen stamcellstransplantation Graft versus leukemia-effekt (GVL) Upp till max 70 år (RIC) om för övrigt i gott skick och utan allvarlig komorbiditet I första remission till högrisk-aml samt de flesta intermediärrisk (viss vägledning av MRD) För lågrisk-aml i andra remission om relaps.

AML prognos Cytogenetik och molekylärgenetik (NPM1, FLT3-ITD, CEBPA) Cytogenetisk lågrisk (20%) Cytogenetisk intermediärrisk (55%) Cytogenetisk högrisk (25%) Andra leukemirelaterade prognosfaktorer (högre risk) Tidigare MDS/MPN Terapirelaterad AML Höga vita högre akut dödlighet Extramedullär leukemi Patientrelaterade prognosfaktorer (sämre prognos) Hög ålder, annan samtidig allvarlig sjukdom eller dåligt funktionsstatus vid diagnos Responsrelaterade prognosfaktorer (högrisk) >15 % blaster vid utvärdering dag 25 efter första kuren >2 kurer har krävts för att uppnå CR Hög MRD (minimal residual disease) analyseras med FACS eller PCR

AML - prognos Svenska AML-registrets rapport 2014 (diagnostiserade 2007-2012)

AML - prognos Svenska AML-registrets rapport 2014 (diagnostiserade 2007-2012)

APL - prognos Svenska AML-registrets rapport 2014 (diagnostiserade 2007-2012)

Patientfall 1 (forts.) Svar kommer på cytogenetiken 40,XX,-4,-5,-16,-17,-18,-19,-20,-21,- 22,+4mar[1]/42,idem,+6mar[8]/45,idem,+9[1],46,XX[1] Uttalat högrisk Benmärg fyra veckor efter första kuren visar komplett remission, 4% blaster Fortsatt cellgiftsbehandling (konsolidering), 3 kurer med något reducerade doser. Inneliggande pga neutropen feber x flera. Avslutar behandling i början av april Mår bra under hela våren/sommaren. Tar prover 1 gg per månad. Sjunkande Hb (101), LPK (1,4 0,4 neutrofila), TPK (45). Pat välmående Benmärgsundersökning visar 20,5% blaster, således recidiv

AML - Relaps Mindre chans att uppnå komplett remission (30%) Tidiga relapser har sämre prognos Om sent återfall kan ev samma behandling upprepas Kombinationer av cellgifter som patienten inte tidigare fått ACE FA-id I regel behövs allo-tx för att uppnå bot efter relaps Till äldre oftast endast palliation

Patientfall 2 20-årig tidigare frisk man Sökte sin vårdcentral 18/4 2013 Sedan 1 månad tilltagande trötthet samt tillkomst av förstorade lgll (max 3 cm) på flera lokaler (hals, ljumskar, abiller), lätt ömmande vid palpation Övrigt status ua

Patientfall 2 (forts.) Prover på VC Hb 143 LPK 2,7 Diff med 0,6 neutrofila samt enstaka blaster TPK 169 Infektion? EBV neg, HIV neg, Hepatiter neg, CMV IgG låg titer Hematologisk sjukdom? Diskussion med hematolog. Expektans. Ny provtagning 16/5 väs oförändrat Remiss till hematolog, första besök 29/5

Patientfall 2 (forts.) Extirpation av lgll 4/6 PAD visar diffus infiltration av högproliferativ lymfoid population väl förenlig med T-ALL Benmärgsundersökning 5/6 PAD visar 95% blaster, inga auerstavar, FACS visar fenotyp som T-ALL DT thorax och buk Förstorade lgll på ett flertal lokaler. Inga organomegalier.

ALL B-ALL (80-85%) Pre-B-ALL/lymfoblastlymfom (95%) Burkittleukemi T-ALL

ALL - behandling

Patientfall 2 (forts.) Läggs in på hemtologavdelning Tandläkarundersökning, inläggning av CVK, samlar spermier Start av cellgiftsbehandling enligt NOPHO Efter kur 3 MRD-negativ CR Avslutat tunga cytostatikabeh (7 kurer) januari 2014 Neutropena infektioner x flera, inkl susp aspergilluspneumoni Nu pågående underhållsbehandling P.o. metotrexat och 6-merkaptopurin samt i.t. trippel

ALL - prognos Svenska ALL-registrets rapport 2013 (diagnostiserade 2007-2012)