Behandling av septisk chock - är vi på rätt väg? Jan Sjölin Infektionskliniken Akademiska sjukhuset Uppsala

Behandling av septisk chock - är vi på rätt väg? Jan Sjölin Infektionskliniken Akademiska sjukhuset Uppsala

Endothelial cells

Patofysiologi septisk chock Vasodilatation Vätskeutträde Ojämn distribution Mikrotromboser Hyopovolemi Lungfunktion Hjärtfunktion Cellulär hypoxi Försämrad O 2 -leverans

Klinisk bild vid sepsis Påverkan på: Cirkulation Hjärtfunktion Blodtryck Hypoperfusion Respiration Njurfunktion CNS Leverfunktion Koagulation

Endothelial cells

Inflammatoriska och antiinflammatoriska processen vid sepsis Hotchkiss et al Lancet Inf Dis 2013

Immunsuppression vid sepsis Obduktionfynd hos 235 kirurgiska intensivvårdspatienter med diagnosen sepsis/septisk chock Angiven klinisk dödsorsak var multipel organsvikt (52%) refraktär chock (35%) 180 pat (77%) hade tecken på septiska bakteriell foci Lungor 41% Tracheobronkit 29% Peritonit 23% Bukabscess 9% Pyelonefrit 6% Torgersen et al Anesth Analg 2009

Immunsuppression vid sepsis Även det adaptiva försvaret påverkas! Hotchkiss et al Lancet Inf Dis 2013 Walton et al PLoS 2014

Septisk chock - definition enl Sepsis-3 Sepsis med en cirkulationsrubbning och störd cellmetabolism som substantiellt resulterar i en ökad mortalitet MAP vasopressor behövs för att trycket ska vara >65 mm Hg + Laktat >2 mmol/l trots adekvat mängd vätska Singer et al JAMA 2015

Laktat vid svår sepsis Anaerob glykolys pga hypoperfusion ATP-brist pga mitokondrieskada Proteinkatabolism Nedsatt leverfunktion Aerob glykolys Stressmarkör Högt laktat indikerar problem! Kan vara både stress- o hypoperfusionsmarkör

Aerob glykolys Laktat vid svår sepsis Adrenalin höjer b-blockerare sänker steroider kan höja Garcia-Alvarez M et al Crit Care 2014

Laktat vid svår sepsis Anaerob glykolys pga hypoperfusion ATP-brist pga mitokondrieskada Proteinkatabolism Nedsatt leverfunktion Aerob glykolys Stressmarkör Högt laktat indikerar problem! Kan vara både stress- o hypoperfusionsmarkör

Varför dör patienter i septisk chock? Varierande mekanismer vid olika tidpunkter och till en del oklart För kraftig intravasal inflammation För kraftig anti-inflammation/ immunsuppression Mitokondriedysfunktion

Mitokondriedysfunktion i sepsis Vid obduktion svullna och förändrade mitokondrier NO och syreradikaler hämmar elektrontransportkedjan och skadar mitokondriemembranen Låg aktivitet i Complex I associerad med MODS Adaptiv sänkning av cellprocesserna för att undvika ATP-brist o programmerad apoptos För kraftig sänkning utebliven recovery? M. Singer

Behandling av septisk chock Vad har forskningen kommit fram till och vad säger guidelines?

Initial behandling med vätska och syrgas Vätskebehandling En initial vätskebolus skall ges utan dröjsmål, i tillräcklig mängd och tillräckligt snabbt: 1000 ml/<30 min av kristalloid vätska. Upprepade vätskebolus ges till dess att cirkulationsmålen har uppfyllts SILFs vårdprogram 2015

Initial behandling med vätska och syrgas Vätskebehandling Maitland et al N Eng J Med 2011 Acheampong et al Crit care 2015.... Sakr et al Crit Care Med 2017 Randomiserad studie bolus vs no bolus Cohort studier

Initial behandling med vätska och syrgas Vätskebehandling En initial vätskebolus skall ges utan dröjsmål, i tillräcklig mängd och tillräckligt snabbt: 1000 ml/<30 min av kristalloid vätska. Upprepade vätskebolus ges till dess att cirkulationsmålen har uppfyllts SILFs vårdprogram 2015 30 ml/kg under 3 tim SSC guidlines 2016

Albumin vid septisk chock Kolloidosmotisk effekt + Bärarprotein Antioxidativa egenskaper Antiinflammatoriskt Kärlpermeabilitetsbevarande

Albumin vid septisk chock KOLLOID + Bärarprotein Antioxidativa egenskaper Antiinflammatoriskt Kärlpermeabilitetsbevarande

Albumin vid septisk chock SAFE-studien ALBIOS-studien Bolus vs. infusion Finfer et al NEJM 2004 Caironi et al NWJM 2014 Humant albumin har inga säkerställda negativa effekter men är å andra sidan dyrt och härigenom tveksamt ur kostnadseffektivitetssynpunkt. SILFs vårdprogram v Seth et al Shock 2017 Framtiden? Till patienter som inte snabbt svarar initial vätska

Initial behandling med vätska och syrgas Syrgas Målet för syrgasbehandlingen skall vara en normaliserad saturation eller minst SpO2 93%. SILFs vårdprogram 2015

Initial behandling med vätska och syrgas Syrgas Målet för syrgasbehandlingen skall vara en normaliserad saturation eller minst SpO2 93%. SILFs vårdprogram 2015

Djurexperimentellt Risker vid hyperoxemi Lungskador Ökad produktion av syreradikaler Lägre cytokinproduktion Retrospektiva studier Tendens till ökad mortalitet Prospektiv studie IVA-pat med beräknad IVA-tid >3 dygn Utveckling av chock Bakteremier talar för systemeffekt Giardis et al JAMA 2016

Initial behandling med vätska och syrgas Syrgas Målet för syrgasbehandlingen skall vara en normaliserad saturation eller minst SpO2 93%. SILFs vårdprogram 2015 Framtiden? Saturation >97% ska undvikas!

Behandling med antibiotika Hur bråttom är det?

idpunkt för insättning av effektiv antibiotikaterapi till patienter med septisk chock Kumar et al Crit Care Med 2006

idpunkt för insättning av effektiv antibiotikaterapi till patienter med septisk chock IVA-pat med svår sepsis/septisk chock n= 17990 IVA-patienter med svår sepsis Agres- Konservasiv tiv Mortalitet 27/101 13/100 p=0.015 Hranjec et al Lancet Inf Dis 2014 Ferrer et al Crit Care Med 2014

idpunkt för insättning av effektiv antibiotikaterapi till patienter med septisk chock Kandidater för antibiotika inom 30-60 min Patienter med misstänkt eller verifierad septisk chock (BT eller laktat) Instabila patienter

Behandling med antibiotika Antibiotikainducerad toxinfrisättning - relevans?

Behandling med antibiotika Antibiotikainducerad toxinfrisättning - relevans? Frisättning av endotoxin Frisättning av streptokocktoxiner

Betalaktamantibiotika-inducerad frisättning av endotoxin Hämning av PBP 1 Snabb avdödning och lys Hämning av PBP 2 Spheroblaster och lys Hämning av PBP 3 Långa filament, varefter lys

Betalaktamantibiotika-inducerad frisättning av endotoxin Visat i ett stort antal in vitro studier Normalt växande E.coli E.coli utsatta för sepsisdoser av cefuroxim

Kliniska prövningar som testat konceptet endotoxinfrisättning Ceftazidim vs imipenem vid Gramnegativ sepsis Prins et al J Inf Dis1995 Luchi et al J Endotox Res 2000 Byl et al Eur J Clin Microbiol Inf Dis 2001 Ingen skillnad eller endast tendens till lägre cytokinsvar i imipenemgruppen

Kliniska prövningar som testat konceptet endotoxinfrisättning Ceftazidim vs imipenem vid Gramnegativ sepsis Prins et al J Inf Dis1995 Luchi et al J Endotox Res 2000 Byl et al Eur J Clin Microbiol Inf Dis 2001 Mätning av endotoxinaktivitet Ingen skillnad eller endast tendens till lägre cytokinsvar i imipenemgruppen Mignon et al Infection 2014 IVA-patienter 14/33 försämrades inom 4 tim. Dessa hade högre endotoxinvärden och högre stegring än de övriga 19 patienterna

Djurexperimentella modeller som testat konceptet endotoxinfrisättning Mortalitetsstudier vid sepsis hos gnagare Jackson et al J Inf Dis1992 Bucklin et al J Inf Dis 1995 Inflammations- och organdysfunktionsstudier vid sepsis i en grisintensivvårdsmodell IL-6 högre Leukocyterna mer aktiverade Lungcompliance sämre hos de antibiotikabehandlade djuren jämfört med kontrolldjur Tendens till mindre uttalade förändringar om cefuroxim kombinerades med aminglykosid Skorup et al Bryssel 2017

Tillägg av clindamycin vid streptokockorsakad septisk chock Minskad toxinproduktion in vitro Macini et al Int J Antimcrob Chemother 2001 Goscinski et al Scand J Inf Dis 2006 Mortalitetsstudier vid sepsis hos gnagare Stevens et al J Inf Dis 1988 Kliniska observationsstudier Carapetis et al CID 2014 Linner et al CID 2014

Behandling med antibiotika Sammanfattning av antibiotika-inducerad toxinfrisättning och inflammation Motverkar positiva effekter uppnådda genom avdödningen av bakterier Förekommer med stor sannolikhet hos våra patienter med septisk chock och valet av antibiotika spelar troligen roll Den kliniska relevansen inte säkerställd

Behandling med antibiotika Antibiotikainducerad mitokondrieskada - relevans?

Antibiotika-inducerad mitokondriell dysfunktion Mitokondrier kommer ursprungligen från bakterier Rimligt antagande att antibiotika kan påverka mitokondrier

Antibiotika-inducerad mitokondriell dysfunktion i humana epitelceller Complex 1-!V funktion ned 25-50% ATP-nivåer ned >50% In vivo Musstudier med 2v behandling Kalkatgi et al Sci Transl Med 2013

Behandling med antibiotika Sammanfattning av antibiotika-inducerad mitokondriedysfunktion Motverkar positiva effekter uppnådda genom avdödning av bakterier Förekommer troligen hos våra patienter med septisk chock Den kliniska relevansen är ännu mycket oklar Påverkar i dagsläget inte vårt val av antibiotika Utgör ytterligare ett skäl att fortsätta ansträngningarna med att behandla så kort tid som möjligt

Behandling med antibiotika Är det bra att kombinera b-laktambehandlingen med en aminoglykosid?

Aminoglykosider Aminoglykosider har ett brett spektrum inkluderande många Gramnegativa bakterier. I kombination med b-laktamantibiotika erhålles ett mycket brett spektrum Aminoglykosider avdödar bakterierna mycket snabbt

Avdödningshastighet in vitro och in vivo/ex vivo vid kombinationsbehandling b-laktamantibiotika och aminoglykosid In vitro Ex vivo In vivo Septisk chock i grismodell 6 tim intensivård Skorup et al PLoS One 2014

Aminoglykosider Aminoglykosider har ett brett spektrum inkluderande många Gramnegativa bakterier. I kombination med b-laktamantibiotika erhålles ett mycket brett spektrum Aminoglykosider avdödar bakterierna mycket snabbt Aminoglykosider frisätter mycket lite endotoxin

Endotoxinfrisättning i relation till antalet avdödade bakterier efter behandling med cefuroxim, tobramycin eller en kombination av de bägge vid olika koncentrationer Clin Microbiol Infect 2000;6:74-81

Är kombinationsbehandling verkligen motiverat vid svår sepsis septisk chock? Vinst med kombinationsbehandling vid mortalitet >25% Risk med kombinationsbehandling vid mortalitet <15% Kumar et al Crit Care Med 2010

Aminoglykosider Njurskada Skador på hörsel och balans

Behandling med antibiotika Tillägg av aminoglykosid till b-laktambehandling vid septisk chock Tillgänglig data indikerar att fördelar överväger nackdelar Främst vid Gram-negativa infektioner utgående från buk, urinvägar eller okänd ingångsport Nya data kring antibiotikainducerad inflammationspåverkan ökar stödet för aminoglykosidbehandling Obetydlig risk för njurskada vid enstaka dos Biverkningarna på 8:e hjärnnerven behöver utredas bättre

Behandling med antibiotika Initial empirisk behandling vid septisk chock - samhällsförvärvad B-laktamantibiotikum, t ex cefalosporin i kombination enl nedan beroende på misstänkt ingångsport Misstänkt ingångsport: Luftvägar Buk Urinvägar Mjukdelar Kinolon eller makrolid Aminoglykosid Aminoglykosid Clindamycin

Behandling med corticosteroider Kommer frågan att få ett svar?

Relativ positiv inställning till behandling med kortison vid septisk chock Inställning till steroidbehandling vid svår sepsis/septisk chock Schumer Hoffman et al Sprung et al Hinshaw et al Oppert et al Bone et al Annane et al CORTICUS Briegel et al Bollaert et al 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2017 År

Behandling med corticosteroider Låg-dos - steroider Hydrocortison 200-300 mg/dygn Verkningsmekanismer Ökad känslighet för adrenerga substanser Immunmodulation

Behandling med corticosteroider Behandlingsresultat CORTICUS Mortalitet dag 28 steroider placebo Non-responder 49/125 39% 39/108 (36%) NS Responders 34/118 29% 39/136 (29%) NS Sprung et al NEJM 2008

Reversering av septisk chock - CORTICUS Sprung et al NEJM 2008

Behandling med corticosteroider Varför är det inte hälsosamt att snabbare komma ur den septiska chocken?

Hyperglykemi? Behandling med corticosteroider Varför är det inte hälsosamt att snabbare komma ur den septiska chocken? Critical illness polyneuropati? Muskelproteinnedbrytning? Den långa behandlingstiden leder till sekundära infektioner samt senare upptäckt av dessa? Mitokondriepåverkan??

Behandling med corticosteroider Surviving sepsis campaign 2016: Hydrokortison 200 mg/dag till patienter med septisk chock som inte svarat på adekvat vätsketerapi och vasopressorbehandling (weak recommendation, low quality of evidence) Rhodes et al Crit Care Med 2017

APROCCHSS-studien Randomiserad dubbelblind placebo-kontrollerad Misstänkt eller verifierad septisk chock <7 d på IVA och med chockduration <24 h SOFA-score >3 i två organ i > 6 h Vasopressorbehandling för att hålla MAP >65 mm Hg Hydrokortison + fludrokortison i 7 d Mortalitet D 90 Placebo 257/524 49,0% HC+F 215/509 42.2% K-M log rank p=0,02 Annane et al ISICEM Bryssel 2017

Genuttryck-baserad subklassifiering med multiplex mrna Subklass A n= 57 Subklass B n=111 Subklass A har mer organsvikt o högre mortalitet Wong HR et al AJRCCM 2015

Kombination av allvarlighetsgrad och indikationsmarkör 288 patienter med septisk chock Wong HR et al Crit Care Med 2016

Behandling med corticosteroider - möjligt framtidsperspektiv Patienter som inte svarar på vätska och vasopressorer Patienter med progredierande septisk chock? Viss progress per tidsenhet? Markör för respons? Ev före antibiotika? Inte efter en viss tidpunkt? Lägre dos, kortare tid, ingen utrappning?

Vad är det för kärra som kråkan har att ta sig fram med? Kliniska studier Prospektiva randomiserade kontrollerade studier Retrospektiva studier matchade kontroller multivariata analyser Metaanalyser Experimentella studier Stordjursstudier Smådjursstudier (gnagare) In vitro studier

Hur kan färden i framtiden förbättras? Kliniska studier som förut I högre utsträckning ta hänsyn till kliniskt relevanta djurmodeller Troligen bättre att behandla fysiologiskt än ofysiologiskt Sträva efter behandlingar som kan monitoreras och dosanpassas

Behandling av septisk chock - är vi på rätt väg?

Tack för uppmärksamheten!