klinisk nytta vid cystisk fibros

Multiple breath washout: klinisk nytta vid cystisk fibros SAMMANFATTNING ANDERS LINDBLAD 1, MARCUS SVEDBERG 2 Med hjälp av Multiple breath washout (MBW) mäts hur snabbt man kan ventilera ut en inert gas från lungan, från koncentrationen vid start ned till 1/40 av startkoncentrationen. Förlängd utsköljning mäts oftast som Lung Clearance Index (LCI). Förhöjd LCI indikerar att det finns en påverkan på de perifera luftvägarna. Undersökningen kan göras även på barn yngre än 6 år. Därför är undersökningen lämplig för att följa påverkan på lungfunktionen vid cystisk fibros (CF) då skadan sitter perifert i lungan samt börjar innan barnet kan medverka vid spirometri. LCI är oftare patologiskt på barn med CF i högre åldrar än FEV 1.0 vilket visar att metoden är känsligare att upptäcka tidiga lungskador i denna patientgrupp. Metoden börjar nu användas mer allmänt för att monitorera barn med CF. Det sker med 3 6 månaders intervall. Om LCI stiger är det tecken på infektion och inflammation i de perifera luftvägarna och mer aktiv behandling sätts in. Målsättningen är att hålla LCI stabilt lågt över tid och därmed förhoppningsvis kunna minimera den skada på lungan som infektionen orsakar. Andra sjukdomar som är lämpliga att monitorera med MBW är sjukdomar som startar perifert såsom bronkioliter, ex.vis Graft vs Host reaktion i lungan efter allogen benmärgstransplantation. Undertecknad är barnläkare och ansvarig CF-läkare vid Göteborgs CF-center. Det är utifrån denna roll som jag beskriver hur MBW kan användas vid sjukdomen CF. Den kan användas även vid andra sjukdomar men erfarenheten därifrån är mindre. Det är troligt att användningen (hur ofta, vad är en patologisk förändring, vad förändringen betyder, vilken behandling) varierar mellan olika sjukdomar. Hur användandet är idag vid CF är mer byggt på klinisk erfarenhet än på studier. Flera studier har dock kommit de senaste åren som är relevanta för användningen av MBW vid CF. Cystisk fibros Multiple breath washout (MBW) har de senaste 15 åren blivit intressant att använda vid sjukdomen cystisk fibros. Sjukdomen är autosomalt ärftlig och innebär pankreasinsufficiens och recidiverande eller kroniska förändringar i lungan. 1 5 % utvecklar även levercirrhos. 95 % dör i respiratorisk insufficiens som alltså är den primära dödsorsaken. Den respiratoriska insufficiensen orsakas av kronisk infektion i lungan som leder till långsam förlust av lungvävnad. 1 Överläkare, docent, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg. 2 Specialistläkare, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus. kontaktadress: Anders Lindblad Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus SE-416 85 Göteborg anders.lindblad@vgregion.se Den genetiska orsaken till CF är en mutation i kromosom 7 som kodar för ett protein som kallas Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) och som fungerar som kloridkanal i exokrina körtlar, bland annat i lungan, lever och pankreas. CFTR anses reglera bland annat höjden på vätskeskiktet «periciliary liquid» (PCL) som finns ovanpå epitelcellerna i luftvägarna. Resultatet innebär ett tunnare PCL och därmed påverkan på flimmerhårsfunktionen. Mycket talar för att vid CF även finns ett ökat inflammatoriskt svar som orsakar mer skada då infektionen är kronisk. Medianöverlevnaden vid CF har ökat kraftigt de senaste 30 åren och är numera drygt 50 år (1). Anledningen till den ökade överlevnaden är förbättrad nutrition med bra pankreasenzymsubstitution, mer aggressiv antibiotikabehandling samt intensivare andningsgymnastik vars syfte är att mobilisera slem från lungorna. Genom den mer aggressiva behandlingen med framför allt antibiotika har graden av infektion/inflammation i lungan kunnat minskas. Detta har möjliggjorts av specialiserade team (CF centra) som innehåller olika professioner som läkare, sjuksköter- 40 ALLERGI I PRAKXSIS 2/2018

Cystisk fibros är en autosomalt ärftlig sjukdom och innebär pankreasinsufficiens och recidiverande eller kroniska förändringar i lungan. Sjukdomen är progressiv men även behandlingsbar om man behandlar tidigt i förloppet. FOTO: ISTOCK ska, dietist, kurator och psykolog. Internationell consensus är att patienter med CF träffar läkare/ teamet var tredje månad samt däremellan vid försämring, men i Norden träffar patienten läkare oftare (var 4 6 vecka). Varför använda MBW vid CF? Orsaken till det kraftigt ökande intresset för undersökningen vid CF är att MBW kan påvisa patologiska förändringar tidigare i sjukdomsförloppet än spirometri, dvs metoden är känsligare att detektera tidiga lungförändringar vid CF (2). En annan viktig anledning är att MBW kan användas redan från diagnos av cystisk fibros då undersökningen inte kräver aktiv medverkan från individen utan enbart tidalandning. På barn under 3 år sker det oftast i sedering (kloralhydrat eller Dexdor) medan förskolebarn gör det sittande i föräldrars knä. Då många barn under 6 år utvecklar kroniska, progressiva lungskador med ringa symptom är det oerhört viktigt att kunna leta efter lungpåverkan från diagnos (3). Det vanligaste utfallsmåttet är Lung Clearance Index (LCI) som förklaras av Per Gustafssons artikel i detta nummer. I korthet är LCI ett mått på hur snabbt barnet kan minska gaskoncentrationen i lungan till 1/40 av ursprungsnivån oavsett vilken gas som används. Den räknas ut som den kumulativa expiratoriska volymen delat med FRC (CEV/FRC). Under de sista 10 15 åren har det kommit många studier som visar att LCI korrelerar till lungskadorna vid CF påvisade med spirometri (FIGUR 1, SE SIDAN 42) (2, 4) eller datortomografi av lungor (5 7). Detta är viktigt eftersom det är med spirometri och röntgen (slätröntgen av lungor samt High Resolution CT (HRCT)) lungsjukdomen har monitorerats tidigare och det används för bedömning av behandlingsresultat. Spirometri görs vid varje återbesök från 6 års ålder, röntgen av lungor görs årligen medan HRCT görs med olika intervall men normalt sett inte oftare än vartannat år. Vid vissa centra görs inte HRCT alls p.g.a. oron för den strålning barnet utsätts för. Studier visar också en korrelation av LCI samt infektion med olika bakterier som återfunnits i BAL som tecken på att den ökningen av LCI är en spegling av inflammationen/ infektionen i de små luftvägarna (8, 9). En nyligen publicerad multicenterstudie från Canada och USA med förskolebarn visade att barn med CF ökade i LCI under 12 månader medan friska barn inte gjorde det. Man kunde påvisa att LCI minskade efter antibiotikabehandling (FIGUR 2, SE SIDAN 43) (10,11). LCI kan också bli lägre när andra adekvata behandlingar vid CF sätts in såsom inhalation av hyperton koksalt och Pulmozyme som slemlösande, samt modulatorer av CFTR (12 14). På grund av bättre överlevnad och kraftigt förbättrad lungfunktion i högre åldrar är metoden nu också användbar hos större barn och unga vuxna då de har mindre skador och därmed lägre LCI än tidigare på grund A ALLERGI I PRAKXSIS 2/2018 41

sitter centralt eller mer perifert och ge vägledning till vidare handläggning. Användningen vid kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) borde vara av stort intresse för de specialister som sköter denna sjukdom för att hitta lungskadan tidigare än med spirometri. Hur används MBW vid CF? Det är utvecklingen inom CF som drivit på utvecklingen av MBW och där vi hittar flest publikationer. Vid CF är det lunginfektionen med påföljande inflammation som driver lungskadan. Det betyder att sjukdomen är progressiv men även behandlingsbar om man behandlar tidigt i förloppet. Infektionen kan gå utan eller med mycket lite symptom fram för allt hos barn under 6 år (7). Vanliga bakterier som ger kroniska infektioner hos barn med CF är Staphylococcus aureus, Hemophilus influensae samt Pseudomonas aeruginosa. Utvecklingen av bronkiektasier och kronisk skada kan då ske utan att behandlande läkare förstår att skadan sker. Därför är det viktigt att snabbt kunna hitta infektionen och behandla den innan skadan är permanent. Då grundproblemet kvarstår (icke fungerande CFTR) är risken för återkommande infektion stor varför monitoreringen av patienterna måste ske kontinuerligt. FIGUR 1. (A) Lung clearance index (LCI) plottad mot FEV1 z-poäng för kontroller (öppna cirklar) och för barn med CF (fyllda cirklar). Den vertikala streckade linjen representerar den undre gränsen för normal FEV1 z-poäng och den horisontella streckade linjen representerar den övre gränsen för normalt LCI. Observera att 50 % av barnen med CF hade en FEV1 z-poäng inom normalt intervall och LCI över det normala intervallet. (B) LCI plottad mot MEF25 z-poäng för kontroller (öppna cirklar) och barn med CF (fyllda cirklar). Den vertikala streckade linjen visar den undre gränsen för normalt MEF25 och den horisontella streckade linjen visar den övre gränsen för normalt LCI. Observera att många barn med CF har en MEF25 z-poäng inom normalt intervall och LCI över det normala intervallet. ÅTERGIVET MED TILLSTÅND (4) av aktiv behandling. Det finns då behov av att följa lungfunktionen med känsligare metoder. Även vid andra sjukdomar som drabbar luftvägarna perifert i lungan har MBW visat sig värdefull. Inom pediatriken har den börjat användas för att följa barn som genomgått allogen stamcellstransplantation (HSTC) för att tidigt hitta graft vs host reaktion i lungorna (15). Andra sjukdomar som bronkopulmonell dysplasi (BPD) efter grav prematuritet har undersökts men där har inte nyttan med undersökningen kunnat påvisas i samma utsträckning. En orsak till detta är säkert att sjukdomen inte är progressiv utan snarare förbättras de första levnadsåren för att därefter vara stationär. Vid oklar lungpåverkan på små barn där inte någon diagnos kunnat ställas har metoden även en plats i diagnostiken då den kan ge information om skadan Referensvärden för LCI Normala referensvärden för LCI mätt med kväve (N 2 ) hos friska barn är ganska stabilt från ca 3 års ålder och ligger mellan ca 6,0 8,0. Under 3 år bör SF6 användas som inert gas. Det finns ännu inga publicerade normalmaterial på N 2 som inert gas. Variationen hos friska kontroller ligger på ca ±1 enhet vid upprepade mätningar. Ett problem vid CF har varit att bestämma hur mycket en patient får variera för att det ska tolkas som tecken på försämring av lungfunktionen. Det är tydligt att variationen ökar med ökande LCI, dvs ju mer ojämnt ventilerad lungan är desto större variation kan man förvänta sig. Två arbeten det sista året har studerat detta (16, 17) och kommit fram till att en förändring större än 15 17 % av baslinjevärdet är 42 ALLERGI I PRAKXSIS 2/2018

att betrakta som patologiskt och tecken på progress. Det betyder att ett barn med CF med LCI på 7,0 kan variera mellan 6,95 8,05 medan ett barn med LCI på 12 varierar mellan 10,2 13,8. Undersökningen är därför lättast att tolka på patienter med relativt lågt LCI eftersom variationen är mindre. Dessutom har patienter med högt LCI som baseline oftast mycket symptom som ändå ger behandlande läkare en behandlingsindikation. Hur ofta ska man följa barn med CF med MBW? Det finns ännu inga riktlinjer för det. Fram tills för några år sedan använde vi MBW normalt en gång per år samt däremellan enbart vid osäkerhet om hur barnet mådde. Vi använde då ett stabilt LCI över året som tecken på att grundbehandlingen (inhalation av hyperton koksalt/pulmozyme, andningsgymnastik inklusive slemevakuering, antibiotika som förebyggande eller vid tecken på infektion) var tillräcklig. Om ökande LCI, skärptes behandling antingen kvalitativt (ex effektivare andningsgymnastik, byte av inhalationsläkemedel, byte av antibiotika) eller kvantitativt (oftare andningsgymnastik, mer antibiotika) under året. Det var dock ett problem att veta när ökningen av LCI skett. Hade den ökat långsamt under hela året som tecken på långvarig underbehandling eller snabbt som tecken på en annan mer aggressiv bakterie som tillkommit nyligen? Om vi vill förhindra permanent skada riskerar den förändrade behandlingen därför att ändras för sent i förloppet. Sedan ca 5 år tillbaka följer vi därför nu barnet var 6:e månad med MBW samt oftare vid behov. I övrigt följs barnet som vanligt även med spirometri från 6 års ålder. Studier planeras för att se om det är optimalt att göra undersökningen var 3:e månad, men det finns i nuläget inga studier som påvisat hur ofta MBW ska göras på patienter med CF. Monitorering Målsättningen är att hålla LCI så lågt och stabilt som möjligt. Varje patient behöver en definierad «baseline» på LCI som är det lägsta, stabila värde den patienten kan uppnå. Varje ökning av LCI med mer än 15 % kommer då att initiera en behandling (exempelvis antibiotikabehandling) riktad mot den bakterie som är troligaste orsak. Eftersom alla patienter ska lämna odling från de nedre luftvägarna (sputumodling på slemproducerande eller larynxsekret som tas med hjälp av en sugkateter på icke slemproducerande) minst 4 gånger per år vet man ofta vilken bakterie som bedöms orsaka försämringen. Antibiotika kan ges som antingen oral, inhalation eller intravenös behandling. Om man vid anamnes ser att inhalation eller andningsgymnastik inte fungerar tillfredsställande får patienten extra besök till sjukgymnast. Man går också igenom typ av inhalation, och byter ofta till en starkare hyperton koksaltlösning där man strävar efter högsta möjliga koncentration, dock högst 7 %. Ett annat alternativ är att sätta in Pulmozyme som slemlösande. Efter att ha ändrat behandlingen görs undersökningen om mellan 8 12 veckor senare. Om LCI då återgått till «baseline» fortsätter monitoreringen som tidigare dvs var 6:e månad. Om den är oförändrad eller fortsätter öka initieras ytterligare utredning ex nya slemodlingar inklusive för mycobacterier samt svamp och utredning av allergisk aspergillos (ABPA). ABPA är en relativt vanlig komplikation vid CF (3 12 %) och innebär att patienten reagerar allergiskt mot Aspergillus fumigatus. Om vi fortfarande inte kan hitta en orsak till försämringen med ökande LCI planeras en bronkoskopi med bronchoalveolärt lavage för att detektera eventuella andra patogener som ej är behandlade och graden av inflammation. Ofta hittar vi andra patogener eller samma patogen som vi tidigare behandlat men kanske inte tillräckligt länge eller med tillräckligt hög dos. Målsättningen är att hela tiden återgå till «baseline» värdet och så börjar monitoreringen om från början. Att följa LCI vid CF har andra positiva effekter än att enbart detektera progress av lungsjukdomen. Ett problem är att veta hur lång antibiotikabehandlingen ska vara. Om den är för kort kanske skadan fortsätter trots adekvat behandling så LCI kan hjälpa till att bestämma A FIGUR 2. Förändring av LCI och zfev mellan studiens tidpunkter. Genomsnittliga absoluta värden för zfev (A) och genomsnittliga relativa värden för LCI (B) vid baseline, symtomatiska och uppföljningsbesök för behandlade (heldragen linje) och obehandlade (streckad linje) symtomatiska besök. Datapunkter och 95 % CI (vertikala staplar) beräknas från linjära regressioner med hjälp av en generaliserad estimeringsekvationsmodell för att redovisa multipla mätningar på samma deltagare. LCI, lung clearance index; zfev, z-poäng för FEV 1. ÅTERGIVET MED TILLSTÅND (10) ALLERGI I PRAKXSIS 2/2018 43

längden på behandlingen. Som behandlande läkare ställs man ofta inför situationer där barnet med CF är mer allmänt «kinkigt» eller äter sämre vilket kan vara tidigt tecken på infektion. Men det kan också var en naturlig del av barnets utveckling. Det är då lättare att avstå från behandling med antibiotika om LCI ligger stabilt. Då föräldrarna vet att lungsjukdomen kan utvecklas med få eller inga symptom finns alltid en stor oro. Att följa LCI regelbundet kan då hjälpa till att lindra denna oro då föräldrarna får mer information om vad som händer i lungorna på deras barn. REFERENSER 1. Stephenson A, Sykes J, Stanojevic S, et al. Survival comparison of patients with Cystic Fibrosis in Canada and United States. Ann Intern Med 2017; 182: 614 26. 2. Gustafsson PM, Aurora P, Lindblad A. Evaluation of ventilation maldistribution as an early indicator of lung disease in children with cystic fibrosis. Eur Resp J 2003; 22: 972 9 3. Lauren S Mott, Judy Park,Conor P Murray, Catherine L Gangell, Nicholas H de Klerk, Philip J Robinson, Colin F Robertson, Sarath C Ranganathan, Peter D Sly,Stephen M Stick, on behalf of AREST CF. Progression of early structural lung disease in young children with cystic fibrosis assessed using CT Thorax 2012; 67: 509 16. 4. Aurora P, Gustafsson P, Bush A, Lindblad A, Oliver C, Wallis CE, Stocks J.Multiple breath inert gas washout as a measure of ventilation distribution in children with cystic fibrosis. Thorax 2004; 59: 1068 73. 5. Gustafsson PM, De Jong PA, Tiddens HA, Lindblad A. Multiple-breath inert gas washout and spirometry versus structural lung disease in cystic fibrosis. Thorax 2008; 63:129 34. 6. Ramsey KA, Rosenow T, Turkovic L, Skoric B, Banton G, Adams AM, Simpson SJ, Murray C, Ranganathan SC, Stick SM, Hall GL; AREST CF. Lung Clearance Index and structural lung disease on computed tyomography in early Cystic Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2016; 193: 60 7. 7. Stick SM, Brennan S, Murray C, Douglas T, von Ungern-Sternberg BS, Garratt LW, Gangell CL, De Klerk N, Linnane B, Ranganathan S, Robinson P, Robertson C, Sly PD; Australian Respiratory Early Surveillance Team for Cystic Fibrosis (AREST CF). Bronchiectasis in infants and preschool children diagnosed with cystic fibrosis after newborn screening. J Pediatr. 2009; 155:623 8. 8. Multiple-Breath Washout Outcomes Are Sensitive to Inflammation and Infection in Children with Cystic Fibrosis. Ramsey KA, Foong RE, Grdosic J, Harper A, Skoric B, Clem C, Davis M, Turkovic L, Stick SM, Davis SD, Ranganathan SC, Hall GL; Australian Respiratory Early Surveillance Team for Cystic Fibrosis (AREST CF). Ann Am Thorac Soc 2017; 14: 1436 42. 9. Simpson SJ, Ranganathan S, Park J, Turkovic L, Robins-Browne RM, Skoric B, Ramsey KA, Rosenow T, Banton GL, Berry L, Stick SM, Hall GL; AREST CF.Progressive ventilation inhomogeneity in infants with cystic fibrosis after pulmonary infection. Eur Respir J 2015; 46: 1680 90. 10. Rayment JH, Stanojevic S, Davis SD, Retsch-Bogart G, Ratjen F. Lung clearance index to monitor treatment response in pulmonary exacerbations in preschool children with cystic fibrosis. Thorax 2018; 73: 451 58. 11. Stanojevic S, Davis SD, Retsch-Bogart G, Webster H, Davis M, Johnson RC, Jensen R, Pizarro ME, Kane M, Clem CC, Schornick L, Subbarao P, Ratjen FA. Progression of lung disease in preschool patients with Cystic Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2017; 195: 1216 25. 12. Amin R, Subbarao P. Lou W, Jabar A, Balkovec S, Jensen R, Kerrigan S, Gustafsson P, Ratjen F.The effect of dornase alfa on ventilation inhomogeneity in patients with cystic fibrosis. Eur Respir J 2011; 37: 806 12. 13. Amin R, Subbarao P, Jabar A, Balkovec S, Jensen R, Kerrigan S, Gustafsson P, Ratjen F. Hypertonic saline improves the LCI in paediatric patients with CF with normal lung function. Thorax 2010; 65: 379 83. 14. Sonneveld N, Stanojevic S, Amin R, Aurora P, Davies J, Elborn JS, Horsley A, Latzin P, O Neill K, Robinson P, Scrase E, Selvadurai H, Subbarao P, Welsh L, Yammine S, Ratjen F. Lung clearance index in cystic fibrosis subjects treated for pulmonary exacerbations. Eur Respir J 2015; 46: 1055 64. 15. Nyilas S, Carlens J, Price T, Singer F, Müller C, Hansen G, Warnecke G, Latzin P, Schwerk N. Multiple breath washout in pediatric patients after lung transplantation. Am J Transplant 2018; 18: 145 53. 16. Svedberg M, Gustafsson PM, Robinson PD, Rosberg M, Lindblad A. Variability of lung clearance index in clinically stable cystic fibrosis lung disease in school age children. J Cyst Fibros 2018; 17: 236 41. 17. Oude Engberink E, Ratjen F, Davis SD, Retsch-Bogart G, Amin R, Stanojevic S. Inter-test reproducibility of the lung clearance index measured by multiple breath washout.. Eur Respir J 2017; 50: 1700433.