Docent Carl-Olav Stiller Avdelning för klinisk farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset-Solna Stockholm

Transkript

1 Farmakologisk smärtbehandling med utgångspunkt från Kloka Listan 2014 Docent Carl-Olav Stiller Avdelning för klinisk farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset-Solna Stockholm Tel.: Fax.:

2 Vilket läkemedel ger den bästa effekten och minst biverkningar? 1. Akut smärta 2. Långvarig smärta 1. Nociceptiv smärta 2. Neuropatisk smärta

3

4 Paracetamol Antinociceptiva doser av paracetamol minskar spinal frisättning av PGE-2. Paracetamol tävlar med arachidonsyra (AA) om COX: Utan inflammation (låga peroxidas nivåer): Paracetamol hämmar PG syntes Vid inflammation (höga peroxidas nivåer): - Paracetamol förmår ej tränga under AA och hämmar PG syntes endast I liten utsträckning

5 Verkningsmekanismer för COX- hämmare (NSAID) Hämning av perifer syntesen av prostaglandiner, COX-2 Prostaglandiner ökar känsligheten av nociceptorer för H+, K+, cytokiner, serotonin, kinin. Prostaglandiner ökar perifera receptoriska fält Hämning av prostaglandin syntes i dorsalhornet, COX-1 och COX-2 COX-1 i gliaceller producerar PGE2 som ökar smärtsignaleringen från primärafferenter. COX-2 i dorsalhornsneuron producerar PGE2 som ökar smärtsignaleringen från primärafferenter.

6

7 Cochrane 2011 Single dose oral analgesics for acute postoperative pain in adults (Review)

8 Ibuprofen 400 mg + Paracetamol 1000 mg

9 Ann Rheum Dis 2010;69: veckor

10 Vilken COX-hämmare ger minst biverkningar?

11 Ulcusprofylax vid behandling med NSAID Risken för NSAID-utlöst ulcus är dosberoende. Riskfaktorer för NSAID-ulcus: Diabetes Dyspepsi tidigare ulcus pågående behandling med perorala steroider Ulcusprofylax med protonpumpshämmare. Omeprazol Omeprazol Sandoz

12 Symptomatiskt ulcus medel (95% KI) på 1000 PY Ingen behandling 1.4 / 1000 PY Paracetamol (3000 mg) 1.4 Diklofenak (100 mg) 5.6 ( ) Naproxen (750 mg) 11.2 ( ) Ibuprofen (1200 mg) 8 ( ) Relativ risk vid kombination med proton pumpshämmare PPI NSAIDs 0,37 (0,30-0,46) COX 2 hämmare 0,25 (0,03-0,78) Etoricoxib (30 mg) 3 (2.1-4) Celecoxib (200 mg) 3.8 (1.1 8) BMJ 2009;339

13 Avsevärd riskökning för GI-biverkningar vid ibuprofen i doser över 1800 mg/d

14 Risk för komplicerades ulcus med COX-2 hämmare Wright. CMAJ, 2002: 167 (10)

15 GI-blödning medel (95% KI) på 1000 PY Ingen behandling 0.7 /1000 PY Paracetamol (3000mg) 0.7 Diclofenac (100 mg) 2.8 ( ) Naproxen (750 mg) 3.0 ( ) Ibuprofen (1200 mg) 3.0 ( ) Etoricoxib (30 mg) 2.3 ( ) Relativ risk vid kombination med PPI NSAIDs 0,46 (0,07; 2,92) COX 2 hämmare 0,25 (0,03 to 0,78) Celecoxib (200 mg) 2 (0.4-5)

16 NSAID postoperative adverse events patients Forrest et al BJA 2002, 88:227 Dödsfall Hjärtstillestånd Blödning post-op Allergi Akut njursvikt GI-blödning

17 Reoperation pga blödning - tonsillektomi

18 Risken för serious adverse events COX-2 inhib. vs NSAIDs Wright. CMAJ, 2002: 167 (10)

19 Signifikant fler allvarliga trombotiska händelser med Rofecoxib än placebo Bresalier et al NEJM 2005 APPROVe

20 Signifikant fler allvarliga trombotiska händelser med celecoxib (Celebra) än med placebo Solomon et al NEJM 2005

21

22 Diklofenak och Cox-2 hämmare medför en ökad risk för död eller hjärtinfarkt hos hjärtfriska Risk of death or myocardial infarction. (a) Cox proportional hazard ratios for the composite end point of death and myocardial infarction associated with exposure to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in a study population of 1,028,437 individuals characterized by no prior concomitant pharmacotherapy and no comorbidity. Error bars illustrate the 95% confidence interval

23 COX-1 och COX-2 effekter på trombocyter och koagulation Weir et al 2003 Carl-Olav Stiller MD PhD 2007

24

25 Ibuprofen 2 h före ASA motverka den antitrombotiska effekten

26 Ibuprofen 400 mg x 3 motverkar effekten av lågdos ASA även om ASA tas 2 h före ibuprofen

27 Vilket opioidanalgetikum ger bäst effekt och minst biverkningar?

28 Alla opioidanalgetika har i princip samma effekt och biverkningsprofil Centrala opioid effekter Eufori / Dysfori Sedering Andningsdepression: Blockering av koldioxiddrive Stigande CO 2 stimulerar ej till hyperventilation Hostdämpning Mios (knappnålsstora pupiller) Kräkningar illamående Kemoreceptorer i area postrema

29 Alla opioidanalgetika har i princip samma effekt och biverkningsprofil Perifera och endokrina effekter: Perifera effekter Ökad tonus och minskad peristaltik i tarmen Ökad tonus i gallgångar Ökad tonus i urinvägar Histaminfrisättning (klåda urticaria, blodtrycksfall) Endokrina effekter ADH frisättning ökar: Vätskeretention. LH minskad frisättning: Menstruationsrubbningar, impotens.

30 Positiva och negativa opioideffekter medieras via samma receptor

31

32 Morfinets administreringsformer Per os. : God absorption men påtaglig första passage effekt (35-40% biologisk tillgänglighet). Slow release beredning finns I.v. Snabbt anslag ; i.m., s.c. 1/3 av p.o. dosen Spinalt: Intratekalt (1% av p.o. dos), Epiduralt (10% av p.o. dos) ; Obs risk för sen andningsdepression efter spinal administrering på grund av diffusion till andningscentrum.

33 Metabolism av Morfin Halveringstid cirka 3-4 timmar Metabolism: Glukuronidering till morfin-3-glukuronid (inaktiv) och morfin-6-glukuronid (aktiv). M-6-G utsöndras med urinen och ansamlas vid njursvikt [ml min -1 ] ~ 33 [ml/min]

34 Metabolism av Kodein Kodein = 3-metylmorfin O-demetylering till morfin genom CYP2D6 Stor genetisk variabilitet och risk för interaktioner mellan läkemedel som påverkar CYP2D6 Dödsfall hos barn som tonsillektomerades Dödsfall hos barn som ammades av mödrar som var snabba metaboliserare

35 Cochrane 2009

36 FDA NEWS RELEASE: Aug. 15, 2012 FDA warns of risk of death from codeine use in some children following surgeries Population Ultra-rapid metabolizer CYP2D6 Prevalence % African/Ethiopian 29% African American % Asian % Caucasian % Greek 6.0% Hungarian 1.9% Northern European 1-2%

37 Buprenorfinplåster vid ländryggssmärta smärtlindring Norspan 5: VAS v 4.0 Norspan 20 : VAS v 3.4 Oxikodon 5 mg var 6:e timme: VAS v 3.3 Norspan opublicerad studie

38 Buprenorfinplåster vid ländryggssmärta jämfört med oxikodon Norspan (buprenorfinplåster 1v) 5-20 microg/h Studieavbrott % Pga biverkningar 6-13 % Pga dålig effekt % Illamående 8-12 % Förstoppning 3-6 % Kräkning 2-5 % Klåda plåster 5-13 % Utslag plåster 8-9 % Oxikodon 5 mg var 6:e timme Studieavbrott 27 % Pga biverkningar 7 % Pga dålig effekt 7 % Norspan Illamående 8.2 % Förstoppning 6.4 % Kräkning 4.1 %

39

40 Smärta SNRI Duloxetin Milnacipran SSRI TCA Amitriptylin : Liten effekt : Medelstor effekt > 0.8 : Stor effekt JAMA metaanalys Häuser et al. 2009

41 Farmakologisk behandling av neuropatisk smärta Behandlingsrekommendation

42

43 TCA - verkningsmekanismer dirty drug Blockerar NA, 5-HT återupptag Antikolinerga effekter Natrium kanal blockerare NMDA receptor blockerare Sympatolytiska effekter

44 Randomized Double-blind Study Comparing the Efficacy of Gabapentin With Amitriptyline on Diabetic Peripheral Neuropathy Pain Arch Intern Med. 1999;159: Global data från 21/ 25 patienter som genomgick två 6 veckors cross-over perioder. 1: Amitriptylin (25-75 mg/d) 67% Moderate or greater pain relief (14 / 21) 2: Gabapentin ( mg/d) 52% Moderate or greater pain relief (11 / 21) Gabapentin bindnings-ställe på en calcium-kanal (alfa-2-delta subenhet) en jonkanal med hög densitet i dorsalhornet, cortex, cerebellum och hippocampus

45 Gabapentin vs pregabalin (Lyrica) Diabetes neuropati Diabetes neuropati Andel > 50 % NNT smärtlindring Pregabalin 300 mg 46 % 3.6 Pregabalin 600 mg 48 % 3.3 Placebo 18 % Pregabalin 300 mg 40 % 4 Placebo 15 % Gabapentin mg 47 % 3.7 Placebo 20 % Lesser 2004 (5 v) Rosenstock 2004 (8 v) Backonja 1998 (8 v)

46

47 In patients responding insufficiently to MTX and/or other synthetic DMARDs with or without GCs, biological DMARDs should be started*; current practice would be to start a TNF inhibitor adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximab which should be combined with MTX Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, et al. Ann Rheum Dis (2010).

48 SMÄRTLÄKEMEDEL OCH ÄLDRE GENERELLA REKOMMENDATIONER Eftersträva lägsta möjliga dos vid läkemedelsbehandling hos äldre. Äldre kan vara extra känsliga för läkemedel som påverkar nervsystemet. Njurfunktionen är nedsatt hos äldre. Läkemedel som till stor del utsöndras oförändrade i urinen bör därför ges i lägre dos till äldre. För att förhindra biverkningar bör läkemedelsbehandlingen till äldre ses över regelbundet och omprövas genom regelbundna läkemedelsgenomgångar.

49 Läkemedelsrekommendationer till äldre

50 Läkemedelsrekommendationer till äldre

51 Läkemedelsrekommendationer till äldre

52 Sammanfattning Utvärdera noggrant behovet av analgetika Mekanismbaserad behandling Sätt ut läkemedel som ej ger avsedd effekt Läkemedelsanamnes - interaktionsrisk? Individualisera doseringen, vid behov tex Börja med låga doser lyssna på patienten Tänk på att njurfunktionen minskar med åldern Beräkna kreatininclearance