Infektionskliniken Staffan Banke, verksamhetschef 044-3091611 Datum 2010-01-19 Invasiva svampinfektioner Terapiarsenal ACETYL-CO-A NUCLEIC ACID SYNTHESIS 5-FLUCYTOSINE SQUALENES AZOLES lanosterol K + ß (1,3)-D- GLUCAN SYNTHESIS AMPHOTERICIN B ECHINOCANDINS ergosterol Amfotericin B Preparat Fungizone samt tre lipidberedningar (AmBisome, Abelcet och Amphocil ). Binder till ergosterol i cellmembranen, varvid kanaler bildas i svampens cellvägg. Fungicid effekt mot Candida spp., Aspergillus spp., Cryptococcus, Mucor spp., Histoplasma och Coccidioides där den avdödande effekten är relaterad till Cmax. Har en post-antifungal effekt. Obs! Dålig effekt mot Scedosporium men även mot några mindre vanliga Candida- och Aspergillus spp.
Absorberas ej från mag-tarmkanalen. 90% proteinbindning. Max konc 1-2 mg/l T1/2 (7)-24-48h Elimineras genom metabolism i cellerna, 5-7% utsöndras via urinen under flera veckor. Akut infusionsrelaterade biverkningar : feber, frossa, blodtrycksfall, illamående, bronkobstruktion (ffa efter första dosen). Njurfunktionsrubbning, elektrolytrubbning, hematologiska förändringar, leverpåverkan. Empirisk terapi Den största randomiserade studien som gjorts redovisades av Wash et al i N Eng J Med 1999 [2] där AmBisome 3 mg/kg jämfördes med Amphotericin B 0.6 mg/kg på 343 resp 344 pat. Betydligt färre biverkningar samt färre dokumenterade svampinfektioner i AmBisonegruppen (3.2% vs 7.8%) - ffa färre fungemier. Flucytosin (Ancotil ) Inkorporeras i cellkärnan som 5-fluorouracil, varvid felaktigt RNA bildas. Omfattar Candida - och Cryptococcus spp. Den avdödande effekten är beroende av tiden över MIC. God absorption, renal utsöndring. Vanligt med biverkningar, ffa i kombination med amphotericin B. Vid höga koncentrationer risk för kraftig leverpåverkan / levernekros, gastrointestinala symptom och benmärgsdepression. Viktigt med koncentrationsbestämning (Mikrobiologen, Uppsala), konc. före dos bör ligga >25 mg/l, 1-2h efter dos <75-100 mg/l. Fluconazol (Diflucan ) Triazolderivat som hämmar svampens 14α-lanosteroldemetylas som syntetiserar ergosterol i cellmembranen. Fungistatisk effekt, som är beroende av AUC/MIC.
Omfattar Candida albicans, parapsilosis och tropicalis. Candida glabrata har nedsatt känslighet och C.krusei är helt resistent. Cryptococcus spp. känsliga. Ingen effekt mot Aspergillus eller Zygomyces spp., viss effekt mot Histoplasma och Coccidioides. Risk för resistensutveckling hos Candida spp genom ökat utflöde av azol, förändring i receptorn, överproduktion av receptor, förändrad sterolmetabolism eller minskat inflöde av azol in i svampcellen. Absorberas fullständigt från mag-tarmkanalen, proteinbindning till ca 10%. Efter en dos på 400 mg nås en max-konc på 30 mg/l. T1/2 30h. Utsöndras enbart renalt vid clearance <50%, bör dosen reduceras till 200 mg x 1. a. Invasiv infektion : dag 1 en uppladdningsdos på 800 mg x 1 iv eller po, därefter 400 mg x 1 - vid reducerad njurfunktion reduceras dosen i proportion till skattad GFR. Vid CVVH halverad dos, vid CVVHD normal dos vid dialysflöde 1L/h och ev dubbel dos vid dialysflöde 2L/h. Vid intermittent hemodialys ges ny dos efter genomförd dialys. b. Slemhinneinfektion : (50)-100 mg x 1 po i 7-21d, vid vaginal infektion 150 mg som engångsdos. Relativt få, ffa gastrointestinala biverkningar. I 10-15% leverpåverkan (ej dosberoende). Interaktioner förekommer pga påverkan på Cyt 450-systemet (ffa CYP 2C9) cave Dormicum, halvera ciclosporin- och tacrolimusdoserna, kontrollera Warandosen noggrant. Itraconazol(Sporanox ) Triazolderivat med brett spektrum inkl Aspergillus spp. Absorberas i varierande utsträckning från mag-tarmkanalen. Många interaktioner. Ingen plats i terapin i dagsläget. Voriconazol (V-fend ) Triazolderivat med effekt på - flertalet Candida spp. inkl. C.krusei och C.glabrata (fungistatisk effekt) - flertalet Aspergillus spp. (fungicid effekt) - Fusarium spp. (fungicid effekt) - Scedosporium (fungicid effekt) - Cryptococcus? Ingen effekt på Zygomyces spp. Korsresistensproblematik.
Absorptionen är snabb och i princip fullständig, minskar vid samtidigt födointag med högt fettinnehåll men påverkas inte av magsäckens ph. T1/2 6h. Elimineras via leverns P450- isoenzymer. Obs att de 4-5% som är långsamma metaboliserare kan få AUC som är 4 ggr högre! Icke-linjär farmakokinetik med risk för ackumulering! Empirisk terapi Neutropen feber - stor studie av Walsh et al publicerad i NEJM 2002 [3]. Voriconazol 3 mg/kg x 2 vs AmBisome 3 mg/kg x 1, 415 resp. 422 pat. Kliniskt svar på verifierad svampinfektion i 6/13 vs 4/6. Överlevnad 7d efter behandling 92.0% vs 94.1%. Av detta skäl har voriconazol aldrig accepterats som behandling vid antibiotikarefraktär neutropen feber av läkemedelsmyndigheten i USA. Aspergillos I Herbrechts studie i NEJM 2002 [5] på proven eller probable aspergillusinfektion jämfördes voriconazol med Amphotericin B. Successful response overall 53% vs 32% - signifikant bättre effekt efter 12 ve, dessutom lägre mortalitet i voriconazolgruppen (29% vs 42%). Mycket övertygande resultat. Invasiv Candidiasis Öppen randomiserad multicenterstudie av Kullberg et al. 2005 [8]. Voriconazol 3 mg/kg x 2 (6 mg/kg x 2 dag 1) vs Amphotericin B 0.7-1.0 mg/kg x 1 följt av fluconazol 400 mg x 1. Voriconazol lika effektivt som Amphotericin B med 40.7% kliniskt svar efter 12 ve i båda grupperna. Godkända indikationer Invasiv aspergillos Candidemi hos pat utan neutropeni Infektioner orsakade av Fusarium spp eller Scedosporium spp. Fluconazol-resistenta invasiva Candidainfektioner Intravenöst : Dag 1 6 mg/kg x 2, efter 24h 4 mg/kg x 2. Per oralt (>40 kg) : Dag 1 400 mg x 2, efter 24h 200 mg x 2 Nedsatt njurfunktion: Företrädesvis per oral medicinering pga risken för ackumulering av den iv vehiceln. Följ njurfunktionen vid ev iv behandling, ge dock inte voriconazol vid GFR< 55 ml!. Stor inter-individuell skillnad i s-konc.efter administration av voriconazol, som har en icke linjär farmakokinetik! Konc-bestämning bör göras via Klin farm, HS (första provet efter cirka 5 dagars beh). För klinisk effekt eftersträvas en konc. på 0.5-1 mg/l. Vid konc. > 5-6 mg/l finns risk för neurotoxicitet med CNS-biverkningar i form av hallucinationer och sänkt medvetande. Många interaktioner, se FASS. En rad biverkningar ; övergående synförändringar i 30% (oftast enbart efter första dosen informera!), feber 20%, illamående/kräkningar/diarré 20%, huvudvärk 10%, hudreaktioner 15%, leverpåverkan 15%, perifera ödem, elektrolytrubbningar 10%, konfusion/psykos <1%.
Posaconazol (Noxafil ) Godkända indikationer Aspergillos vid terapiresistens mot amphotericin B eller itraconazol Fusarios vid terapiresistens mot amphotericin B Kromblastomykos och mycetom vid terapiresistens mot amphotericin B eller itra-/fluconazol Behandling vid Zygomykos ; se van Burik et al, CID 2006 [7]. 400 mg (10 ml) x 2 tillsammans med föda, 200 mg(5 ml) x 2 vid dåligt födointag. Oförändrad dos vid nedsatt njurfunktion. Ges t.v. ej vid nedsatt leverfunktion. Färre biverkningar och interaktioner än för voriconazol. Caspofungin (Cancidas ) Echinocandin som hämmar enzymet β-1,3-glucan synthas, varvid syntesen av 1,3-D-glukan som ingår i cellväggen stoppas. Fungicid effekt mot flertalet Candida spp och en partiellt fungicid eller fungistatisk effekt mot Aspergillus. Ingen effekt mot Cryptococcus, Zygomyces eller Fusarium spp. Absorptionen från mag-tarmkanalen är mycket låg. Hög proteinbindning, T1/2 9-11h. Elimineras genom spontan nedbrytning efter 27 dagar har 41% utsöndrats via urinen och 34% i faeces. Icke linjär farmakokinetik. Invasiv Candidiasis Det finns en bra studie på invasiv Candidainfektion (Mora-Duarte et al, NEJM 2002 [1]) i vilken caspofungin jämfördes med amphotericin B. Overall response signifikant bättre i caspofungin-gruppen ; 81% vs 65%. Empirisk terapi I Walsh s studie i NEJM 2004 [4] jämfördes caspofungin med ambisome som empirisk terapi vid antibiotikarefraktär feber. Kliniskt svar i 33.9% vs 33.7% men endast 5.2% resp 4.5% hade dokumenterad svampinfektion. Ingen skillnad i mortalitet men färre biverkningar i caspofungingruppen. Godkända indikationer Invasiv candidainfektion Empirisk behandling av antibiotikarefraktär feber Terapiresistent aspergillusinfektion (7d)
70 mg första dagen följt av 50 mg x 1. Oförändrad dos vid nedsatt njurfunktion resp mild leverfunktionsnedsättning. Minskad dos till 35 mg x 1 vid måttlig leverfunktionsnedsättning. Interaktioner Caspofungin sänker takrolimus-konc, varför konc. Prograf måste följas. Ciklosporin A-konc påverkas däremot inte. Rifampicin, dexametason, fenytoin, karbamazepin, efavirenz, nevirapin m fl sänker caspofungin-konc behåll 70 mg-dosen! Ovanligt förekommande ; feber, illamående, kräkningar, utslag, klåda, tromboflebit. Anidulafungin (Ecalta ) Ecchinocandin som hämmar enzymet β-1,3-glucan synthas, varvid syntesen av 1,3-D-glukan som ingår i cellväggen stoppas. Något lägre MIC på Candida albicans vs caspofungin men högre på C.parapsilosis. Metaboliseras ej i levern, vilket kan vara en fördel. T1/2 40h, vilket är väsentligt längre vs caspofungin (10h). Invasiv Candidainfektion En bra studie av Reboli et al, N Engl J Med 2007 [6] på icke neutropena patienter där fluconazol jämfördes med anidulafungin. Success vid behandlingens slut 60% vs 76% (signif. skillnad), efter 6 ve 44% vs 56% (icke signif.). I gruppen kritiskt sjuka patienter däremot, förelåg en signifikant skillnad mellan grupperna till förmån för anidulafungin. Overall mortality 31% vs 23%. Skillnad v.g. leverpåverkan (7.2 vs 1.5% i anidulafungingruppen). Godkänd indikation Behandling av invasiv candidiasis hos vuxna icke neutropena patienter. 200 mg första dagen, därefter 100 mg x 1. Oförändrad dos vid nedsatt njurfunktion resp nedsatt leverfunktion. Interaktioner Inga kända.
Ovanligt förekommande, precis som för caspofungin ; feber, illamående, kräkningar, utslag, klåda, tromboflebit. Micafungin (Mycamine ) Ecchinocandin som användes i USA men inte i större omfattning i Europa pga att man på råttor sett ökad risk för utveckling av levercancer. Två bra studier ; Pappas et al. Clin Infect Dis 2007 [9] resp Kuse et al i Lancet 2007 [10]. Mycket bra barndokumentation. Har som godkända indikationer behandling av invasiv candidiasis hos barn och vuxna, esofageal candidiasis och profylax mot Candida-infektion hos patienter som genomgår allogen hematopoetisk stamcellstransplantation eller som förväntas ha neutropeni > 10 d. Referenser 1. J.Mora-Duarte et al. Comparison of caspofungin and Amphotericin B for invasive Candidiasis. N Engl J Med 2002;347: 2020-2029 2. Walsh TJ et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 1999;340:764-71. 3. Walsh TJ et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002;346:225-34. 4. Walsh TJ et al. Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 2004;351:1391-1402. 5. Herbrecht R, Denning DW et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002;347:408-415. 6. Reboli A et al. Anidulafungin versus fluconazole for the treatment of invasive candidiasis. N Engl J Med 2007; 356:2472-82 7. Van Burik JA, Hare RS, Kontoyainnis DP et al. Posaconazol is effective as salvagetherapy in zygomycosis : a retrospective summary of 91 cases. Clinical infectious diseases journal, 2006 april. 8. Kullberg et al. Voriconazole versus a regimen of amphotericin B followed by fluconazole for candidemia in non-neutropenic patients: a randomised non-inferiority trial. Lancet 2005; 366:1435-1442. 9. Peter G. Pappas et al. Micafungin versus Caspofungin for Treatment of Candidemia and Other Forms of Invasive Candidiasis. Clin Infect Dis 2007;45:883-893. 10. Kuse ER et al. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidemia and invasive candidiasis: a phase lll randomized double-blind trial. Lancet 2007; 369:1519-27.