Introduktion. Introduktion Farmakokinetiska aspekter Farmakodynamiska aspekter Interaktioner

Introduktion Introduktion Farmakokinetiska aspekter Farmakodynamiska aspekter Interaktioner

Klassifikation av biverkningar Typ A beror på läkemedlets verkningsmekanism och/eller brist på selektivitet kan förstås utifrån läkemedlets egenskaper i regel dosberoende och kan ofta hanteras genom dosjustering eller utsättning Typ B kan inte förutsägas utifrån läkemedlets kända farmakologi ofta inte dosberoende kan t.ex. bero på en immunologisk mekanism eller patientens fenotyp för läkemedlets metabolism 17-11-07 Läkemedel för ST - Michael Andresen Beerman B. Persson I., Läkemedelsbiverkningar Läkemedelsboken, 27-Aug-2015. [Online]. Available: https://lakemedelsboken.se/kapitel/lakemedelsanvandning/lakemedelsbiverkningar.html#x3_8. [Accessed: 23-Oct-2016]. 2

Klassifikation av biverkningar Typ B immunologiska Typ I: Anafylaktiska reaktioner, IGE/IgG-förmedlade Typ II: Cytotoxiska reaktioner Typ III: Immunkomplexreaktioner Typ IV: Cellbundna reaktioner Pseudoallergiska (liknar typ I, men antikroppar kan inte påvisas) Metabolitutlösta (ansamling av metaboliter) 17-11-07 Läkemedel för ST - Michael Andresen Beerman B. Persson I., Läkemedelsbiverkningar Läkemedelsboken, 27-Aug-2015. [Online]. Available: https://lakemedelsboken.se/kapitel/lakemedelsanvandning/lakemedelsbiverkningar.html#x3_8. [Accessed: 23-Oct-2016]. 3

Jämförelse typ A och B A B Farmakologisk förutsägbart Ja Nej Dosberoende Ja Nej Incidens och morbiditet Hög Låg Mortalitet Låg Hög Dosreduktion Utsättning Behandling 17-11-07 Läkemedel för ST - Michael Andresen 4

Introduktion Farmakokinetik (what the body does to the drug): Upptag (Absorption) Fördelning (Distribution) Nedbrytning (Metabolism) Utsöndring (Elimination) Farmakodynamik (what the drug does to the body): Effekter på målmekanismen i målorganet Bieffekter (effekter på andra mekanismer/organ)

Farmakokinetiska aspekter Definitionen ADME Absorption (tarm, lungor...) Distribution, distributionsvolym, kompartments, BBB, vävnadspenetration Metabolism, fas I, fas II Elimination renal, hepatisk, enterohepatiskt kretslopp,

Kinetiska aspekter Absorption Distribution Metabolism/Elimination

AUC??? x=t2-t1 y=(c2+c1)/2 y (concentration i mg/l) Del-AUC=(t2-t1)*(c2+c1)/2 AUC0-n=Del-AUC1+Del-AUC2+Del-AUC3... c1 c2 t2 t1 x (tid i timmar)

Membrantransport Diffusion genom lipidmembranen Aktiv transport Diffusion via kanaler

Absorption H+ +/P-gp Adsorberande/ absorberande/ chelatbildande substanser CYP3A4

Min damm Volym? 1000 5L

Min damm

Fördelningsvolym VD Ett mått för hur en substans fördelar sig mellan blod och andra kompartment Inte en anatomisk volym Högre för substanser med låg plasmaproteinbindning och som ansamlas utanför plasma Depå-effekt i t.ex. fettvävnaden Relativ och absolut VD: V D= Mängd läkemedel(mg) Plasmakoncentration (mg/ L) Mängd läkemedel(mg) V D= Plasmakoncentration(mg/ L) Kroppsvikt (kg )

Kompartment Plasmavatten 5% interstitiellt vatten 16% intracellulärt vatten 35% CSF etc 2% fet 20% 17-11-07 Läkemedel för ST - Michael Andresen 16

Blodhjärnbarriären 17

Blodhjärnbarriären 18

ABCG2 ABCG2 (BCRP) (BCRP) Xenobiotics, Xenobiotics, riboflavin, riboflavin, biotin biotin Aktiv transport - BBB SERT SERT Serotonin Serotonin BGT1 BGT1 GABA GABA P-gp P-gp (ABCB1 (ABCB1 MDR1) MDR1) Xenobiotics Xenobiotics NET NET NA, NA, DA DA ATA2 ATA2 L-Pro, L-Pro, Gly Gly DA DA ASCT2 ASCT2 L-Asp, L-Asp, L-Glu L-Glu OATP2 OATP2 DHEAS DHEAS Estrone Estrone sulfate sulfate OAT3 OAT3 HVA, HVA, 6-MP 6-MP EAATs EAATs L,D-Asp, L,D-Asp, L-Glu L-Glu MAO MAO & & COMT COMT HVA HVA S. Ohtsuki, New aspects of the blood-brain barrier transporters; its physiological roles in the central nervous system, Biol. Pharm. Bull., vol. 27, no. 10, pp. 1489 1496, Oct. 2004.

Blodhjärnbarriären 100 Concentration (mg/ml) 50 Plasma 10 Koncentration av thienamycin i plasma i CSF vid friska kaniner i CSF vid meningit 5 1.0 0.5 CSF (meningitis) CSF (normal) 0.1 0 1 2 3 4 5 6 Time (hours) Mod after Rang et al., Rang & Dales Pharmacology 2011 20

Nollte ordningens kinetik vs förste ordningens kinetik 36 36 33 30 30 27 24 24 21 18 18 15 12 12 9 6 6 3 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 Nollte ordning Eliminationshastigheten är oberoende av koncentrationen av utgångssubstanserna Förekommer t.ex. vid saturering av enzymsystem Konstant omsättning av samma mängd substans/tidsenhet Varierande halveringstid beroende på startkoncentrationen: [ A ]=[ A 0 ] k t t 1 /2 = [ A0] 2k 4 5 6 7 8 Förste ordning Eliminationshastigheten är beroende av koncentrationen av en av utgångssubstanserna Förekommer ofta vid elimination av läkemedel Konstant omsättning av samma andel substans/tidsenhet Konstant halveringstid: [ A ]=[ A 0 ] e kt t 1 /2 = ln 2 0,693 k k 9

Metabolism Resultatet är ofta en mer hydrofil substans som kan elimineras Fas I: oxidation, reduktion eller hydroxylering ofta för att skapa förutsättning för fas II (CYP450, MAO mm) Fas II: koppling till en hydrofil ligand (UGT) Ofta i den ordningen, men undantag, t.ex.: oxazepam olanzapin haloperidol valproinsyra

Första steg i metabolism för de 200 vanligaste substanser i USA J. A. Williams, R. Hyland, B. C. Jones, D. A. Smith, S. Hurst, T. C. Goosen, V. Peterkin, J. R. Koup, and S. E. Ball, Drug-drug interactions for UDP-glucuronosyltransferase substrates: a pharmacokinetic explanation for typically observed low exposure (AUCi/AUC) ratios, Drug Metab. Dispos., vol. 32, no. 11, pp. 1201 1208, Nov. 2004.

Metabolism Resultatet är ofta en mer hydrofil substans som kan elimineras Fas I: oxidation, reduktion eller hydroxylering ofta för att skapa förutsättning för fas II Fas II: koppling till en hydrofil ligand Ofta i den ordningen, men undantag, t.ex.: oxazepam olanzapin haloperidol valproinsyra

CYP 450

CYP 450 En rad (oxidativa) enzymsystem Låg substratspecificitet Ofta överlappande, dvs samma substrat kan brytas ner av olika enzymer Förekommer i flera organ: lever, lungor, prostata, binjure, placenta, and njure Ofta i mitochondrier eller endoplasmatiska reticulum) Benämning: CYP [450] <familj> <subfamilj> <gen> t.ex. CYP 450 2D6

CYP 450 Involverad i metabolism av läkemedel (ffa i levern) Kan leda till att ineffektiva substanser (protoxins, prodrugs) blir giftiga (toxication) eller effektiva Kan ge upphov till interaktioner via induktion eller hämning Saturation av subsystem har observerats (alt att nedbrytningsprodukter kan ha hämmande effekt på enzymaktiviteten) bl.a. för 2D6 (MDMA-metabolism) 3A4 i tunntarmen R. de la Torre, M. Farré, J. Ortuño, M. Mas, R. Brenneisen, P. N. Roset, J. Segura, and J. Camí, Non-linear pharmacokinetics of MDMA ( ecstasy ) in humans, Br J Clin Pharmacol, vol. 49, no. 2, pp. 104 109, Feb. 2000. M. Kato, Intestinal first-pass metabolism of CYP3A4 substrates, Drug Metab. Pharmacokinet., vol. 23, no. 2, pp. 87 94, 2008.

CYP 450 2D6 Chromosom 22 Uttrycks i bl.a. levern Stora skillnader i funktion (genotyp): flera kopior av CYP 2D6*1 alleler med minskad funktion (CYP 2D6*10, *17, *36, *41) alleler utan funktion (CYP 2D6*3, *4, *6, *7, *8, *11, *12, *13...) deletion av genen (CYP 2D6*5) S. C. Sim, CYP2D6 allele nomenclature, 19-Jan-2016. [Online]. Available: http://www.cypalleles.ki.se/cyp2d6.htm. [Accessed: 06-Feb-2016]. S.-F. Zhou, Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its clinical significance: Part I, Clin Pharmacokinet, vol. 48, no. 11, pp. 689 723, 2009. CYP2D6 (cytochrome P450 family 2 subfamily D member 6) Gene Report BioGPS. [Online]. Available: http://biogps.org/#goto=genereport&id=1565. [Accessed: 06-Feb-2016].

CYP 450 2D6 genetisk variabilitet Stora skillnader i funktion (fenotyp): Ultrarapid metabolizer, UM Extensive metabolizer, EM Intermediate metabolizer, IM Poor metabolizer, PM

CYP 450 2D6 genetisk variabilitet 12 10,54 10 8,69 8 6,74 6 5,75 4,97 4,33 3,5 4 2,13 2 1,24 0 American Caucasian Black African Middle Eastern genetiska PM Scandinavian World genetiska UM A. LLerena, M. E. G. Naranjo, F. Rodrigues-Soares, E. M. Penas-LLedó, H. Fariñas, and E. Tarazona-Santos, Interethnic variability of CYP2D6 alleles and of predicted and measured metabolic phenotypes across world populations, Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, vol. 10, no. 11, pp. 1569 1583, Nov. 2014.

Exempel Induktion av CYP 450-subsystem Rökning - klozapin (CYP 1A2) minskning av klozapins plasmanivåer med mer än 90% Rökning - olanzapin ( CYP 1A2) minskning av olanzapins plasmanivåer till ~50%

CYP 450 h p t t /: /m ed i c i i. ne u p u / u d e i. I L C A H P N / M R i n i l c / s i dd l a c e l b a -t

UGT (Uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase UDP-glucuronosyltransferase) En enzymsuperfamilj med flera subsystem Exprimeras i bl.a. lever, njure, tunntarm, colon Ligger i cytosol Inblandad i sk fas-ii-metabolism Kopplar glukuronsyra till befintliga hydroxygrupper minskar ofta substansers toxicitet underlättar utsöndringen UGT1A1 associerad med genetiska sjukdomar: M. Gilbert(-Meulengracht) (vanlig, enzymaktivitet kring 30%) Crigler Najjar (ovanlig, enzymaktivitet mellan 10%-0%)

Elimination J. A. Williams, R. Hyland, B. C. Jones, D. A. Smith, S. Hurst, T. C. Goosen, V. Peterkin, J. R. Koup, and S. E. Ball, Drug-drug interactions for UDP-glucuronosyltransferase substrates: a pharmacokinetic explanation for typically observed low exposure (AUCi/AUC) ratios, Drug Metab. Dispos., vol. 32, no. 11, pp. 1201 1208, Nov. 2004.

Renal elimination Kräver substanser med högre vattenlöslighet Påverkas av njurfunktionen Minskar med åldern (vid 80 åå ca 50% av funktionen vid 30 åå) Urin-pH spelar roll: vid låga ph-värden utsöndras basiska substanser mer vid höga ph sker samma med lm som är svaga syror detta kan användas om man vill öka utsöndring av baser (amfetamin t.ex.)

Renal elimination Läkemedel som (i princip) endast elimineras renalt: Pregabalin (Lyrica) Gabapentin (Neurontin) Litium 9-OH-Risperidon (Xeplion, Invega) Digoxin (70%) Vancomycin (75-90%)

Glomerulär filtration eller tubulär sekretion? Glomerulär filtration Små molekyler Låg plasmaproteinbindning Tubulär sekretion Stora molekyler Hög plasmaproteinbindning 80 % av blodflödet går via tubuli, 20 % via glomeruli

Biliär (hepatisk) elimination I regel mindre polära och större substanser Efter koppling till glucuronsyra, taurin, glycin mm Redan utsöndrad substans kan (bla efter bakteriell dekonjugering) återupptas i tarmen (enterohepatisk kretslopp) Exempel: Diazepam med en plasma peak till 4-6 h efter intag (och 10-12 h till vid höga doser) Dock mindre klinisk betydelse för interaktioner Vid Crigler-Najjar bryter man kretsloppet med Ca++ (komplexbildning)