Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar Detta arbetsdokument är resultatet av en litteratursökning utifrån ett tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillstånds- och åtgärdsparet. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på www.socialstyrelsen.se). Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel. Observera att detta dokument innehåller flera arbetsdokument!
Tillstånd: Tidig reumatoid artrit (RA) sjukdomsduration 3 år. Metotrexatnaiva patienter med medelhög till hög sjukdomsaktivitet Åtgärd: Behandling med TNF-hämmare och metotrexat jämfört med enbart metotrexat Rad: D06.01-D06.02 Metod: Litteratursökning utförd 2008-05-26 i PubMed identifierade 175 systematiska översikter och 256 RCT som berörde behandling med TNF-hämmare vid RA (se sammanställning av litteratursökning nedan). Samtliga abstracts granskades för att identifiera översikter och studier av jämförelser mellan behandling med TNF-hämmare i kombination med metotrexat jämfört med behandling med enbart metotrexat vid tidig RA. Sex systematiska översikter och 11 RCT som behandlade detta ämne identifierades. En systematisk översikt [1] gällde infliximab i kombination med metotrexat vid tidig RA, och den innehöll en metaanalys av effekten på progress av ledskador på röntgen. Övriga systematiska översikter innehöll metaanalyser av terapirespons enligt American College of Rheumatology:s kriterier (ACR20 och ACR50, se bilaga), men dessa särskiljde inte metotrexatnaiva patienter med tidig RA från andra RA patienter och kunde därför inte användas. En systematisk översikt [2] redovisade metotrexatnaiva patienter för sig, men analysen innefattade patienter med sjukdomsduration >3 år från en stor RCT [3], varför den inte kunde användas. Sedan publikationer med dubbelrapportering av data motsvarande avgörande och viktiga effektmått exkluderats kvarstod 5 RCT som var relevanta för granskningen [4-8]. Därutöver identifierades en RCT som publicerats efter litteratursökningen [9].
Tabell 1: Avgörande effektmått Författare, år Eponym Emery, 2008 COMET [9] Du Pan, 2007 [1] St Clair, 2004 ASPIRE [4] Studie- design RCT, Dubbelblind 52 veckor ITT med LOCF för missing data Västeuropa 70 centra Systematisk översikt, 5 RCT med uppföljningstid 1år RCT, Dubbelblind 54 veckor ITT med LOCF 122 centra Nordamerika, Europa Patient- population RA Duration 3-24 månader (medel 9) Aktiv sjukdom - DAS28>3.2 + SR>28 mm/h eller CRP>20 mg/l 92 % med DAS28>5.1 Medel för DAS28: 6.5 N=542 73 % kvinnor Medel 51 år Tidig RA Måttlig-svår sjukdom duration 3 år N=1767 RA, duration 3 år (medel 0.9 år) Aktiv sjukdom ( 10/68 svullna + 12/66 ömma leder + CRP 20 mg/l eller RF positiv eller erosioner) Intervention Effektmått A Effektmått B Effektmått C Effektmått D Etanercept 50mg/vecka +metotrexat vs placebo + metotrexat Infliximab 3, 5 eller 6 mg/kg + metotrexat vs placebo + metotrexat Infliximab 6 mg/kg eller 3 mg/kg vecka 0, 2 och 6, därefter var 8:e vecka + metotrexat vs placebo + metotrexat Ledfunktion HAQ/M-HAQ Förbättring i HAQ vs 0.7 0.3 p<0.0001 Förbättring i HAQ 58-80 % vs 15-80 % Absoluta förändringar ej angivna Förbättring i HAQ 0.88 (6 mg/kg) 0.80 (3 mg/kg) vs 0.68 (placebo) 0.20 (p<0,001) respektive Sjukdomsaktivitet DAS28/DAS SDAI/CDAI Ej rapporterat Remission enl ACR:s eller EULAR:s definition eller CDAI/SDAI EULAR remission 50 % vs 28 % 22 % (95 % KI 14-30) Respons ACR70 eller EULAR good response ACR70 48 % vs 28 % 20 % P<0.0001 Ej sammanställt Ej sammanställt Endast angivet för en studie (ACR70 32-37 % vs 21 %) Förbättring i DAS28 3.0 (6 mg/kg) 2.7 (3 mg/kg) vs 2.1 (placebo) 0.9 (p<0,001) respektive 0.6 (p=0,001) EULAR remission 31 % (6 mg/kg) 21 % (3 mg/kg) vs 15 % (placebo) 16 % -enheter (p<0,001) respektive ACR70 37 % (6 mg/kg) 32 % (3 mg/kg) vs 21 % (placebo) 16 % -enheter (p<0,001) respektive
Breedveld, 2006 PREMIER [5] Quinn, 2005 [6] RCT, dubbelblind 2 år (primära utfallsmått efter 1 och 2 år) ITT 133 centra Nordamerika, Europa, Australien RCT dubbelblind 54 veckor ITT Ett center Medel för DAS28: 6.7 82 % erosiva N=1049 71 % kvinnor Medel 50 år RA, duration < 3 år (medel 0.7 år; 57 % < 6 månader) Aktiv sjukdom ( 8/68 svullna + 10/66 ömma leder + CRP 15 mg/l eller RF positiv eller erosioner) Medel för DAS28: 6.3 Medel erosion score: 11.0-13.6 för behandlingsarmarna N=525 75 % kvinnor Medel 52 år RA, duration 12 månader (medel 7 månader) Dålig prognos (PISA score 3) MCP ledsengagemang N=20 Medel 52 år Adalimumab 40 mg varannan vecka + metotrexat vs placebo + metotrexat Infliximab 3 mg/kg vecka 0,2,6 och därefter var 8:e vecka + metotrexat vs Placebo + metotrexat 0.12 (p=0.03) Förbättring i HAQ 0.22 (MKVS): 76 % (6 mg/kg) 75 % (3 mg/kg) vs 65 % (placebo) 11 % p=0.003 respektive 11 % p=0.004 Förbättring i HAQ efter 1 år: 1.1 vs 0.7 0.4 p<0,001 2år: 1.0 vs 0.9 0.1 p<0.05 Förbättring i HAQ 0.22 (MKVS): 72 % vs 63 % 9 % p<0.05 Förbättring i HAQ efter 14 veckor: 80 % vs 5 % 75 % -enheter p<0.05 efter 54 veckor: 85 % vs 0 85 % -enheter p<0.05 Ej rapporterat Förbättring i DAS28 Efter 14 veckor: 3.2 vs 1.0 2.2 (p<0.05) efter 54 veckor: 3.6 vs 2.5 1.1 (NS) 6 % -enheter (p=0.065) EULAR remission efter 1 år: 43 % vs 21 % 22 % -enheter p<0,001 efter 2 år: 49 % vs 23 % 26 % -enheter p<0,001 ACR remission när som helst under studien: 70 % vs 20 % 50 % Mediantid i ACR remission: 26 veckor av 54 vs 0 26 veckor av 54; p<0.05 11 % -enheter (p=0.002) ACR70 efter 1 år: 46 % vs 28 % 18 % -enheter p<0,001 efter 2 år: 47 % vs 28 % 19 % -enheter p<0,001 ACR70 respons efter 14 veckor: 60 % vs 0 60 % p<0.05 efter 54 veckor: 70 % vs 30 % 40 % -enheter p<0.05
Goekopp- Ruitermann, 2006 BeST [10] RCT, öppen Jämförelse av fyra behandlingsstrategier med terapibyte var tredje månad styrd av sjukdomsaktivitet mätt med DAS28 Resultat efter 3 månader och 1 år relevanta för utvärdering av initial behandling. ITT 20 centra RA, duration 2 år (median 26 veckor) Aktiv sjukdom ( 6/68 svullna leder, 6/68 ömma, samt SR 28mm/h eller VAS global 20) Medel DAS44: 4.4 72 % erosiva N=508 67 % Infliximab 3 mg/kg vecka 0,2,6 och därefter var 8:e vecka + metotrexat 25-30 mg/kg vs metotrexat 15 mg/kg Fortsatt behandling enligt algoritm Förbättring av HAQ efter 3 månader: 0.8 vs 0.4 0.4 p<0,001 efter 1 år: 0.9 vs 0.7 0.2 p<0.05 Ej relevant med tanke på studieupplägg Ej relevant med tanke på studieupplägg Ej relevant med tanke på studieupplägg
Tabell 2: Viktiga effektmått Författare, år Eponym Emery, 2008 COMET [9] Du Pan, 2007 [1] St Clair, 2004 ASPIRE [4] Breedveld, 2006 PREMIER [5] ACR 20/50 respons Progress av röntgenscore Röntgenprogress ACR20 86 % (95 % KI 52-90) vs 67 % (95 % KI 62-73) 19 % - enheter p<0,001 ACR50 71 % (95 % KI 66-76) vs 48 % (95 % KI 41-55) 23 % -enheter p<0,001 ACR20 62-66 % vs 53 % 9-15 % -enheter ACR50 45-50 % vs 32 % 12-18 % -enheter Se SÖ Du Pan 2007 ACR20 efter 1 år: 73 % vs 63 % 10 % -enheter (p=0,022) efter 2år: 89 % vs 56 % 33 % -enheter (p<0,001) ACR50 efter 1 år: 62 % vs 46 % Larsen Sharp (modifierade) SENS Medelförändring Sharp van der Heijde 0.27 (95 % KI 0.13-0.68) vs 2.44 (95 % KI 1.45-3.43) 2.17 Sharp van der Heijde efter ett år WMD -4.1 (95 % KI 3.5-4.6) (4 studier) Se SÖ Du Pan 2007 Medelförändring Sharp vd Heijde efter 1 år: 1.3 vs 5.7 4.4 (p<0,001) efter 2 år: 1.9 vs 10.4 8.5 (p<0,001) > MKVS Progress av Sharp vd Heijde >6 poäng/år Ej rapporterat Medelförändringen i kontrollgruppen understiger 6 poäng/år Absolut skillnad i Sharp van der Heijde mellan grupperna > 6 poäng/år i 3 av 4 studier Ej rapporterat Medelförändringen i kontrollgruppen understiger 6 poäng/år Ej rapporterat Medelförändringen i kontrollgruppen understiger 6 poäng/år Global funktion SF-36 Ej rapporterat Ej sammanställt Förbättring i SF-36 fysisk komponent 13.2 (6 mg/kg) 11.7 (3 mg/kg) vs 10.1 (placebo) 3.1 (p=0.05) respektive 1.6 (p=0.10) Ej rapporterat
16 % -enheter (p<0,001) efter 2 år: 59 % vs 43 % 16 % -enheter (p<0,001) Kimel, 2008 [8] Subanalys av PREMIER N=525 Quinn 2005 [6] Ej rapporterat Ej rapporterat Ej rapporterat Förbättring i SF-36 fysisk komponent efter 12 veckor: 11.8 vs 7.2 4.6 efter 52 veckor: 15.8 vs 12.0 3.8 efter 104 veckor: 16.1 vs 12.2 3.9 ACR20 efter 14 veckor: Ej rapporterat Ej rapporterat Ej rapporterat 60 % vs 20 % 40 % -enheter p<0.05 efter 54 veckor: 80 % vs 60 % ACR50 efter 14 veckor: 60 % vs 0 60 % -enheter p<0.05 efter 54 veckor: 80 % vs 40 % 40 % -enheter p<0.05
Evidenssummering framgår av tabellen nedan: Fråga: Behandling med TNF-hämmare och metotrexat jämfört med enbart metotrexat Patientpopulation: Tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet Vårdmiljö: Reumatologmottagningar Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen (Range) Relative effekt (95 % CI) Absolut effekt (mean eller range) Evidensstyrka Kommentarer Ledfunktion mätt med Health Assessment Questionnaire 2644 (5 RCT) Förbättring efter 1 år: 0.7 0.12-0.4 (alla TNFhämmare) 0.4 (adalimumab) 0.3 (etanercept) 0.12-0.4(infliximab) Hög (++++) Absolut effekt 0.4 redan efter 3 månader (7) Effekten efter ett år överstiger minsta kliniskt viktiga skillnad (0.22) hos 72-76 % av behandlade vs 63-65 % i kontrollgruppen (4,5) Sjukdomsaktivitet mätt med DAS28 1069 (2 RCT) Förbättring efter 1 år: 2.1-2.5 0.6-1.1 (enbart infliximab) Måttlig (+++) Absolut effekt 2.2 efter 14 veckor (6)) Data om detta effektmått finns ej redovisade för adalimumab och etanercept 6-22 % -enheter (alla TNF-hämmare) Remission enligt European League Against Rheumatisms kriterier (DAS28<2.6) 2026 (3 RCT) Efter 1 år: 15-28 % 22 % -enheter (adalimumab) 22 % -enheter (etanercept) Hög (++++) 6-16 % -enheter
(infliximab) Remission enligt American College of Rheumatology:s kriterier 20 (1 RCT) Remission vid något tillfälle under 54 veckor: 20 % Mediantid i remission: 0 veckor 50 % -enheter (enbart infliximab) 26 veckor längre mediantid i remission (av 54) (enbart infliximab) Måttlig (+++) Baserar sig på en mindre studie Data om detta effektmått finns ej redovisade för adalimumab och etanercept 11-40 % -enheter (alla TNF-hämmare) Respons enligt ACR70 kriterierna 2036 (4 RCT) Efter 1 år: 21-30 % 18 % -enheter (adalimumab) 20 % -enheter (etanercept) (Hög ++++) Absolut skillnad 60 % efter 14 veckor (infliximab,(6)) 11-40 % -enheter (infliximab) 9-20 % -enheter (alla TNF-hämmare) Respons enligt ACR20 kriterierna 2036 (4 RCT) Efter 1år: 53-67 % 10 % -enheter (adalimumab) 19 % -enheter (etanercept) Hög (++++) 9-20 % -enheter (infliximab) Respons enligt ACR50 kriterierna 2036 (4 RCT) Efter 1 år: 32-48 % 12-40 % -enheter (alla Hög (++++)
TNF-hämmare) 16 % -enheter (adalimumab) 23 % -enheter (etanercept) 12-40 % -enheter (infliximab) Progress av röntgenförändringar Total Sharp score, modifierad enligt van der Heijde 1 SÖ baserad på 5 RCT, 1767 patienter Därutöver 2 RCT med 1067 patienter Efter 1 år: 2.4-12.2 Weighted mean difference: -4.1; 95 % KI 3.5-4.6 (infliximab) Efter 1 år: -2-2-8.9 (alla TNF-hämmare) -4.4 efter ett år, -8.5 efter 2 år (adalimumab) -2.2 efter ett år (etanercept) -3.2-8.9 efter ett år (infliximab) Måttlig (+++) Den absoluta skillnaden i röntgenprogress överstiger minsta kliniskt viktiga skillnad (>6 poäng/år) i 3 av 4 studier av infliximab Medelförändringen i kontrollgruppen understiger 6 poäng/år i 3 stora studier av adalimumab (5), etanercept (9) och infliximab (4) 1.6-3.8 (adalimumab och infliximab) Global fysisk funktion SF36 physical component summary score 1300 (2 RCT) Efter 1år:10.1-12.0 3.8 (adalimumab) 1.6-3.1 (infliximab) Måttlig (+++) Förlust av arbetsförmåga hos arbetsföra vid studiestart 1947 (2 RCT) Vid något tillfälle under 1är: 24-33 % 12-15 % -enheter (etanercept eller infliximab) Måttlig (+++)
15 % -enheter (etanercept) 12 % -enheter (infliximab) Kommentarer: Kliniskt relevanta skillnader observerades för samtliga avgörande effektmått. Den absoluta förbättringen jämfört med kontrollgruppen är av samma storleksordning för adalimumab, etanercept och infliximab avseende ledfunktion mätt med HAQ, klinisk remission och respons enligt ACR70 kriterierna. Medelförändring i sjukdomsaktivitet finns endast redovisad för infliximab, för vilken man ser en kliniskt relevant skillnad jämfört med kontrollgruppen. Skillnaderna i respons enligt ACR20 och ACR50 kriterierna var av samma storleksordning för adalimumab, etanercept och infliximab. Skillnader i röntgenprogress enligt Sharp-van der Heijdemetoden påvisades för alla tre preparaten och var konsistent i en systematisk översikt över RCT av infliximab. Skillnaden i röntgenprogress översteg minsta kliniskt viktiga skillnad (MKVS) i 3 av 4 RCT av infliximab. Gemensamt för de studier av adalimumab, etanercept och infliximab där skillnaden inte översteg MKVS var att progress i kontrollgruppen var lägre än MKVS. Detta talar för att skillnader i röntgenprogress är kliniskt viktiga endast i populationer med snabbt progredierande ledskador på röntgen. Det finns små men konsistenta skillnader avseende förbättring av global fysisk funktion (mätt med SF-36) (adalimumab och infliximab) och minskad risk för förlust av arbetsförmåga (etanercept och infliximab). De redovisade studierna gäller huvudsakligen patienter med hög sjukdomsaktivitet utan tidigare DMARD behandling. Studierna har varit upplagda för att renodla jämförelsen mellan behandlingsalternativen, och minimera inverkan av annan samtidig behandling. Det innebär att det har funnits mycket begränsade möjligheter till kompletterande behandling med kortison i ledinjektioner och tablettform, vilket skiljer sig från klinisk praxis.
Referenser 1. Du Pan, SM, Gabay, C, Finckh, A. A systematic review of infliximab in the treatment of early rheumatoid arthritis. Ther Clin Risk Manag. 2007; 3(5):905-11. 2. Alonso-Ruiz, A, Pijoan, JI, Ansuategui, E, Urkaregi, A, Calabozo, M, Quintana, A. Tumor necrosis factor alpha drugs in rheumatoid arthritis: systematic review and metaanalysis of efficacy and safety. BMC Musculoskelet Disord. 2008; 9:52. 3. Klareskog, L, van der Heijde, D, de Jager, JP, Gough, A, Kalden, J, Malaise, M, et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2004; 363(9410):675-81. 4. St Clair, EW, van der Heijde, DM, Smolen, JS, Maini, RN, Bathon, JM, Emery, P, et al. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2004; 50(11):3432-43. 5. Breedveld, FC, Weisman, MH, Kavanaugh, AF, Cohen, SB, Pavelka, K, van Vollenhoven, R, et al. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum. 2006; 54(1):26-37. 6. Quinn, MA, Conaghan, PG, O'Connor, PJ, Karim, Z, Greenstein, A, Brown, A, et al. Very early treatment with infliximab in addition to methotrexate in early, poor-prognosis rheumatoid arthritis reduces magnetic resonance imaging evidence of synovitis and damage, with sustained benefit after infliximab withdrawal: results from a twelve-month randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2005; 52(1):27-35. 7. Goekoop-Ruiterman, YP, de Vries-Bouwstra, JK, Allaart, CF, van Zeben, D, Kerstens, PJ, Hazes, JM, et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): A randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2008; 58(2 Suppl):S126-35. 8. Kimel, M, Cifaldi, M, Chen, N, Revicki, D. Adalimumab plus methotrexate improved SF-36 scores and reduced the effect of rheumatoid arthritis (RA) on work activity for patients with early RA. J Rheumatol. 2008; 35(2):206-15. 9. Emery, P, Breedveld, FC, Hall, S, Durez, P, Chang, DJ, Robertson, D, et al. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): a randomised, double-blind, parallel treatment trial. Lancet. 2008; 372(9636):375-82. 10. Goekoop-Ruiterman, YP, de Vries-Bouwstra, JK, Allaart, CF, van Zeben, D, Kerstens, PJ, Hazes, JM, et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2005; 52(11):3381-90.
Litteratursökningar PubMed 2008-05-26 Rörelseorganens sjukdomar Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. early[all Fields] AND ("arthritis, rheumatoid"[mesh Terms] OR rheumatoid arthritis[text Word]) 5732 2. "Arthritis, Rheumatoid"[Mesh] 80557 3. rheumatoid arthritis[tiab] 56761 11 "Tumour Necrosis Factors"[Mesh] OR "Receptors, Tumour Necrosis Factor"[Mesh] 88914 12. tumour necrosis factor*[tiab] or TNF[tiab] 87640 13. 11 or 12 119298 14. (inhibitor*[tiab] or blocker*[tiab]) 676383 15 13 and 14 22428 16. 15 and 4 1270 18. (inhibitor*[tiab] or blocker*[tiab] or adalimumab[tw] or etanercept[tw] or infliximab[tw]) 681178 19 13 or 18 775007 20 19 and 4 9136 21. 20 and Limits: Systematic Reviews 175 22, 20 and Limits: RCT 256 Bilaga: Förklaring av effektmått Ledfunktion mätt med HAQ= Health Assessment Questionnaire: ett validerat, självadministrerat, sjukdomsspecifikt frågeformulär som används för att klassificera ledrelaterad funktionsnedsättning. Skala 0-3 (0= ingen upplevd funktionsnedsättning). Sjukdomsaktivitet mätt med DAS28= Disease activity score baserat på 28-ledsindex för svullna och ömma leder, sänkningsreaktion (SR) och patientens globala skattning av sjukdomsaktiviteten (visuell analog skala (VAS) 0-100). Skala 0-9; >5.1 klassificeras som hög sjukdomsaktivitet. Remission enligt European League Against Rheumatism (EULAR)s kriterier= DAS28<2.6 Remission enligt American College of Rheumatology (ACR)s kriterier= 5 av 6 kriterier uppfyllda under minst två månader: 1. Morgonstelhet<15minuter 2. Ingen sjukdomsrelaterad trötthet 3. Ingen rapporterad ledvärk 4. Ingen ledömhet vi d palpation eller rörelse 5. Ingen mjukdelssvullnad i leder eller senskidor 6. SR<30 mm/h för kvinnor, <20 mm/h för män. ACR20, 50, 70 respons: 20, 50 respektive 70 % förbättring i antalet svullna och ömma leder, samt i 3/5 av patientens VAS smärta, patientens VAS global, läkarens VAS global, HAQ funktionsindex och SR/CRP. Total Sharp score modifierad enligt van der Heijde= Kvantifiering av RA relaterade förändringar i form av erosioner och minskad ledspringa vid granskning av röntgenbilder. RAQOL= RA quality of life - Validerat, självadministrerat, sjukdomsspecifikt frågeformulär som mäter hälsorelaterad livskvalitet SF-36= Short form-36 Validerat, självadministrerat, icke-sjukomsspecifikt frågeformulär som mäter global funktion delas upp på fysisk och mental funktion.
Tillstånd: Tidig reumatoid artrit (RA) sjukdomsduration 3 år. Metotrexatnaiva patienter med medelhög till hög sjukdomsaktivitet Åtgärd: Behandling med TNF-hämmare och metotrexat jämfört med enbart TNF-hämmare i monoterapi Rad: D06.01 & D06.03 Metod: Litteratursökning utförd 2008-05-26 i PubMed identifierade 175 systematiska översikter och 256 RCT som berörde behandling med TNF-hämmare vid RA (se arbetsdokumentet om behandling med TNF-hämmare och metotrexat jämfört med enbart metotrexat vid tidig RA). Samtliga abstracts granskades för att identifiera översikter och studier av jämförelser mellan behandling med TNF-hämmare i kombination med metotrexat jämfört med behandling med enbart TNF-hämmare vid tidig RA. En RCT som uppfyllde dessa kriterier identifierades [1]. En annan RCT av metotrexatnaiva patienter innefattade sådana med sjukdomsduration >3 år [2], varför den inte kunde användas. Tabell 1: Avgörande effektmått Författare, år Eponym Breedveld, 2006 PREMIER [1] Studiedesign RCT, dubbelblind 2 år (primära utfallsmått efter 1 och 2 år) ITT 133 centra Nordamerika, Europa, Australien Patient- population RA, duration < 3 år (medel 0.7 år; 57 % < 6 månader) Aktiv sjukdom ( 8/68 svullna + 10/66 ömma leder + CRP 15 mg/l eller RF positiv eller erosioner) Medel för DAS28: Intervention Effektmått A Effektmått B Effektmått C Effektmått D Adalimumab 40 mg varannan vecka + metotrexat vs placebo + adalimumab 40 mg varannan vecka Funktion HAQ/M-HAQ Förbättring i HAQ efter 1 år: 1.1 vs 0.8 0.3 p=0.002 2år: 1.0 vs 0.9 0.1 p=0.06 Förbättring i Sjukdomsaktivitet DAS28/DAS SDAI/CDAI Ej rapporterat Remission enl ACR:s eller EULAR:s definition eller CDAI/SDAI EULAR remission efter 1 år: 43 % vs 23 % 20 % -enheter p<0.001 efter 2 år: 49 % vs 25 % 24 % -enheter p<0.001 Respons ACR70 eller EULAR good response ACR70 efter 1 år: 46 % vs 26 % 20 % -enheter p<0.001 efter 2 år: 47 % vs 28 % 19 % -enheter p<0.001
6.3 Medel erosion score: 11.2 N=542 75 % kvinnor Medel 52 år HAQ 0.22 (MKVS): 72 % vs 58 % 14 % -enheter p<0.05 Tabell 2. Viktiga effektmått Författare, år Eponym Breedveld, 2006 PREMIER [1] ACR 20/50 respons ACR20 efter 1 år: 73 % vs 54 % 19 % (p<0.001) efter 2år: 89 % vs 49 % 40 % (p<0.001) ACR50 efter 1 år: 62 % vs 41 % 21 % (p<0.001) efter 2 år: 59 % vs 37 % 22 % (p<0.001) Progress av röntgenscore Larsen Sharp (modifierade) SENS Medelförändring Sharp vd Heijde efter 1 år: 1.3 vs 3.0 1.7(p=0.002) efter 2 år: 1.9 vs 5.5 2.6 (p<0.001) Röntgenprogress > MKVS Progress av Sharp vd Heijde >6 poäng/år Ej rapporterat Medelförändringen i kontrollgruppen understiger 6 poäng/år
Evidenssummering framgår av tabellen nedan: Fråga: Behandling med TNF-hämmare och metotrexat jämfört med enbart TNF-hämmare Patientpopulation: Tidig RA, sjukdomsduration < 3år. Metotrexatnaiva patienter med medelhög till hög sjukdomsaktivitet Vårdmiljö: Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen (Range) Relative effekt (95 % CI) Absolut effekt (mean eller range) Evidensstyrka Kommentarer Ledfunktion mätt med Health assessment questionnaire 542 (1 RCT) Förbättring efter 1 år: 0.8 0.3 (adalimumab + metotrexat vs adalimumab) Måttlig (+++) Remission enligt European League Against Rheumatisms kriterier (DAS28<2.6) 542 (1 RCT) Efter 1 år: 23 % 20 % -enheter (adalimumab + metotrexat vs adalimumab) Måttlig (+++) Respons enligt ACR70 kriterierna 542 (1 RCT) Efter 1 år: 26 % 20 % -enheter (adalimumab + metotrexat vs adalimumab) Måttlig (+++) Respons enligt ACR20 kriterierna 542 (1 RCT) Efter 1 år: 54 % 19 % -enheter (adalimumab + metotrexat vs adalimumab) Måttlig (+++) Respons enligt ACR50 kriterierna 542 (1 RCT) Efter 1 år: 41 % 21 % -enheter (adalimumab + metotrexat vs adalimumab) Måttlig (+++) Progress av röntgenförändringar 542 (1 RCT) Efter 1 år: 3.0 Efter 1 år:1.7 (adalimumab + Låg (++) Medelförändringe n i
Total Sharp score, modifierad enligt van der Heijde metotrexat vs adalimumab) kontrollgruppen understiger 6 poäng/år Kommentarer: Kliniskt relevanta skillnader observerades avseende de avgörande effektmåtten ledfunktion mätt med HAQ, klinisk remission och respons enligt ACR70 kriterierna, samt för de viktiga effektmåtten respons enligt ACR20 och ACR50 kriterierna. Det saknas dokumenterade uppgifter om effekt på sjukdomsaktivitet. Det fanns även en måttlig skillnad i progress av ledskador på röntgen, vars kliniska relevans är osäker. Evidensgraderingen nedsätts av att data bygger helt och hållet på en enda RCT. Den redovisade studien gäller huvudsakligen patienter med hög sjukdomsaktivitet utan tidigare DMARD behandling. Studien var upplagd för att renodla jämförelsen mellan behandlingsalternativen, och minimera inverkan av annan samtidig behandling. Det innebär att det fanns mycket begränsade möjligheter till kompletterande behandling med kortison i ledinjektioner och tablettform, vilket skiljer sig från klinisk praxis. Referenser 1. Breedveld, FC, Weisman, MH, Kavanaugh, AF, Cohen, SB, Pavelka, K, van Vollenhoven, R, et al. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum. 2006; 54(1):26-37. 2. Klareskog, L, van der Heijde, D, de Jager, JP, Gough, A, Kalden, J, Malaise, M, et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2004; 363(9410):675-81.
Litteratursökningar (se arbetsdokumentet om behandling med TNF-hämmare och metotrexat jämfört med enbart metotrexat vid tidig RA). Bilaga: Förklaring av effektmått Ledfunktion mätt med HAQ = health assessment questionnaire: ett validerat, självadministrerat, sjukdomsspecifikt frågeformulär som används för att klassificera ledrelaterad funktionsnedsättning. Skala 0-3 (0=ingen rapporterad funktionsnedsättning). Sjukdomsaktivitet mätt med DAS28 = Disease activity score baserat på 28-ledsindex för svullna och ömma leder, sänkningsreaktion (SR) och patientens globala skattning av sjukdomsaktiviteten (visuell analog skala (VAS) 0-100). Skala 0-9; >5.1 klassificeras som hög sjukdomsaktivitet. Remission enligt European League Against Rheumatism (EULAR)s kriterier= DAS28<2.6 Total Sharp score modifierad enligt van der Heijde= Kvantifiering av RA relaterade förändringar i form av erosioner och minskad ledspringa vid granskning av röntgenbilder.
Tillstånd: Tidig RA sjukdomsduration 3 år. Metotrexatnaiva patienter med medelhög till hög sjukdomsaktivitet Åtgärd: Behandling med TNF-hämmare och metotrexat jämfört med enbart kombinationsbehandling med olika DMARDs Rad: D06.01 vs. D06.04-D06.06 Metod: Litteratursökning utförd 2008-06-25 i PubMed identifierade 175 systematiska översikter och 256 RCT som berörde behandling med TNF-hämmare vid RA (se arbetsdokumentet om behandling med TNF-hämmare och metotrexat jämfört med enbart metotrexat vid tidig RA). Samtliga abstracts granskades för att identifiera översikter och studier av jämförelser mellan behandling med TNF-hämmare i kombination med metotrexat jämfört med behandling med enbart kombinationer av flera sjukdomsmodifierande läkemedel (DMARDs) vid tidig RA. Ett flertal publicerade rapporter från en enda RCT som belyste denna jämförelse identifierades [1]. Detta var en jämförelse av behandling med infliximab och metotrexat med kombinationen metotrexat, sulfasalazin och högdos prednisolon (60 mg/dag, med nedtrappning under 7 veckor till 7.5 mg/dag).
Tabell 1: Avgörande effektmått Författare, år Eponym Goekopp- Ruitermann 2006 BeST [1] Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A Effektmått B Effektmått C Effektmått D RCT, öppen Jämförelse av fyra behandlingsstrategier med terapibyte var tredje månad styrd av sjukdomsaktivitet mätt med DAS28 Resultat efter 3 månader och 1 år relevanta för utvärdering av initial behandling. ITT 20 centra RA, duration 2 år (median 26 veckor) Aktiv sjukdom ( 6/68 svullna leder, 6/68 ömma, samt SR 28mm/h eller VAS global 20) Medel DAS44 4.4 Erosiv sjukdom 72% N=261 66 % kvinnor Infliximab 3 mg/kg vecka 0,2,6 och därefter var 8:e vecka + metotrexat 25-30 mg/vecka vs metotrexat 7.5 mg/vecka + sulfasalazine 2g/dag + Prednisolon 60 mg/dag Fortsatt behandling enligt algoritm Ledfunktion HAQ/M-HAQ Förbättring av HAQ efter 3 månader: 0.8 vs 0.8 0 (NS) Sjukdomsaktivitet DAS28/DAS SDAI/CDAI Förbättring av DAS efter 3 månader: 1.7 vs 1.9-0.2 (NS) Remission enl ACR:s eller EULAR:s definition eller CDAI/SDAI Efter 3 månader: DAS<1.6: 14% vs 20 % -6% (NS) Respons ACR70 eller EULAR good response Efter 3 månader: 20% vs 20% 0 (NS)
Tabell 2: Viktiga effektmått Författare, år Eponym Goekopp- Ruitermann 2006 BeST [1] ACR 20/50 respons Progress av röntgenscore Röntgenprogress ACR20 efter 3 månader; 59% vs 71% -12 % (NS) Larsen Sharp (modifierade) SENS Medelförändring i Sharp vd Heijde score efter ett år: 1.3 vs 2.0 (NS) > MKVS Progress av Sharp-vd Heijde >6 poäng/år Ej rapporterat Medelförändringen i kontrollgruppen understiger 6 poäng/år
Evidenssummering framgår av tabellen nedan: Fråga: Behandling med TNF-hämmare och metotrexat jämfört med enbart kombinationsbehandling med olika DMARDs Patientpopulation: Tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet Vårdmiljö: Reumatologmottagningar Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen (Range) Relative effekt (95% CI) Absolut effekt (mean eller range) Evidensstyrka Kommentarer Ledfunktion mätt med Health Assessment Questionnaire 261 (1 RCT) Förbättring efter 3 månader: 0.8 0 (infliximab) Låg (++) Sjukdomsaktivitet mätt med DAS 261 (1 RCT) Förbättring efter 3 månader: 1.9-0.2 (enbart infliximab) Låg (++) Remission enligt European League Against Rheumatisms kriterier (DAS<1.6) 261 (1 RCT) Efter 3 månader: 20 % -6 % (infliximab) Låg (++) Respons enligt ACR70 kriterierna 261 (1 RCT) Efter 3 månader: 20 % 0 % (infliximab) (Låg++) Respons enligt ACR20 kriterierna 261 (1 RCT) Efter 1år: 71 % -12% (infliximab) Låg (++)
Progress av röntgenförändringar Total Sharp score, modifierad enligt van der Heijde 261 (1 RCT) Efter 1 år: 2.0-0.7 efter ett år (infliximab) Låg (++) Den absoluta skillnaden i röntgenprogress understiger minsta kliniskt viktiga skillnad (>6 poäng/år) och medelförändring en i kontrollgruppen understiger 6 poäng/år Kommentarer: Det fanns inte några kliniskt relevanta skillnader avseende något av de avgörande effektmåtten. Det fanns en tendens till större sannolikhet för respons enligt ACR20 kriterierna i DMARD kombinationsgruppen, och en tendens till mindre progress av ledskador på röntgen i gruppen som behandlades med infliximab och metotrexat. Den kliniska relevansen av dessa skillnader är oklar. Den tillgängliga studien gäller enbart infliximab motsvarande data för adalimumab och etanercept saknas. Evidensgradering nedsätts av det faktum att evidensen bygger helt på en enda studie, och att jämförelsen av åtgärderna avseende kliniska effektmått endast är relevant efter kort uppföljningstid. Den redovisade studien gäller huvudsakligen patienter med hög sjukdomsaktivitet och tidiga lederosioner utan tidigare DMARD behandling. Jämförelsen gäller endast kombinationsbehandling som innefattar högdos behandling med kortikosteroider (initialt 60 mg Prednisolon) och kan inte extrapoleras till DMARD kombinationer som inte innefattar detta. Referenser: 1. Goekoop-Ruiterman, YP, de Vries-Bouwstra, JK, Allaart, CF, van Zeben, D, Kerstens, PJ, Hazes, JM, et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): A randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2008; 58(2 Suppl):S126-35.
Bilaga Förklaring av effektmått Ledfunktion mätt med HAQ health assessment questionnaire: ett validerat, självadministrerat, sjukdomsspecifikt frågeformulär som används för att klassificera ledrelaterad funktionsnedsättning. Skala 0-3 (0=ingen rapporterad funktionsnedsättning). Sjukdomsaktivitet mätt med DAS28 Disease activity score baserat på 28-ledsindex för svullna och ömma leder, sänkningsreaktion (SR) och patientens globala skattning av sjukdomsaktiviteten (visuell analog skala (VAS) 0-100). Skala 0-9; >5.1 klassificeras som hög sjukdomsaktivitet. Remission enligt European League Against Rheumatism (EULAR)s kriterier: DAS<1.6 ACR20, 50, 70 respons: 20, 50 respektive 70 % förbättring i antalet svullna och ömma leder, samt i 3/5 av patientens VAS smärta, patientens VAS global, läkarens VAS global, HAQ funktionsindex och SR/CRP. Total Sharp score modifierad enligt van der Heijde: Kvantifiering av RA relaterade förändringar i form av erosioner och minskad ledspringa vid granskning av röntgenbilder.