Svår astma hos skolbarn

Svår astma hos skolbarn sammanfattning Majoriteten av barn med astma uppnår god sjukdomskontroll, men ungefär 5 % av alla barn med astma har bristande astmakontroll trots omfattande behandlingsinsatser och betraktas därför som svåra astmatiker. Detta är en heterogen patientgrupp avseende symptomutlösande faktorer, klinisk presentation, påverkad livskvalitet, lungfunktion och inflammation i luftvägarna. Problematisk svår astma har två undergrupper; svårbehandlad astma och terapiresistent astma. Barn med svårbehandlad astma har en identifierbar och åtgärdbar förklaring till sin bristande symptomkontroll, till exempel pågående allergen eller annan miljöexponering, nedsatt följsamhet till behandlingsplanen eller obehandlad komorbiditet. I en svensk studie på skolbarn med problematisk svår astma, kunde ungefär 40 % av de undersökta barnen klassificeras som svårbehandlade. För att differentiera mellan patienter med svårbehandlad och terapiresistent astma görs en kartläggning av symptom på komorbiditet och ett ställningstagande till eventuell utredning och behandling av dessa. Sedan måste symptomutlösande orsaker och försämrande omgivningsfaktorer identifieras, familjens och patientens följsamhet till den föreskrivna behandlingen utvärderas och patientens inhalationsteknik kontrolleras. Hos barn som diagnostiseras som terapiresistenta astmatiker går det inte att identifiera någon åtgärdbar förklaring till barnets svåra symptom, och det är framför allt hos denna patientgrupp mera avancerade utredningar som HRCT och bronkoskopi, och nya behandlingsalternativ kan bli aktuella. Jon Konradsen 1, Björn Nordlund 2 och Gunilla Hedlin 3, Karolinska insitutet 1 Jon R. Konradsen, Barnläkare, Med dr. Institutionen för kvinnors och barns hälsa och Centrum för Allergiforskning, Karolinska Institutet. 2 Björn Nordlund, Forskningssjuksköterska, Med dr, Institutionen för kvinnors och barns hälsa och Centrum för Allergiforskning, Karolinska Institutet. 3 Gunilla Hedlin, Professor, Institutionen för kvinnors och barns hälsa och Centrum för Allergiforskning, Karolinska Institutet. kontaktadress: Jon R. Konradsen Lung- och Allergimottagningen, Q2:04 Astrid Lindgrens Barnsjukhus Karolinska Universitetssjukhuset SE 17176 Solna Majoriteten av barn med astma uppnår god sjukdomskontroll genom att undvika symtomutlösande faktorer i omgivningen och med standardmedicinering. Ungefär 5 % av alla barn med astma har bristande astmakontroll trots behandling motsvarande 800 µg Budesonide, LABA och/eller LTRA och betraktas därför som svåra astmatiker. Detta är en heterogen patientgrupp avseende symptomutlösande faktorer, klinisk presentation, påverkad livskvalitet, lungfunktion och inflammation i luftvägarna. Nyligen har termen «Problematisk svår astma» fastslagits av WHO för att definiera dessa hårdast drabbade astmapatienter (1), och fördelen med detta begrepp är att det inkluderar en distinktion mellan två undergrupper; svårbehandlad astma och terapiresistent astma, (figur 1). Barn med svårbehandlad astma har en identifierbar och åtgärdbar förklaring till sin bristande symtomkontroll, till exempel pågående allergen eller annan miljöexponering, nedsatt följsamhet till behandlingsplanen eller obehandlad komorbiditet (2). Hos barn som diagnostiseras som terapiresistenta astmatiker går det inte att identifiera någon åtgärdbar förklaring till barnets svåra symptom, och det är framför allt hos denna patientgrupp mera avancerade utredningar som HRCT och bronkoskopi, och nya behandlingsalternativ kan bli aktuella. I en svensk studie på skolbarn med problematisk svår astma, kunde ungefär 40 % av de undersökta barnen klassificeras som svårbehandlade (3). Karakteristik av barn med problematisk svår astma Klinisk presentation Bristande astmakontroll är kärnan i definitionen av svår astma, (4) se tabell 1. Barn med problematisk svår astma kan ha bristande astmakontroll på olika sätt. Några barn kan ha kroniska luftvägssymptom de flesta dagar över en längre period (>3 månader), andra barn kan drabbas av återkommande svåra exacerbationer, men vara utan symptom mellan exacerbationerna. En tredje grupp kan presentera sig med allvarlig nedsatt lungfunktion utan att rapportera några symptom, vilket troligen beror på att dessa barn har utvecklat nedsatt förmåga till symptomperception (5). Oberoende av symtombild, har hälsorelaterad livskvalitet visat sig vara tydligt försämrad hos barn med problematisk svår astma jämfört med väl kontrollerad astma (6). Det är fynd som understryker att barns upplevelse av sjukdom korrelerar med klinisk astma och svårighetsgrad. Det visar också att svår astma i sig skapar 6 allergi i prakxsis 4/2013

Majoriteten av barn med astma uppnår god sjukdomskontroll, men ungefär 5 % av alla barn med astma har bristande astmakontroll trots omfattande behandlingsinsatser och betraktas därför som svåra astmatiker. Problematisk svår astma har två undergrupper; svårbehandlad astma och terapiresistent astma. Foto: Tore Fjeld svåra situationer i barns dagliga liv, vilket ger sig till uttryck i lek och aktiviteter, samt orsakar oro och nedstämdhet. Sjukhistoria I den tidigare nämnda svenska svår-astmastudien blev skolbarn med problematisk svår astma jämförda med barn som uppnår god astmakontroll med en låg till moderat dos med inhalationssteroider (3). Barnen med Tabell 2 Svårbehandlad astma Inhalationsteknik Följsamhet till behandlingsplan Tobaksexponering Komorbiditeter Allergen och annan miljöexponering Problematisk svår astma problematisk svår astma hade ökad ärftlighet för astma, kom oftare från familjer som hade det sämre ställt socioekonomiskt, var mindre fysiskt aktiva och var mera känsliga för symptomutlösande faktorer (allergener, infektioner, ansträngning, väderleksförändringar) jämfört med barnen med kontrollerad astma. Ett av budskapen från den svenska svår-astmastudien är att en omfattande och systematisk genomgång Terapiresistent astma Svarar inte på konventionell behandling Inga åtgärdbara försämrande faktorer identifierade av sjukhistorien är av stort värde för att karakterisera sjukligheten hos varje barn med svår astma. Lungfunktion och remodelling Ett av flera tecken på nedsatt astmakontroll är FEV 1 < 80 % av förväntat, (se tabell 1, sidan 8), och i den tidigare refererade svår-astmastudien hade hälften av barn med svår astma FEV 1 <80 %. Barnen med svår astma hade i genomsnitt lägre FEV 1, FEF 50 och FEV 1 /FVC kvot jämfört med barnen som hade kontrollerad astma, men dessa tre parametrar är ungefär likvärdiga när det gäller att urskilja barn med problematisk svår astma från barn med kontrollerad astma (7). Det är dessutom värt att observera att det finns barn med problematisk svår astma som har en helt normal spirometri, och att reversibilitet kan vara svårt att påvisa hos barn som har haft långvarig svår sjukdom och står på högdos steroider. Statisk spirometri kan visa förhöjd FRC och allergi i prakxsis 4/2013 7

RV/TLC, men det är inte säkerställt att graden korrelerar med astmans svårighet. Longitudinella studier har visat att luftvägsobstruktionen hos skolbarn med svår astma ökar för varje år, trots behandling med höga doser inhalationssteroider (8). Detta beror sannolikt på en kontinuerlig utveckling av kroniska strukturella förändringar i luftvägarna, så kallad remodelling, som troligen uppstår till följd av persisterande inflammation. Remodelling diagnostiseras histologiskt och är bland annat karakteriserad av hypertrofi/hyperplasi av glatt muskulatur och mukösa körtlar samt förtjockat basalmembran. Biopsistudier har påvisat remodelling hos majoriteten av barnen med problematisk svår astma, men eftersom bronkoskopier är en resurskrävande och på många ställen svårtillgänglig undersökning, behövs nya, mindre invasiva, metoder för att diagnostisera remodelling hos barn. Ett surrogatmått på remodelling är att identifiera förtjockade bronkväggar på HRCT vilket har visat sig korrelera med förtjockning av basalmembranen och lungfunktionsmätningar (9). En annan framtida möjlighet för att få en uppfattning om graden av remodelling är att mäta kitinasen YKL-40 i serum, vilket har visat sig korrelera med både tjockleken på basalmembranen och graden av bronkväggsförtjockning på HRCT (10). Metakolinprovokation är en sensitiv metod för att påvisa bronkial hyperreaktivitet och har visat sig korrelera Grad av kontroll Område Variabel Fullständig God Delvis Okontrollerat Symptom dagtid Inga 2/vecka >2/vecka Kontinuerligt Nattliga symptom Inga 1/månad >1/månad Varje vecka Behov av oplanerad Inget 2/vecka >2/vecka Dagligen medicinering Aktivitets- Ingen Ingen Någon Uttalat begränsning Lungfunktion >80% >80% 60-80% <60% FEV 1, PEF (% av förväntat eller bästa värde) Exacerbationer per år 0 1 2 >2 funktionsnedsättning framtida risk Biverkning av medicinering Ingen Variabelt Tabell 1. Astmakontroll. Graden av astmakontroll bedöms med ledning av patientens besvär (symtom, aktivitetsbegränsning, behov av oplanerad medicinering och lungfunktionspåverkan) samt uppskattning av risk for exacerbationer och medicinbiverkan. Astmakontrollen definieras av den största funktionsnedsättningen eller riskpåverkan. Från Papadopoulos NG m.fl. International consensus on (ICON) pediatric asthma. Allergy 2012 (Ref 4) med astmans svårighetsgrad. Detta förklarar den ökade känsligheten för triggerfaktorer. Graden av hyperreaktivitet korrelerar också med antalet inflammatoriska celler i biopsier och bronkiell hyperreaktivitet kan således betraktas som en patofysiologisk länk mellan lungfunktionspåverkan och inflammation i luftvägarna. Ett negativ metakolinprovokation gör astmadiagnosen osannolik hos en patient som inte får behandling, men man skall beakta att hyperreaktiviteten minskas av höga doser inhalationssteroider. Allergi Omkring 80 % av barnen med problematisk svår astma är sensibiliserade mot åtminstone ett allergen, och i flera studier är polysensibilisering associerat med svårighetsgraden. Sensibilisering mot inhalerade allergen, speciellt pälsdjur, är associerat med svårare sjukdom i form av ökad bronkiell hyperreaktivitet, snabbare fall i lungfunktion och astmamortalitet. Också födoämnesallergi är associerat till astma-mortalitet. Med introduktionen av molekylär allergologi (allergenkomponentdiagnostik) (11) kan det i större grad bli möjligt att identifiera allergensensibilisering som är associerad till astmans svårighetsgrad, och ett exempel på detta har visats i den svenska svår-astmastudien där multisensibilisering mot komponenter från pälsdjur var mera vanligt i svår-astmagruppen (12). Allergiska symtom vid exponering tillsammans med påvisad sensibilisering är i de flesta fall tillräckligt för att fastställa att patienten har allergisk astma. I de fall där det är ett oklart samband mellan allergenexponering och symptom eller inför uppstart av behandling som syftar till att modifiera den allergiska inflammationen (Anti- IgE eller ASIT) kan det vara värt att säkerställa diagnosen med en allergenprovokation. Eftersom kliniska allergenprovokationer i många fall är resurskrävande, besvärliga för patienten och förbundet med en viss risk, speciellt hos svåra astmatiker, kan in vitro allergenstimulering på patientens basofiler (CD-sens) vara ett säkert och tillförlitligt alternativ. Med denna metod kunde man i den svenska svår-astmastudien visa att katt-allergiska barn med svår astma hade ökad känslighet för katt-allergen jämfört med barn med kontrollerad astma (13). Inflammation Barn med symptomatisk astma har flera neutrofila och eosinofila celler i bronkial-biopsier och BAL-vätska jämfört med symptomfria barn (14), men i en nyligen publicerad studie på barn med terapiresistent astma fanns det en stor variation i antalet eosinofila celler (15). Hos vuxna har man påvisat en korrelation mellan astmans svårighetsgrad och antalet eosinofila celler i BAL-vätska och blod (16). Vidare har det visats att eosinofila celler kan finnas kvar i luftvägarna trots behandling med orala steroider. Antalet neutrofila celler i BALvätska har också visat sig vara högre hos barn med persisterande jämfört med episodisk astma, men luftvägsneutrofili kan troligen också orsakas av miljöexponeringar som tobaksrök och behandling med inhalationssteroider. I linje med ovanstående fynd, visade den svenska svår-astmastudien på flera eosinofila och neutrofila celler i blodet hos barn med problematisk svår astma jämfört med barnen med kontrollerad astma. Särskilda svårigheter Följsamhet till behandling Patienternas följsamhet till vårdens föreskrivna behandling är ett omfat- 8 allergi i prakxsis 4/2013

tande begrepp och optimal följsamhet kräver stor insats från en patient med svår astma. God följsamhet förutsätter att patienten, eller föräldrarna, förstår varför behandlingen är nödvändig. Följsamhet inkluderar dessutom att alla ordinerade mediciner tas på rätta sätt, i den föreskrivna dosen, i rätt tid, att symtomutlösande faktorer undviks i möjligaste mån och att patienten kommer till alla avtalade kontroller. Det finns många sätt att utvärdera följsamheten (till exempel fråga patienten själv, apoteksförfrågan, hembesök) varav alla är förknippade med olika svårigheter, inkluderat bristande tillförlitlighet, integritetskränkning och resursåtgång. I klinisk praxis får man oftast förlita sig på vad familjen berättar, eventuellt kan man supplera med en apoteksförfrågan. I föreliggande studier finns det inga tecken på att följsamheten till behandling skulle vara sämre hos barn med svår astma jämfört med barn med kontrollerad astma. Komorbiditet Upp till 90 % av patienter med problematisk svår astma har rinosinuitsymptom, jämfört med två tredjedelar hos patienter med väl kontrollerad astma. Det är fortfarande oklart huruvida rinosinuit är en riskfaktor för astma, eller om astma och rinosinuit båda är uttryck för samma inflammatoriska sjukdom. Obehandlad rinosinuit har visat sig ge sämre symptomkontroll hos barn med astma. Sambandet mellan gastroesofageal reflux och astma är mer komplicerat. Reflux förekommer oftare hos astmapatienter än i normalpopulationen, men en direkt patofysiologisk länk har inte påvisats. Studier för att utvärdera behandling med proton- Differentialdiagnoser Primär ciliär dyskinesi Immunbrist Cystisk fibros Kronisk hjärtsjukdom Främmande kropp Kärl-ring och andra kärlmissbildningar Tracheo-esofageal fistel Bronchieektasier Vocal-cord dysfunktion pumpinhibitorer på astmapatienter med symptomatisk och ickesymptomatisk reflux har inte gett några övertygande resultat för en gynnsam effekt av behandlingen. Trots det blir det i flertalet guidelines föreslagit ett empiriskt behandlingsförsök på svåra astmapatienter. Klinisk utvärdering Det första steget i utvärderingen är att säkerställa att barnet verkligen har astma. Listan över möjliga differentialdiagnoser är lång, se tabell 2. Det andra steget är att differentiera mellan patienter med svårbehandlad och terapiresistent astma. Detta görs genom en kartläggning av symptom på komorbiditet och ett ställningstagande till eventuell utredning och behandling av dessa. Sedan måste symptomutlösande orsaker och försämrande omgivningsfaktorer identifieras, familjens och patientens följsamhet till den föreskrivna behandlingen utvärderas och patientens inhalationsteknik kontrolleras. Ovanstående kan utöver den ordinarie kliniska intervjun, göras med hjälp av strukturerade frågeformulär vilket förbättrar möjligheten att fånga upp förändringar över tid. För en mer noggrann kartläggning av följsamhet och utlösande omgivningsfaktorer har hembesök av en allergisjuksköterska visat sig vara av stort värde (17). Det nästa steget är att skapa sig en bild av den aktuella kliniska presentationen; kroniska symtom, exacerbationer och/eller lungfunktionsnedsättning samt utvärdering av patientens astmakontroll. Till detta kan enkla validerade frågeformulär som astmakontrolltest (exempelvis ACT / C-ACT eller ACQ) vara nyttiga hjälpmedel. Samlat ger den anamnestiska Tabell 2. Möjliga differentialdiagnoser vid problematisk svår astma hos barn Relevanta undersökningar Nasalt NO, Biopsi Vita blodkroppar, Immunglobuliner Svett-test Röntgen hjärta och lungor, Ekokardiografi Röntgen, genomlysning Esofagusröntgen med kontrast, CT, bronkoskopi Röntgen med kontrast HRCT ÖNH-konsult, Laryngoskopi kartläggningen ett intryck av i vilken riktning och hur långt man skall driva den vidare utredningen och behandlingen. Hälsorelaterad livskvalitet Syftet med livskvalitetmätning är att insamla information om hur patienten upplever sin hälsa och därmed synliggöra sjukdomseffekter som sällan korrelerar med objektiva biomarkörer. Hälsorelaterade livskvalitetformulär har skapats och validerats specifikt för pediatrisk astmavård (18) och dessa formulär finns som t.ex. PAQLQ och Mini-AQLQ. Hälsorelaterad livskvalitetmätning har visat sig kunna differentiera problematisk svår astma från välkontrollerad astma genom att identifiera optimala gränsvärden mellan respektive patientgrupp (6). En annan effekt som observerats är att flickor verkar uppleva sämre hälsorelaterad livskvalitet än pojkar. Lungfunktion och bronkial hyperreaktivitet Dynamisk spirometri med reversibilitetstest är en självklar del av kartläggningen av alla barn med problematisk svår astma. Statisk spirometri med bestämning av residualvolym och total lungkapacitet kan ge viktig tilläggsinformation om till exempel airtrapping. Graden av bronkiell hyperreaktivitet bör kartläggas hos barn med kvarstående symptom trots normal eller relativt normal lungfunktion utan reversibilitet. En förutsättning för att göra bronkialprovokation är att FEV 1 måste vara mer än 70% för att provokation skall anses säker att genomföra. Allergiutredning I tillägg till en noggrann sjukhistoria avseende allergenexponering och relaterade symtom borde sensibilisering hos barn med problematisk svår astma kartläggas med både pricktest och IgE-antikroppar mot misstänkta allergenkällor. Det kliniska mervärdet av att göra komponentanalys på barn med svår astma har inte bevisats än, men komponentanalys kan ge nyttig merinformation, kanske speciellt hos barn med pälsdjurallergi. Kliniska och in-vitro allergenprovokationer kan också vara aktuellt som beskrivits tidigare. allergi i prakxsis 4/2013 9

Utvärdering av inflammation och morfologi Analys av antalet eosinofila och neutrofila celler i blod görs rutinmässigt på alla barn med svåra symtom. Fraktionen av nitrogenoxid i utandningsluften (FeNO) är en icke-invasiv markör på eosinofil luftvägsinflammation, men tolkningen av FeNO värden försvåras av att FeNO påverkas av inhalationssteroider. Höga FeNO värden hos ett barn med problematisk svår astma är under alla omständigheter ett tecken på obehandlad eosinofil inflammation i luftvägarna, vilket kan ha flera förklaringar, inkluderat nedsatt följsamhet till behandling, kronisk allergenexponering och/eller steroidresistens. Antalet eosinofila celler i inducerat sputum är sannolikt ett mer direkt mått på den eosinofila luftvägsinflammationen, med reservation för att eosinofila celler i sputum inte nödvändigtvis reflekterar antal eosinofila celler i bronkväggen. Metoden är säker, men kräver specialutbildad personal, och i motsats till hos vuxna har inte studier på barn med terapiresistent astma visat någon säker klinisk vinst av att justera behandlingen efter antalet eosinofila celler i sputum (19). Bronkoskopi är på många ställen en svårtillgänglig undersökning, som är reserverad för barn med särskilt svåra symtom och/eller lungfunktionspåverkan, som en del av den differentialdiagnostiska utredningen och inflammatoriska karakteriseringen. HRCT kan också utföras på barn med uttalade besvär för att identifiera möjliga differentialdiagnoser och beskriva graden av remodelling och air trapping. Behandling Inhalationssteroider Man brukar betrakta 800 µg Budesonide eller 500 µg Flutikason som högdos-behandling med inhalationssteroider. Det finns inga studier som har utvärderat den kliniska nyttan av att ge höga doser med inhalationssteroider till barn med svår astma, men det har visats att inhalation med >500 µg Flutikason per dygn till barn med astma kan ge hypoglykemi till följd av binjurebarksvikt. Å andra sidan har det visats att pågående inflammation, uttryckt vid höga nivåer av IL-2 och IL-4, skapar en relativ steroidresistens, som kan brytas vid höga doser Dexametason. Dessutom har det visats att höga doser Flutikason absorberas sämre från luftvägarna hos astmatiker jämfört med friska kontroller, vilket talar för att det är i första hand höga doser inhalationssteroider till ickeinflammerade luftrör som har den största biverkningsrisken. Behandlingsförsök med steroider i en hög dos, upp till 2000 µg Budesonideekvivalenter dagligen, som står i proportion till pågående luftvägsinflammation, kan vara kliniskt försvarbart till patienter med terapiresistent astma (20). Höga doser inhalationssteroider kan också försvaras att ge som ett försök att trappa ned peroral steroidbehandling. Behandling med höga doser inhalationssteroider borde bara initieras av specialister i barnallergi på sjukhusmottagningar, under täta kontroller där behandlingseffekten utvärderas, och där man vid behandlingssvar försöker trappa ned behandlingen till lägsta möjliga dos. En sådan behandling fordrar vaksamhet med tanke på utveckling av eventuella biverkningar av behandlingen, vilket bland annat inkluderar bedömning av tillväxtkurvor och ställningstagande till att genomföra andra undersökningar för att påvisa biverkningar (morgoncortisol, ögonundersökning med tanke på katarakt, DXA-mätning). Hos några barn finns det misstanke om uttalad inflammation i distala bronkier, vilket kan påvisas till exempel vid uttalad air trapping på HRCT, eller abnormal lung clearance index. Till dessa barn kan man prova Ciclenoside, en inhalationssteroid som består av mindre partiklar, och som distribueras bättre till distala luftvägar. Anti-IgE behandling Barn, som efter ovan beskrivna karakterisering diagnostiseras med terapiresistent och allergisk astma, kan erbjudas behandling med anti -IgE under förutsättning att deras IgE-nivåer ligger innanför det rekommenderade intervallet. Behandlingen har visat sig vara säker, reducera antal exacerbationer och reducera behovet av annan astmamedicinering i studier på barn med moderat till svår allergisk astma ned till 6 års ålder (21, 22). Nackdelarna med denna behandling är att den är kostsam, den måste ges som upprepade injektioner och det finns inget klart svar på hur länge behandlingen skall fortgå. Dessutom är det cirka 40% av patienterna som inte svarar på behandlingen, och det finns i nuläget ingen markör som före behandlingsstart kan identifiera responders från non-responders. CD-sens, som beskrivits tidigare i kapitlet, kan vara en biomarkör för att kunna identifiera barn som svarar på behandling med anti-ige. En annan, mera avgränsad, terapeutisk möjlighet med anti Ig-E är att påbörja denna behandling inför uppstart och upptrappning av subkutan immunterapi. Detta kan förbättra astmakontrollen tillräckligt så att det blir kliniskt försvarbart att påbörja immunterapi hos svåra astmatiker. Övriga behandlingsmöjligheter Effekten av leukotrienereceptorantagonister måste utvärderas hos alla barn med terapiresistent astma. Hos barn som har återkommande exacerbationer trots höga doser inhalationssteroider, kan SMARTregimet (Single maintenance and reliever therapy) vara ett alternativ, vilket betyder att man tar kombinationen av budesonide och formoterol både som underhålls- och vid behovsmedicinering. Luftrenare som ger ett temperaturkontrollerat laminärflöde av renad luft kring patientens inandningszon (Airsonett) är ett nytt, säkert behandlingsalternativ vid allergisk astma (23). I en randomiserad studie har det visat sig att barn som sover under luftrenaren får förbättrad livskvalité och att den reducerar luftvägsinflammationen hos barn med persisterande allergisk astma ned till 7 års ålder. Studier på svåra astmatiker saknas, men Airsonett kan vara indicerat till terapiresistenta barn som har uttalad allergenkänslighet och utsätts för kronisk exponering för «icke 10 allergi i prakxsis 4/2013

Omkring 80 % av barnen med problematisk svår astma är sensibiliserade mot åtminstone ett allergen. Sensibilisering mot inhalerade allergen, speciellt pälsdjur, är associerat med svårare sjukdom i form av ökat bronkiell hyperreaktivitet, mera inflammation i luftvägarna och reducerad livskvalité. åtgärdbara» allergenkällor (till exempel indirekt kattexponering eller kvalster). Låg dos teofyllin har flera effekter som kan var gynnsamma vid behandling av astma. Inhibition av den allergiska sen-fas reaktionen, ökat neutrofila apoptos samt ökad känslighet för steroider och ß-2 agonister är exempel på sådana effekter. Trots detta har inte kliniska studier på barn gett några övertygande resultat, men det kan vara värt att prova låg dos teofyllin några månader till barn med terapiresistent astma. Makrolider har i tillägg till att ha antibakteriell effekt, visat sig reducera antalet neutrofiler i inducerat sputum, reducera cytokinproduktionen i luftvägsepitelet och förbättra den bronkiala hyperreaktiviteten hos barn med astma. Detta tillsammans med möjligheten att ett barn med svår astma är infekterat med atypiska mycobakterier har gjort att makrolider har lyfts fram som ett behandlingsalternativ. Det finns dock inga studier som visar på tydliga kliniska effekter och man måste beakta risken för att makrolider reducerar eliminationen av steroider (förlängd halveringstid). Trots detta anses läkemedlet vara relativt tryggt och det är kliniskt försvarbart att försöka en behandlingskur med makrolider, speciellt till barn med icke-allergisk terapiresistent astma. Konklusion Modern astmabehandling ger oftast mycket god astmakontroll och bra livskvalitet, men några barn har besvär trots stora behandlingsinsatser. Dessa barn är en stor klinisk utmaning för vården och det behövs en omfattande kartläggning för att kunna erbjuda en individuellt anpassad behandling. Referencer 1. Bush A, Zar HJ. WHO universal definition of severe asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2011; 11(2): 115 21. 2. Hedlin G, Bush A, Lodrup Carlsen K, Wennergren G, De Benedictis FM, Melen E, et al. Problematic severe asthma in children, not one problem but many: a GA2LEN initiative. Eur Respir J 2010;36(1):196 201. 3. Konradsen JR, Nordlund B, Lidegran M, Pedroletti C, Gronlund H, van Hage M, et al. Problematic severe asthma: a proposed approach to identifying children who are severely resistant to therapy. Pediatr Allergy Immunol 2011; 22(1 Pt 1): 9 18. 4. Papadopoulos NG, Arakawa H, Carlsen KH, Custovic A, Gern J, Lemanske R, et al. International consensus on (ICON) pediatric asthma. Allergy 2012; 67(8) :976 97. 5. Magadle R, Berar-Yanay N, Weiner P. The risk of hospitalization and near-fatal and fatal asthma in relation to the perception of dyspnea. Chest 2002; 121(2): 329 33. 6. Nordlund B, Konradsen J, Pedroletti C, Kull I, Hedlin G. The clinical benefit of evaluating health-related quality-of-life in children with problematic severe asthma. Acta Paediatr 2011. 7. Lang AM, Konradsen J, Carlsen KH, Sachs-Olsen C, Mowinckel P, Hedlin G, et al. Identifying problematic severe asthma in the individual child--does lung function matter? Acta Paediatr 2010; 99(3): 404 10. 8. Fitzpatrick AM, Teague WG. Progressive airflow limitation is a feature of children with severe asthma. J Allergy Clin Immunol 2011; 127(1): 282 4. 9. de Blic J, Tillie-Leblond I, Emond S, Mahut B, Dang Duy TL, Scheinmann P. High-resolution computed tomography scan and airway remodeling in children with severe asthma. J Allergy Clin Immunol. 2005; 116(4): 750 4. 10. Konradsen JR, James A, Nordlund B, Reinius LE, Soderhall C, Melen E, et al. The chitinase-like protein YKL-40: A possible biomarker of inflammation and airway remodeling in severe pediatric asthma. J Allergy Clin Immunol 2013. 11. Borres MP, Ebisawa M, Eigenmann PA. Use of allergen components begins a new era in pediatric allergology. Pediatr Allergy Immunol. 2011;22(5):454-61. 12. Nordlund B, Konradsen JR, Kull I, Borres MP, Onell A, Hedlin G, et al. IgE antibodies to animalderived lipocalin, kallikrein and secretoglobin are markers of bronchial inflammation in severe childhood asthma. Allergy. 2012; 67(5): 661 9. 13. Konradsen JR, Nordlund B, Nilsson OB, van Hage M, Nopp A, Hedlin G, et al. High basophil allergen sensitivity (CD-sens) is associated with severe allergic asthma in children. Pediatr Allergy Immunol 2012. 14. de Blic J, Tillie-Leblond I, Tonnel AB, Jaubert F, Scheinmann P, Gosset P. Difficult asthma in children: an analysis of airway inflammation. J Allergy Clin Immunol 2004; 113(1): 94 100. 15. Bossley CJ, Fleming L, Gupta A, Regamey N, Frith J, Oates T, et al. Pediatric severe asthma is characterized by eosinophilia and remodeling without T(H)2 cytokines. J Allergy Clin Immunol 2012. 16. Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, Barneon G, Ghavanian N, Enander I, et al. Eosinophilic inflammation in asthma. N Engl J Med 1990; 323(15): 1033 9. 17. Bracken M, Fleming L, Hall P, Van Stiphout N, Bossley C, Biggart E, et al. The importance of nurse-led home visits in the assessment of children with problematic asthma. Arch Dis Child 2009; 94(10): 780 4. 18. Juniper EF, Guyatt GH, Feeny DH, Ferrie PJ, Griffith LE, Townsend M. Measuring quality of life in children with asthma. Qual Life Res 1996; 5(1): 35 46. 19. Fleming L, Wilson N, Regamey N, Bush A. Use of sputum eosinophil counts to guide management in children with severe asthma. Thorax 2012; 67(3): 193 8. 20. Bush A, Pedersen S, Hedlin G, Baraldi E, Barbato A, de Benedictis F, et al. Pharmacological treatment of severe, therapy-resistant asthma in children: what can we learn from where? Eur Respir J 2011; 38(4): 947 58. 21. Milgrom H, Berger W, Nayak A, Gupta N, Pollard S, McAlary M, et al. Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab). Pediatrics 2001;108(2): E36. 22. Lemanske RF, Jr., Nayak A, McAlary M, Everhard F, Fowler-Taylor A, Gupta N. Omalizumab improves asthma-related quality of life in children with allergic asthma. Pediatrics 2002; 110(5):e55. 23. Boyle RJ, Pedroletti C, Wickman M, Bjermer L, Valovirta E, Dahl R, et al. Nocturnal temperature controlled laminar airflow for treating atopic asthma: a randomised controlled trial. Thorax 2011. allergi i prakxsis 4/2013 11