Val av läkemedel och dos HT 2018 Carl-Olav Stiller, Överläkare, Docent Klinisk farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset
Vilket läkemedel ger bäst effekt och minst biverkningar?
Val av läkemedel Vilka problem / symptom har denna patient? Prioriteringsordning Enligt patientens bedömning Enligt din bedömning Allvarlighetsgrad Måste denna patient behandlas med läkemedel? Alternativet att inte behandla med läkemedel måste alltid finnas med Motivering till behandling angelägenhetsgrad 3
Val av läkemedel Vad vill jag uppnå med läkemedelsbehandlingen? Målsättning Ur vilken läkemedelsgrupp vill jag välja ett preparat? Patientens förutsättningar: Samtida diagnoser Andra läkemedel, Fysiologiska aspekter Hur skiljer sig de olika alternativa läkemedlen åt Effekt evidens Biverkningar - allvarlighetsgrad Interaktioner - betydelsefulla Kostnadseffektivitet / Pris 4
Evidensbaserat läkemedelsval Vilka preparat är rekommenderade vid det aktuella tillståndet? Metaanalyser Kliniska prövningar Godkänd indikation enligt FASS Samlad erfarenhet Tips från kollega Patientens önskemål 5
Läkemedelsval enligt KLOKA LISTAN Rekommendationer från läkemedelskommittén i Stockholm Jävsdeklaration av expertråd Granskning av vetenskaplig litteratur Granskning av nationella och internationella riktlinjer Det är alltid kombinationen rätt diagnos och preparat som måste stämma. Om diagnosen är fel spelar det ingen roll om man sätter in ett rekommenderat läkemedel. 6
www.janusinfo.se 7
Samlat verk för läkemedel som tillverkas av företag som är med i LIF LIF: Läkemedelsindustriföreningen 8
Läkemedelsboken Utges via läkemedelsverket Speglar framförallt de enskilda författarnas syn på läkemedel http://www.lakemedelsboken.se/ 9
Efter att ha vägt för och emot olika alternativ Vilket preparat skall användas i första hand? Hur skall det doseras? Vill patienten påbörja en läkemedelsbehandling? Är ni överens om planeringen? Möjlighet att höra av sig vid biverkningar? 10
Vilken dos skall användas? Standarddoser enligt Fass? 11 Rätt dos
Vilken dos skall användas? Individuell titrering vilka effektmått ska följas? Börja med en låg dos och öka långsamt Start low go slow Bra för att kunna ta reda på koncentrationsberoende biverkningar Ökar compliance om patienten kan styra lite själv Använd så kallade måldoser doser som visat positiv effekt i kliniska prövningar 12
Farmakologiska begrepp Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Dos-koncentrationssamband Koncentration Dos Farmakodynamik Vad läkemedlet gör med kroppen Koncentrations-effektsamband Effekt Koncentration 13 Rätt dos
Dose-ranging Dosen 40 mg ger full effekt, medan 80 mg bara ger mer biverkningar (?), men gäller detta för alla patienter? 14 Rätt dos
Vad styr doseringen De farmakokinetiska egenskaperna av läkemedlet Biotillgänglighet Upptaget i mag-tarmkanalen nedbrytningstakt i levern, första passage effekt Halveringstid Clearance Njurfunktion jämviktskoncentration eller steady state Efter 4-5 halveringstider Distributionsvolym Är preparatet mera fettlösligt eller vattenlösligt Fördelning mellan kroppsvatten, fett och muskel Äldre, överviktiga, muskulösa 15
Farmakokinetiska begrepp (1) Biotillgänglighet (F) Andelen av givet läkemedel som absorberas och når systemkretsloppet Distributionsvolym (V D ) Förhållandet mellan total mängd läkemedel i kroppen och plasmakoncentrationen vid samma tidpunkt Motsvarar ingen verklig volym, beskriver hur läkemedlet distribueras i kroppen Stor V D innebär att läkemedlet i stor utsträckning distribuerats till vävnader utanför blodbanan 16 Rätt dos
Biotillgänglighet intravenöst jämfört med per oralt 17
18
Farmakokinetiska begrepp (3) Halveringstid (t ½ ) Den tid det tar att halvera mängden läkemedel i kroppen Hög CL Stor V D kort halveringstid lång halveringstid 19 Rätt dos
Koncentration vid jämviktsnivån C ss Vid koncentrationsjämvikt elimineras lika mycket läkemedel som man tillför under ett doseringsintervall. Clearance avgör koncentrationen vid jämviktsnivån (steady-state). Distributionsvolymen saknar betydelse. 20 Rätt dos
Steady state koncentration i samband med kontinuerlig infusion 22
Farmakokinetik: Distribution Fettlösliga läkemedel kan ackumuleras och får längre halveringstid Hos obesa Hos äldre (procentuellt högre andel fett) 2018-12-07 23
Läkemedel som fördelar sig i både fettväv och kroppsvatten A B Fettväv Kroppsvatten V D(A) < V D(B) 24 Rätt dos
Vattenlösligt läkemedel som håller sig i kroppsvattnet A B V D(A) = V D(B) 25 Rätt dos
Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt minskad plasmavolym
Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt minskad plasmavolym Minskad totalt kroppsvatten, minskad extracellularvätska Mindre plasmavolym medför att den maximala koncentrationen och risken för koncentrationsberoende biverkningar ökar. Dosanpassing och slow release-preparat kan vara av fördel Dosanpassning och monitorering av effekt och biverkning för att kompensera denna förändring Laddningsdos ökar risken för koncentrationsberoende biverkningar Effekten förstärks ytterligare vid hjärtsvikt, dehydrering, ödem, ascites, leversvikt, malnutrition, njursvikt 27
Vattenlösliga läkemedel får en mindre distributionsvolym: tex paracetamol, digoxin, morfin, pregabalin Dessa läkemedel distribueras till kroppsvattnet och halten hos äldre är högre om dos ges utifrån vikt. Minskningen i totalt kroppsvatten resulterar i ökade läkemedelsexponering (area under kurvan)
Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt ökad mängd kroppsfett Fettlösliga läkemedel får en större distributionsvolym: tex diazepam, lidokain Fettlösliga läkemedel får en längre halveringstid Effekten för CNS läkemedel sitter i längre Risk för ansamling av läkemedel över tid
Farmakokinetik: Absorption Födointag Mat kan öka eller minska absorptionen konsultera FASS Ändrad tarmmotorik / sjukdomstillstånd Förlångsammad absorption vid gastropares Minskad absorption vid diarré Minskad absorption vid avancerad hjärtsvikt Ödem i tarmslemhinnan 2018-12-07 30
Farmakokinetik: Absorption Status post GI-kirurgi Kort tarm Överviktskirurgi Läkemedelsinteraktioner Komplex (chelat)-bildningar med försvårad absorption Kalcium- eller järninnehållande läkemedel Tetracyklin Ciprofloxacin Levotyroxin 2018-12-07 31
Farmakokinetik hos äldre Ofta sämre upptag Annan fördelning av läkemedel i kroppen Relativt liten effekt på levermetabolismen av läkemedel Njurfunktion av stor betydelse
Läkemedelsabsorption hos äldre Ökad ph i magsäcken Ökad eller minskad absorption Nedsatt ventrikeltömning Oftast minskad absorption Mindre blodflöde i GI kanalen Minskad tarmmotilitet Ökat eller minskat upptag Minskad absorptionsyta i GI-kanalen Minskat upptag
Proteinbindning Åldersförändringar Minskad serumalbumin Ökad alfa1-glycoprotein Exempel på läkemedel: Naproxen: Den fria och farmakologiskt aktiva koncentrationen hos äldre var dubbelt så hög som hos yngre. Valproat, Warfarin
Farmakokinetiska begrepp (2) Clearance (CL) Den tänkta volym plasma (eller blod) som helt renas från läkemedlet per tidsenhet. Grundläggande mått på leverns (CL met ) och njurarnas (CL ren ) eliminationsförmåga C in =100 nmol/l 500 ml/min C ut =50 nmol/l CL met =250 ml/min 35 Rätt dos
Farmakokinetik: Läkemedelsmetabolism Fas I Enzymsystemet cytokrom P-450 i hepatocyter Viktigaste hepatiska systemet för nedbrytning av läkemedel och andra substanser Fas II Gör molekylen mer hydrofil för att möjliggöra utsöndring glukuronidering, sulfatering, metylering, acetylering 2018-12-07 36
Proportion av läkemedel som metaboliseras via cytokrom p450 CYP2C19 CYP2D6 19% CYP3A4 36% CYP2C9 CYP2E1 CYP1A2 CYP2B6 CYP2A6
Farmakokinetik: Metabolism forts. CYP= isoenzymer i P-450 Stor interindividuell variation (alla CYP:ar) Genetisk polymorfism (ex. CYP 2D6, 2C9, 2C19) Inducerbara ex. CYP 3A4 Induktion t.ex. barbiturater, vissa antiepileptika Hämning, t.ex. konazoler, erytromycin 2018-12-07 38
Levermetabolism Åldersförändringar Minskad storlek av levern Minskat leverblodflöde Förstärkt effekt vid Hjärtsvikt Leversvikt Malnutrition Feber Betydelse: svårförutsägbar, interindividuella skillnader är större, rökning kan inducera nedbrytning.
CYP2C9 Leverenzym som bl.a. metaboliserar S-warfarin, NSAID och vissa diabetesläkemedel Variant Aktivitet CYP2C9*1 100% CYP2C9*2 12% CYP2C9*3 <5% 40 Rätt dos
CYP1A2 Substrat amitriptylin kaffein klomipramin takrin imipramin theophyllin fluvoxamin klozapin olanzapin Inhibitor Inducerare fluvoxamin Rökning (polycykliska hydrokarboner i tobaksrök)
Individuell variation (metabolism CYP3A4) 42 Rätt dos
Metabolism fler exempel där man kan förvänta sig avvikelser Leversjukdom (ffa uttalad cirros) Minskad första-passagemetabolism (FPM) Porta-blod shuntas förbi levern Störst betydelse för hög-clearance-läkemedel Höggradig levermetabolism ex. morfin, metoprolol Minskning av FPM från 95% till 90% fördubblar plasmakoncentrationen av läkemedlet 2018-12-07 43
Metabolism forts. Förutsägbara avvikelser Leversjukdom forts. Reducerat antal hepatocyter ger minskad CYPaktivitet (hög-och lågclearance-läkemedel) Minskat S-albumin kan öka den fria (farmakologiskt aktiva) fraktionen av ett läkemedel 2018-12-07 44
Metabolism forts. Leversjukdom välj i första hand: Läkemedel med dokumentation kring nedsatt leverfunktion Renal utsöndring / ingen bioaktivering Låg första-passagemetabolism Extra försiktighet vid snäv terapeutisk bredd Opiater doseras mycket försiktigt 2018-12-07 45
Renal elimination Viktiga frågor inför läkemedelsbehandling: A) Har patienten nedsatt njurfunktion? B) Har läkemedlet signifikant renal utsöndring? A+B ger ökad Steady State koncentration och förlängd T 1/2 C) Smal terapeutisk bredd? 2018-12-07 46 46
Vad är signifikant renal utsöndring Arbiträrt > 20% Men bedöm även: Finns aktiva metaboliter Glibenklamid, morfin Finns (inaktiva) toxiska metaboliter Nitrofurantoin, petidin, aciklovir 2018-12-07 47
Utsöndring Njurfunktion vid åldrande Räkna med en avsevärd nedsättning av GFR hos äldre! S-krea grovt njurfunktionsmått Beräknat Kreatinin Clearance (egfr) bättre (se även www.fass.se, www.janusinfo.se ) 2018-12-07 48
En 80-åring har 50% av GFR jmf med en 40-åring 2018-12-07 49
Inte bara glomerulär filtration Tubulär sekretion Ex. penicillin Passivt återupptag Ex. fenobarbital, kinidin Aktivt återupptag Ex. Litium Nefron 50 Rätt dos
Njurfunktionen Exempel på läkemedel som kräver särskild observans: Digoxin ACE-hämmare Kaliumsparare Vissa betablockare Många antibiotika NSAID & COX2-hämmare P.o. Diabetesmedel Litium Opioider Lågmolekylärt heparin i.v. Röntgenkontrast 51 51
Läkemedelsgenomgång enligt Socialstyrelsen Enkel läkemedelsgenomgång Fördjupad läkemedelsgenomgång (liknar fältstudien på klin farm kursen) Namn Efternamn 52
Enkel läkemedelsgenomgång enligt Socialstyrelsen 5 Vid en enkel läkemedelsgenomgång ska det med utgångspunkt i tillgänglig dokumentation och patientens egna uppgifter så långt möjligt kartläggas 1. vilka läkemedel patienten är ordinerad och varför, 2. vilka av dessa läkemedel patienten använder samt 3. vilka övriga läkemedel patienten använder. Läkaren ska kontrollera om läkemedelslistan är korrekt samt göra en bedömning av om läkemedelsbehandlingen är ändamålsenlig och säker. (SOSFS 2012:9). http://www.socialstyrelsen.se/sosfs/2000-1 53
Fördjupad läkemedelsgenomgång (liknar fältstudien på klin farm kursen) 11 Vid en fördjupad läkemedelsgenomgång ska för varje ordinerat läkemedel 1. Kontrolleras att det finns en indikation för läkemedlet 2. Kontrolleras att behandlingseffekten värderas 3. Bedömas hur doseringen av läkemedlet förhåller sig till patientens fysiologiska funktioner 4. Utvärderas om läkemedlets biverkningar, risken för biverkningar eller risken för interaktioner är större än nyttan med läkemedlet 5. Värdera nyttan med läkemedlet i förhållande till patientens övriga läkemedel och behandlingar. Patienten ska få individuellt anpassad information om resultatet av genomgången. (SOSFS 2012:9). 54
Farmakodynamik vad kan påverka? Ålder Äldre är känsligare för vissa läkemedel: Opioider Bensodiazepiner cox-hämmare antikolinergika Multisjuklighet 2018-12-07 55 55
Läkemedel till äldre komplicerande faktorer 1. Ökad incidens av kroniska sjukdomar Påverkan på metabolismen av kroniska sjukdomar Njurfunktion Läkemedelsinteraktioner 2. Otillräcklig nutrition Högre relativ dos (mg/kg) Sämre produktion av plasmaproteiner 3. Sämre compliance (receptfria läkemedel?) Förvärras ytterligare om man behandlas med många läkemedel
Generella principer vid förskrivning av läkemedel till äldre 1. Ta reda på om det finns evidens för effekt i denna grupp 2. Ta reda på sannolikheten för biverkningar 3. Diskutera risk och nytta med behandlingen med patienten 4. Fatta beslut angående individuell dosering 5. Hur skall behandlingen följas upp? Monitorera effekt och biverkningar
Funktionsnedsättning med stigande ålder påverkar läkemedelseffekten Den fysiologiska funktionen Stor variation i funktionsnedsättning Svårt att förutsäga funktionsnedsättningen Cardiac output minskar med cirka 1 % /år Redistribution av blodflödet till hjärna, hjärta, njure, minskat leverblodflöde Förändrad disposition av läkemedel
Förändrade homeostatiska mekanismer hos äldre Kontrollmekanismer fungerar allt sämre: Minskad baroreceptor reflex, Sämre kemoreceptorer CO 2 Sämre termoregulation Sämre förmåga till vasokonstriktion vid BT-fall Sämre svar på ökade glukosnivåer Nedsatt insulinfrisättning Sämre neurologisk kontroll av tarm och blåsa > Ökad risk för biverkningar
TDM (Therapeutic drug monitoring) Aktuellt läkemedel och dosering Tidpunkt för preparatbyte Tidpunkt för behandlingsstart/dosändring Tidpunkt för senaste dos Tidpunkt för provtagning 60
Behandlingslängd Till symptomfrihet Hela livet Under en begränsad tid Sätt ut det som inte fungerar Omvärdera såväl dos som preparat 61
Behandlingsmål Vad vill jag uppnå med behandlingen? Lindra symptom Förhindra en händelse - profylax Bota en infektion 62
Behandlingsplan Tydliga och realistiska mål Delaktig och välinformerad patient Kontinuerlig utvärdering av behandlingen Kriterier för att avsluta behandlingen Alternativa behandlingsstrategier Osäkerhetsfaktorer
Att följa upp läkemedelsbehandling Behandlingsplanen Uppföljningsmetoder Ordinationsföljsamhet TDM att mäta läkemedelskonc. Biverkningar och rapportering
EURIKA Studien 2011, 12 länder Deskriptiva data Sverige Total n = 628 n = 7641 Ålder, medelvärde + SD 64,9 + 8,6 63,2 + 8,9 Män, % 50,2 48,4 Rökare, % 16,9 21,3 Ex rökare, % 34 27,1 Hypertoni, % 82,2 72,1 Hyperlipidemi 49,8 57,7 Typ II diabetes mellitus, % 26,1 26,8 Obesitas, % 37,5 43,5 Ej fysiskt aktiv, % 5,9 19,8 Hög kardiovaskulär risk, % 57,3 40,1
Uppfyllande av Mål Sverige Total Hypertoni, n 516 5559 Behandlas med läkemedel, % 96,3 94,2 God kontroll: systoliskt tryck < 140 mmhg diastoliskt tryck < 90 mmhg 33,6 38,8 Sverige Total Typ II diabetes mellitus, n 164 2046 Behandlas med läkemedel, % 83,5 87,2 HbA1c < 6,5 % 23,4 36,7 Fasteplasmaglukos < 6,1 mmol/l, % HbA1c < 6,5 % och fasteplasmaglukos < 6,1 mmol/l, % 43,1 20 10,9 7,2
Data från USA 10% av förskrivna recept tas aldrig ut 10% av pat. tar inte alls sina läkemedel trots inköp 26% tar sina läkemedel i ringa utsträckning 26% medicinerar oregelbundet eller tar fel dos (flertalet undermedicinerar, 10% överdoserar) 26% tar sina läkemedel enligt ordination
Ordinationsföljsamhet Compliance Concordance Adherence Therapeutic alliance Samsyn
Orsaker till dålig följsamhet Otillräcklig information från läkaren Bristande patientförståelse av informationen Dåligt förtroende för förskrivaren Sjukdomar som inte ger några subjektiva besvär Långtidsbehandling i profylaktiskt syfte Rädsla för biverkningar Psykisk sjukdom, demens Polyfarmaci, frekvent dosering
Uppföljning och utvärdering Lyssna på patienten! Kan effekten mätas? (Dosberoende) biverkningar? Kan läkemedlets koncentration mätas? 70
När ska man överväga att avsluta behandling? Alltid - och särskilt om man tänker sätta in ytterligare ett läkemedel Våga avsluta behandling - även om någon annan satt in läkemedlet!
Läkemedelsspecifika indikatorer Olämpliga läkemedel (ex. långverkande benzodiazepinerz) Osäkra indikationer (ex. PPI och SSRI) Olämplig regim (ex. för lång behandlingstid) Olämplig dosering (för hög dos psykofarmaka) Flera liknande preparat (ex. opioider och NSAID) Risk för kliniskt betydelsefulla interaktioner
Vad kan hända vid utsättning? Utsättningsreaktioner/reboundfenomen Läkemedelsinteraktioner?? Fortsatt sjukdom/sjukdomsrecidiv Negativ händelse Beroende
Rebound/Utsättningsreaktion Betablockerare (betareceptoruppreglering) PPI (kan dröja 1-2 v, ökad gastrinproduktion) Diuretika (sekundär aldosteronism) SSRI (yrsel, illamående, huvudvärk mm) Neuroleptika (kräkningar, yrsel, huvudvärk, takykardi, sömnsvårigheter, rebound-psykos ) Analgetika mot huvudvärk
Hur lång tid tar nedtrappningen? Individualisera och lyssna på patienten Metoprolol: 7-10 dagar SSRI: i minst två steg med 2-3 t 1/2 på varje steg PPI: minska dosen var 3:e-4:e dag eller förläng dosintervallet under några veckor
Läkemedelsberoende Opioider Bensodiazepiner och liknande Nikotin Amfetamin och liknande Anabola androgena steroider?
Vilket läkemedel ger den bästa effekten och minst biverkningar? 1. Akut smärta 2. Långvarig smärta 1. Nociceptiv smärta 2. Neuropatisk smärta
78
Etoricoxib 120 mg Ibuprofen 400 mg + paracetamol 1000 mg Ibuprofen 200 mg + paracetamol 500 mg Ibuprofen 400 mg Paracetamol 1000 mg/kodein 60 mg Celecoxib 400 mg Paracetamol 1000 mg
Ibuprofen 400 mg + Paracetamol 1000 mg 400 mg ibuprofen + 1000 mg paracetamol 400 mg ibuprofen 1000 mg paracetamol
Symptomatiskt ulcus medel (95% KI) på 1000 PY Ingen behandling 1.4 / 1000 PY Paracetamol (3000 mg) 1.4 Diklofenak (100 mg) 5.6 (4.1-7.4) Naproxen (750 mg) 11.2 (6.6-16.9) Ibuprofen (1200 mg) 8 (2.7-16.1) Relativ risk vid kombination med proton pumpshämmare PPI NSAIDs 0,37 (0,30-0,46) COX 2 hämmare 0,25 (0,03-0,78) Etoricoxib (30 mg) 3 (2.1-4) Celecoxib (200 mg) 3.8 (1.1 8) BMJ 2009;339
GI-blödning medel (95% KI) på 1000 PY Ingen behandling 0.7 /1000 PY Paracetamol (3000mg) 0.7 Diclofenac (100 mg) 2.8 (1.9 3.9) Naproxen (750 mg) 3.0 (1.5-4.9) Ibuprofen (1200 mg) 3.0 (0.6 7.3) Etoricoxib (30 mg) 2.3 (1.4 3.3) Relativ risk vid kombination med PPI NSAIDs 0,46 (0,07; 2,92) COX 2 hämmare 0,25 (0,03 to 0,78) Celecoxib (200 mg) 2 (0.4-5)
Risken för serious adverse events COX-2 inhib. vs NSAIDs Wright. CMAJ, 2002: 167 (10) 1131-1137
Franklin et al 2014 www.neurology.org
86
90
FDA NEWS RELEASE: Aug. 15, 2012 FDA warns of risk of death from codeine use in some children following surgeries Population Ultra-rapid metabolizer CYP2D6 Prevalence % African/Ethiopian 29% African American 3.4-6.5% Asian 1.2-2 % Caucasian 3.6-6.5% Greek 6.0% Hungarian 1.9% Northern European 1-2%
Hur stor andel av PATIENTERNA FÅR MINST 50 % SMÄRTREDUKTION? (cochrane) Paracetamol 1000 mg + kodein 60 mg : Placebo 53 % (64/121) 7 % (5/71) Paracetamol 500 mg + ibuprofen 200 mg Placebo: 69 % (240/349) 6 % (10/159) Paracetamol 1000 mg + ibuprofen 400 mg: Placebo: 72 % (278/384) 6 % (10/159)
Farmakologisk behandling av neuropatisk smärta Behandlingsrekommendation 2009-03-19
Gabapentin vs pregabalin (Lyrica) Diabetes neuropati Diabetes neuropati Andel > 50 % NNT smärtlindring Pregabalin 300 mg 46 % 3.6 Pregabalin 600 mg 48 % 3.3 Placebo 18 % Pregabalin 300 mg 40 % 4 Placebo 15 % Gabapentin 900 3600 mg 47 % 3.7 Placebo 20 % Lesser 2004 (5 v) Rosenstock 2004 (8 v) Backonja 1998 (8 v)