Dknr. i Barium Dkumentserie Giltigt fr m Versin 34232 su/med 2017-10-26 4 Innehållsansvarig: Petra Redfrs, Överläkare, Läkare neurlgi (petre2); David Åberg, Överläkare, Läkare Akutsektin (davab1); Annika Nrdanstig, Överläkare, Läkare neurlgi (annn71) Gdkänd av: Åsa Lundgren Nilssn, Verksamhetschef, Verksamhetsledning (asalu3); Mikael Edsbagge, Sektinschef, Läkare neurlgi (miked); Mna Anderssn Palmqvist, Verksamhetschef, Verksamhetsledning (mnpa7); Per-Ove Sttzer, Verksamhetschef, Verksamhetsledning (perst9) Denna rutin gäller för: Verksamhet Medicin Geriatrik ch Akutmttagning Östra; Verksamhet medicin ch akutsjukvård Mölndal; Verksamhet Neursjukvård Syfte - avgränsning Att ge en enkel vägledning för behandling med trmbcythämning vid ischemisk strke (IS) eller transitrisk ischemisk attack (TIA) vid förstagångsinsjuknande samt alternativ vid recidiv. Vid recidiv kan man i värderingen av alternativ i vissa lägen använda sig av trmbcythämningstest. Denna rutin gäller inte patienter med indikatin för antikagulatin sm har påvisad kardiell emblikälla. Bakgrund Det finns flera alternativa trmbcythämningsbehandlingar (trmbcythämning, TH, på engelska fta platelet inhibitin therapy ), med sina för- ch nackdelar, vilket är skälet till detta dkument. Det finns ckså en del särskilda beaktanden av TH i det akuta (< 1 dygn) ch det subakuta skedet (efter 1 dygn) i synnerhet då man samtidigt genmför trmblys ch trmbektmi. I det subakuta skedet efter IS/TIA, finns flera relativt likvärdiga alternativ. Till sist finns TH sm har andra huvudindikatiner men sm i vissa lägen kan användas även för TIA/IS. Användningen av trmbcythämningstest (THT) har främst använts för kardilgiska frågeställningar ch inför thraxkirurgi, ch då allra mest för att värdera blödningsrisk. THT har dck även ett visst användningsmråde inm kardilgi-thraxkirurgi för att värdera risk för arteriell trmbs. THT för värdering av risk för cerebral arteriell trmbemblism är mindre beskriven. THT lider framför allt av metdlgiska prblem, intra- ch inter-individuell variatin (t ex infektin, akut stress, ålder, kmrbiditet sm t ex diabetes) samt relativt dåligt beskriven kppling till klinisk risk för recidiv av IS/TIA. THT har ibland använts i valet mellan lika terapier, men dessa har ett mycket begränsat värde ch ska i princip inte användas i klinisk rutin, utan i så fall sm del av explrativa frskningsstudier. Förkrtningar läkemedel: Acetylsalicylsyra (ASA, Trmbyl, Aspirin, Tre, Bamyl etc.). Cilstazl (CLZ, Pletal ). Clpidgrel (CPO, Plavix ). Dipyridaml (DPM, Persantin ). Ticagrelr (TCG, Brilique ). Tiklpidin (TCP, Ticlid ). Innehåll: Terapival trmbcythämning vid IS/TIA (utan antikagulatin) sid 2 Akut IS/TIA (t m dygn 1) sid 2 Subakut IS/TIA (efter dygn 1) sid 2 Förstagångsinsjuknande sid 2 Recidivinsjuknande sid 3 Underlag för terapival ch trmbcythämningseffekter sid 4 Kmmentarer m trmbcythämningstest sid 6 Uppföljning, utvärdering ch revisin sid 6 Dkumentatin referenser sid 7 Ansvariga för innehåll (detaljer) sid 7 www.sahlgrenska.se Giltig versin är publicerad på intranätet, ett utskrivet dkument är alltid en kpia 1 (av 7)
Terapival trmbcythämning vid IS/TIA (utan antikagulatin) Akut IS/TIA t m dygn 1 (avsett förstagångs- eller recidivinsjuknande): Så frt CT-hjärna avvisat intracerebral blödning (mindre sekundär hemrrhagi kan få föreligga). Utan trmblys: Ladda med 300-320mg ASA (perralt eller suppsitrium) så snabbt det går. Vid recidiv då pat redan har trmbcythämning (avsett CPO, ASA el DPM): Ladda med 300-320mg ASA. Vid trmblys: Ge inte med ASA innan trmblys! Ett dygn efter genmförd trmblys, ch efter att kntrll-ct-hjärna avvisat större sekundär hemrrhagi, ge 75mg Acetylsalicylsyra (ASA). Gränsen till vad sm anses vara en större hemrrhagi är en individuell bedömning, men vid mindre sekundär hemrrhagi ger man nästan alltid ASA) (1995). Vid trmbektmi har praxis blivit liknande den för trmblys (kntrll-ct hjärna, fta ASA efter ett dygn). TH har här ett ännu större inslag av individuell bedömning av neurlg/interventinist. Obs ladda inte med enbart CPO sm inte har någn påvisad akuteffekt (undantag ASAallergi). Subakut efter dygn 1: Förstagångsinsjuknande (man kan låta det gå några dygn för att m möjligt upptäcka förmaksflimmer, sm i så fall ger indikatin för byte till antikagulatin): Alt 1 Frtsätt med ASA 75 mg per dygn (eller supp ASA 60 mg per dygn). Lägg i så fall även till DPM (dept) 200 mg till kvällen sm efter en vecka höjs till 200 mg 1x2. Alt 2 Avsluta ASA, ch gå över till CPO 75 mg per dygn. Alt 3 Vid fall med svår recidivrisk (t ex ful atermats i kärlen, vissa dissektiner ch tecken på multipla tidigare infarkter): Frtsätt med ASA 75 mg per ch överväg dubbelbehandling även med CPO 75mg/dygn i 1-3 mån. Blödningsrisken ökar med tiden ch framför allt är längre tid av dubbelbehandling än 3mån är svår att försvara (Vid individuell bedömning ch kan någn gång tiden förlängas ytterligare). Före planerad kartiskirurgi ch ibland efteråt kräver särskild individuell bedömning av neurlg (ibland dubbelbehandling med ASA + CPO utifrån bedömd recidivrisk). Det finns även andra specialfall sm kräver individuell bedömning (t ex inlagt stent). Giltig versin är publicerad på intranätet, ett utskrivet dkument är alltid www.sahlgrenska.se kpia. Sida 2 (av 7)
Subakut efter dygn 1: Recidivinsjuknande: Försök att ptimera andra riskfaktrer (rökning inklusive passiv rökning, lipider, bldtryck, fysisk aktivitet) + överväga följande relativt likvärdiga alternativ. Alla ska ha fått akut ASA (se van akut IS/TIA) Alt 1 Om tidigare enbart ASA, lägg till DPM (sm van). Alt 2 Om tidigare ASA + DPM, byt till CPO. Alt 3 Om tidigare CPO, bytt till ASA + DPM. Om alla tidigare alternativ prövats så finns specialfall: Cilstazl (CLZ, Pletal, 100mg, 1x2) sm mnterapi eller sm tillägg till ASA eller CPO. Det finns en del interaktiner, läs m det i FASS. Det finns gd evidens för strke-preventin i asiatiska ppulatiner men studier har inte gjrts i USA eller Eurpa ch är inte gdkänt i FASS för strke-preventin. Trmbcythämningstest (THT) avråder vi från men kan göras i specialfall, se nedan för tillvägagångssätt ch tlkning. Ticagrelr (TCG, Brilique ) har ingen plats vid primär IS/TIA (Jhnstn, Amarenc et al. 2016) men i de fall där samtidig hjärtinfarkt/ instabil angina ägt rum, kan man få överväga behandling, ftast sm tillägg till ASA under upp till ett år. Vid primär instabil angina har TCG en strke-förbyggande effekt. Vid avslutande av TCG efter 1 år, tänk på att byta till CPO ch/eller behålla ASA (se nedan). Giltig versin är publicerad på intranätet, ett utskrivet dkument är alltid www.sahlgrenska.se kpia. Sida 3 (av 7)
Underlag för terapival ch trmbcythämningseffekter av andra läkemedel ch diet Kmmentar m vetenskaplig bakgrund Eftersm många enskilda studier har gjrts på trmbcythämning vid strke, ch då detta underlag inte tillåter en fullständig rapprt av alla referenser, så refererar vi i första hand till stra metaanalyser. I dessa kan man finna referenser till enskilda kliniska riginalstudier. I några fall har vi valt att ta med enskilda riginalreferenser, t ex trmbcythämning efter trmblys. Vetenskapligt underlag. ASA är det enda läkemedlet sm har visat sig ha akut insättande klinisk TH-effekt (Sandercck, Cunsell et al. 2014; Rthwell, Algra et al. 2016; Hankey 2017), medan andra TH är långsammare. I en akutsituatin är det därför alltid det läkemedlet sm ska sättas in. Eftersm patienterna fta är hypertrmbgena akut så finns det skäl att ladda med ASA 300-320mg, även m pat haft ASA 75 mg tidigare (sm pat kan ha missat att ta). Om ASA inte kan ges (t ex vid allergi) ch CPO är enda alternativet, så bör man ladda med 300mg CPO (laddningsdsen vid instabil angina är 300mg ch vid genmförd PCI är den 600mg). Det finns åtminstne en studie sm laddat med 300mg CPO vid TIA ch minr strke, men då har man samtidigt givit ASA 75mg (Wang, Zha et al. 2013). I det subakuta skedet anser man att ASA + DPM är likvärdigt med CPO, medan båda alternativen är lite bättre än ASA mnterapi (Rthwell, Algra et al. 2016) (Wang, Zha et al. 2013). ASA + CPO har en bättre effekt på att förhindra arteriell trmbemblism men har ckså en ökad blödningsrisk (Palaci, Hart et al. 2015), varför man bör ge den regimen enbart till utvalda grupper (ful atermats, dissektiner, nylig cartisperatin, multipla recidiv, patienter med stent). Vid str blödningsrisk är det extra viktigt att inte ge dubbel trmbcythämning (t ex stra infarkter sm mediainfarkt eller vid amylid angipati). Möjligen kan man efter en nyligen publicerad svensk studie tycka att recidiv-strke förebyggs lite bättre av ASA + DPM än enbart CPO (Bergström, Irewall et al. 2017). Trmbcythämningstest (THT) har sm van beskrivits dålig validitet på arteriell trmbemblism, i synnerhet vad det gäller cerebral sådan. Det finns lite bättre data på när det gäller att värdera blödningsrisk ch THT-test används därför sm rutin inför vissa thraxkirurgiska ingrepp. Det finns rapprterad resistens mt ASA ch CPO, ända upp till runt 30-83% i vissa studier (Le Quellec, Brdet et al. 2016). Dck kan man räkna med resistensen förmdligen är partiell ch att det i dessa lägen kan vara bra med dubbel trmbcythämning (Le Quellec, Brdet et al. 2016). ASA- ch CPO-resistens m a p IS/TIA är mestadels publicerat sm labratriedata utan kppling till klinik. CPOresistens lär öka vid samtidig användning av vissa läkemedel, t ex PPI-preparat. I detta sammanhang har det rapprterats att Pantprazl är det bästa preparatet att använda, även m det vetenskapliga underlaget inte är så starkt. Ranitidin (H2-blckerare) är ckså en ett alternativ till PPI i dessa lägen. Giltig versin är publicerad på intranätet, ett utskrivet dkument är alltid www.sahlgrenska.se kpia. Sida 4 (av 7)
Man kan ckså beakta att många sertnin-återupptagshämmare (SSRI) har rapprterats öka blödningsbenägenhet (via minskat sertnin i trmbcyter sm ger sämre trmbcytfunktin (Javrs, Hustn et al. 2000)), vilket bör beaktas m man överväger dubbel trmbcythämning. I terin kan man tänka sig att SSRI skulle kunna ha en egen preventiv effekt mt trmbemblisk IS ch det ska pågå åtminstne en studie m detta för citalpram (Kraglund, Mrtensen et al. 2015). Ett prblem är att flera SSRI (fluxetine and fluvxamine ) hämmar CYP2C19, vilket hämmar CPO:s mvandling till aktiv metablism (Bykv, Schneeweiss et al. 2017). I linje med detta har dubbelbehandling med CPO ch nämnda fluxetine and fluvxamine visat sig öka strke-recidiv risk vid samtidig CPO-behandling (Bykv, Schneeweiss et al. 2017). Man kan ckså ha i beaktande att det finns en ökad endgen trmbcythämning (dvs färre trmbser ch mer blödningsbenägenhet) vid intag av föda med OMEGA-3 men även vid intag av livlja, vitlök, tmater, vissa svampsrter, drycker plyfenlrika (=vin eller vindruvr), samt flavnlrik kaka, se översiktsartikel: (Vilahur and Badimn 2013). De data sm finns är i regel på allmän kardivaskulär primärpreventin medan det finns ingen eller lite data m hur detta kan användas sm sekundärpreventin vid TIA/IS. Dck är det bra att ha i beaktande m trmbcytaggregatinen kan minska påtagligt vid de relativt höga dser sm kan finna i kapslar med OMEGA-3. Effekten av detta kan bli att t ex en rdinerad ASA-behandling tillsammans med en känd knsumtin av OMEGA-3 kan ge en påtagligt ökad icke önskvärd blödningsbenägenhet. Tidigare har Ticlpidin (Ticlid, 250mg 1x2) i mnterapi varit ett alternativ sm trmbcythämning. Eftersm det finns allvarliga biverkningar, bl a benmärshämning där vita bldkrppar bör kntrlleras under de första 3 månaderna, används det knappast vid IS/TIA, inte ens i specialfall. Giltig versin är publicerad på intranätet, ett utskrivet dkument är alltid www.sahlgrenska.se kpia. Sida 5 (av 7)
Kmmentarer m trmbcythämningstest Trmbcythämnigstest (THT) hur gör man? Om THT-test ska genmföras så är singelprv av mycket ringa värde det finns helt enkelt väldigt lite data på att ett värde predicerar en behandlingseffekt på klinisk TH (Le Quellec, Brdet et al. 2016). THT ska därför användas enbart vid recidiv med före- ch eftervärde då man lägger till en ny terapi. Förslagsvis bör man ta prv 1, under dag 2-10 efter IS/TIA ch sedan prv 2, under ytterligare 3-7 dagar med ny terapi. Anledningen att man bör vänta en vecka efter insjuknandet är att man tidigt i förlppet ftast har en akut stress sm ger missvisande värden (falskt låg trmbcythämning), vilket efter några dagar stabiliserar sig. Man bör ckså ta i beaktande m pat under mellantiden (prv 1 ch prv 2) har någt annat sm stör trmbcythämningen, t ex en infektin. Multiplate utförs med lika trmbcytagnister (Le Quellec, Brdet et al. 2016). Arakidnsyra - Trc- ASPI (Multiplate), ADP - Trc-ADP (Multiplate), Kllagen - Trc-COL (Multiplate), Ristcetin - Trc-RIST (Multiplate), Trmbinreceptraktiverande peptid - Trc-TRAP (Multiplate). Vid dessa indikatiner ska ASPI (aspirin = ASA) ch ADP (för clpidgrel, ticagrelr ch tiklpidin) tester beställas i första hand. TRAP ska endast beställas vid behandling med GPIIb/IIIa-blckerare. TRAP test utgör även en psitiv kntrll, dvs för att visa att det går för trmbcyter att aggregera trts hämning av andra aktiveringsvägar. Således ingår inte test för cilstazl eller dipyridaml i Multiplate. Det finns andra trmbcytaggregatinstest för dessa substanser, dck inte tillgängliga på Sahlgrenska (Le Quellec, Brdet et al. 2016). Inför alla THT-test bör man knsultera kagulatinist (via jursökare) i tjänst eller David Åberg, Annika Nrdanstig, Petra Redfrs. Uppföljning, utvärdering ch revisin Vid THT-test bör man kntakta kagulatinist enligt van. Uppföljning av ch synpunkter av själva rutinen, kmmer att ske löpande ch där kan man kntakta David Åberg på epst: david.aberg@medic.gu.se Giltig versin är publicerad på intranätet, ett utskrivet dkument är alltid www.sahlgrenska.se kpia. Sida 6 (av 7)
Dkumentatin - referenser: (1995). "Tissue plasmingen activatr fr acute ischemic strke." N Engl J Med 333(24): 1581-1587. Bergström, L., A. L. Irewall, et al. (2017). "One-Year Incidence, Time Trends, and Predictrs f Recurrent Ischemic Strke in Sweden Frm 1998 t 2010: An Observatinal Study." Strke 48(8): 2046-2051. Bykv, K., S. Schneeweiss, et al. (2017). "Impact f an Interactin Between Clpidgrel and Selective Sertnin Reuptake Inhibitrs." Am J Cardil 119(4): 651-657. Hankey, G. J. (2017). "Strke." Lancet 389(10069): 641-654. Javrs, M. A., J. P. Hustn, et al. (2000). "Reductin f platelet sertnin cntent in depressed patients treated with either parxetine r desipramine." Int J Neurpsychpharmacl 3(3): 229-235. Jhnstn, S. C., P. Amarenc, et al. (2016). "Ticagrelr versus Aspirin in Acute Strke r Transient Ischemic Attack." N Engl J Med 375(1): 35-43. Kraglund, K. L., J. K. Mrtensen, et al. (2015). "TALOS: a multicenter, randmized, duble-blind, placeb-cntrlled trial t test the effects f citalpram in patients with acute strke." Int J Strke 10(6): 985-987. Le Quellec, S., J. C. Brdet, et al. (2016). "Cmparisn f current platelet functinal tests fr the assessment f aspirin and clpidgrel respnse. A review f the literature." Thrmb Haemst 116(4): 638-650. Palaci, S., R. G. Hart, et al. (2015). "Effect f additin f clpidgrel t aspirin n strke incidence: Meta-analysis f randmized trials." Int J Strke 10(5): 686-691. Rthwell, P. M., A. Algra, et al. (2016). "Effects f aspirin n risk and severity f early recurrent strke after transient ischaemic attack and ischaemic strke: time-curse analysis f randmised trials." Lancet 388(10042): 365-375. Sandercck, P. A., C. Cunsell, et al. (2014). "Oral antiplatelet therapy fr acute ischaemic strke." Cchrane Database Syst Rev(3): CD000029. Wang, Y., X. Zha, et al. (2013). "Clpidgrel with aspirin in acute minr strke r transient ischemic attack." N Engl J Med 369(1): 11-19. Vilahur, G. and L. Badimn (2013). "Antiplatelet prperties f natural prducts." Vascul Pharmacl 59(3-4): 67-75. Ansvariga för innehåll (detaljer): Innehållsansvariga: David Åberg (överläkare, dcent, medicinkliniken SU/S samt vid StrkeS, huvudansvarig), Annika Nrdanstig (överläkare, StrkeS, neurlgkliniken SU/S), Petra Redfrs (överläkare, med dr, StrkeS, neurlgkliniken SU/S). Granskad av: Vladimir Radulvic (överläkare, med dr, kagulatin, medicinkliniken SU/S), Anahita Nasuri (överläkare, geriatrik), Turgut Tatlisumak (överläkare, prf, neurlgkliniken, SU/S), Anna- Clara Cllén (överläkare, sektinschef, strke-enheten SU/Ö), Carlina Sixt (VÖL, strke-enheten SU/M). Gdkänd av verksamhetscheferna: Mna Palmqvist (med dr, överläkare, geriatrik), Per-Ove Sttzer (dcent, överläkare, Medicin), Åsa Lundgren-Nilssn (dcent, leg arbetsterapeut, Neurlgi) samt sektinschef Mikael Edsbagge (överläkare, Neurlgi), alla vid mråde 6 SU/S. Giltig versin är publicerad på intranätet, ett utskrivet dkument är alltid www.sahlgrenska.se kpia. Sida 7 (av 7)