Dok-nr 05278 Författare Version Karl Högström, Apotekare, Klinisk farmakologi 2 Godkänd av Giltigt fr o m Martin Magnusson, vårddirektör, Regionledning lednstab 2018-02-01 Ulkus/syrahämmande läkemedel - rekommendation Läkemedelskommitténs expertgrupp mage/tarm -rekommendation vid dyspepsi och ulkussjukdom. (Framtagen av Byron Lykiardopoulos och Rikard Svernlöv, Magtarmmedicinska kliniken, Universitetssjukhuset i Linköping) Syrahämmande läkemedel skall användas på rätt indikation och helst undvikas vid dyspepsi utan verifierat ulkus eller refluxsjukdom. Det finns en metaanalys från Cochrane som visar på en begränsad effekt av syrahämmande behandling vid icke-ulcusrelaterad dyspepsi med ett number needed to treat (NNT) på 10. Det är oklart om denna effekt beror på en bakomliggande odiagnostiserad GERD, där refluxsymptom överlappar med dyspepsi. Samma Cochranerapport, visar även på en liten förbättring av icke-ulcus-relaterad dyspepsi vid Helicobacter pylori eradikering, med ett NNT på 14. Ingen effekt hos en majoritet av patienterna och risk för resistensutveckling på populationsnivå, måste dock vägas mot individens symptombörda, innan man fattar beslut om eradikeringsbehandling. Enligt SBUrapporten Ont i magen från 2000 har ca 30 % av den vuxna befolkningen dyspepsi under en tremånadersperiod. Endast en mindre andel av de med besvär har ulkus (ca 1/10) eller refluxsjukdom (1/7) och enligt samma rapport sker en stor del av förskrivningen till patienter med funktionell dyspepsi vilket inte är en godkänd indikation och effekten är inte heller vetenskapligt dokumenterad. Vid långtidsbehandling bör man titrera ut lägsta effektiva dos för att undvika biverkningar och rekylfenomen vid utsättningsförsök. Duodenalsår, ventrikelsår och profylax vid NSAID/ASA-behandling Patienter som behöver medicinera med NSAID/ASA, riskerar att utveckla erosioner och ulcerationer i ventrikeln och duodenum. Det är sällsynt att dessa ger symtom och ännu mer sällsynt att dessa leder till livshotande komplikationer som perforation och blödning. Om ulkusprofylax anses befogat att ge till patienter som behöver NSAID/ASA, bör i första hand patienter med tidigare ulkussjukdom behandlas. Primärprofylax med protonpumpshämmare(ppi) bör undvikas. Tidigare ulkussjukdom, dosen av NSAID/ASA och hög ålder har betydelse för blödningsriskens storlek. Värdering och gränsdragning vad gäller ålder som isolerad riskfaktor är svår. Blödningsrisken måste dock balanseras mot risken för biverkningar vid användning av PPI som ulkusprofylax. Medicinering med PPI förefaller öka risken för de allvarliga komplikationerna pneumoni, tarminfektion (speciellt Clostridium difficile) och fraktur. Avsikten med profylax bör vara sänkt totalmortalitet och inte som hittills enbart minskad risk för blödningar och minskad blödningsmortalitet. Omeprazol 20 mg rekommenderas för samtliga indikationer. Normaldos vid duodenalsår är 20 mg x 1 i 2 veckor och vid ventrikelsår 20 mg x 1 i 4 veckor. Vid profylax mot NSAID/ASAinducerade sår rekommenderas omeprazol 20 mg x 1. Vid terapisvikt på omeprazol 20 mg kan generiskt esomeprazol 20 mg prövas, och vid Riktlinjer - medicinska Sida 1/6 3. Allmänheten
svårigheter att svälja kapslar och tabletter, munlösliga Lanzo (lansoprazol) 30 mg 1 gång dagligen. Eradikering av Helicobacter pylori (HP) (Gäller för vuxna icke-gravida patienter) Utvecklingen av Helicobacter pylori-stammar som är resistenta mot olika typer av antibiotika är ett stort problem internationellt och har accelererat efter år 2000. Klaritromycinresistens (CLA-R), kinolonresistens (QUI-R) och metronidazolresistens (MET-R) som inte sällan förekommer samtidigt, är ett växande problem. För att kunna rekommendera en empirisk kombination av antibiotika som eradikeringsbehandling syftar man till en HPeradikeringsfrekvens som är effektiv i >85% av fallen. Vid Helicobakter pylori-associerad ulkussjukdom har man tidigare konsekvent rekommenderat användning av trippelbehandling med omeprazol 20 mg x 2 i kombination med metronidazol (Flagyl) 400 mg x 2 och klaritromycin (Klacid) 250 mg x 2 i en vecka. En sådan behandling har internationellt lett till låga eradikeringssiffror och rekommenderas numera endast för populationer med upp till 15% förekomst av Klaritromycinresistenta stammar (CLA-R). Patienter med nordiskt ursprung och utländsk bakgrund med ankomstår till Sverige innan år 2000 CLA-R resistensen tilltog internationellt efter år 2000 och kan förväntas vara låg bland patienter med utländsk bakgrund som flyttade till Sverige innan dess. En mycket låg förekomst (<5%) av CLA-R kan även i dagsläget förväntas bland patienter med nordiskt ursprung, där den vanligaste in vitro-resistensen är mot metronidazol och rapporteras hos 10-40% av H. pylori-stammar isolerade i Skandinavien. Den kliniska betydelsen av isolerad metronidazolresistens är oklar och påverkar inte den empiriska behandlingsrekommendationen. En empirisk rekommendation till förstagångsbehandling med en trippelkur innehållande metronidazol under 1 veckas tid är effektiv för de allra flesta sådana patienter (var god se punkt A nedan). Kombination av metronidazol+klaritromycin föredras framför klaritromycin+ amoxicillin bl.a med hänsyn till diarré/clostridiumbiverkningsprofil. Tidigare användning av klaritromycin och andra makrolider är dock en riskfaktor för CLA-R och kan leda till sämre resultat. I fall av en misslyckad första eradikeringsbehandling måste patientens följsamhet samt förekomsten av klaritromycin- och metronidazolresistens beaktas vid valet av förnyad terapi. Remiss till gastroskopi för HP-odling och resistensbestämning förefaller rimligare än användning av empiriska kombinationer innan det andra eradikeringsförsöket. PPIs ska sättas ut 4 veckor innan gastroskopi p.g.a. risk för falskt negativa HP odlingar. Ett undantag kan vara patienter med nordiskt ursprung som inte vill genomgå gastroskopi. I ett sådant fall kan andra empiriska kuren bestå av en 14-dagars trippelbehandling där ett antibiotikum byts ut mot ett annat som inte ingick i den första behandlingen (Man kan t.ex. byta ut klaritromycin mot metronidazol, allternativt klaritromycin eller metronidazol mot amoxicillin). Även vid isolerad MET-R verkar eradikeringsfrekvensen vara mycket hög när man administrerar trippelbehandling innehållande metronidazol förlängt till 14 dagar. Riktlinjer - medicinska Sida 2/6 3. Allmänheten
Patienter med utländsk bakgrund som har flyttat till Sverige efter år 2000 Bärarskap av HP har avtagit under de senaste decennierna bland patienter med nordiskt ursprung där bland yngre patienter endast en minoritet bär på HP. Flertalet patienter som numera diagnostiseras med HP-orsakad ulkussjukdom har ett utländskt ursprung. Vid behandling av utlandsfödda patienter infekterade med Helicobacter pylori, måste hänsyn tas till vilket resistensmönster som råder i hemlandet och om detta skiljer sig från det svenska, måste valet av antibiotika individualiseras med hänsyn till behandlingslängden, valet av och antalet preparat som kombineras. Inte minst eradikeringseffekten måste följas upp noggrant då större risk för behandlingssvikt föreligger. Europeiska och internationella guidelines med geografiskt anpassade behandlingsalternativ finns, men svenska riktlinjer för detta har ännu inte tagits fram. Inte sällan rekommenderas en kvadrupel eradikeringsregim med eller utan bismuth i 10-14 dagar som förstahandbehandling hos populationer med hög risk för CLA-R. Tyvärr är Bismuth ett licenspreparat. En kombination av amoxicillin, metronidazol, klartitomycin och PPI i 10-14 dagar kan användas om man inte har tillgång till Bismuth. Det finns andra kombinationer av antibiotika (hybridiska/sekventiella behandlingar) som kan ges som empiriska förstahandsbehandlingar, men eradikeringsfrekvenserna förefaller vara mindre gynnsamma än så länge. Ett tredje tilltalande alternativt istället för kvadrupel behandling, där studier fortfarande pågår, är en 14 dagars kombination av PPIs +amoxicillin + metronidazol i högre doser, men det är för tidigt för att slentrianmässigt kunna rekommendera en sådan kombination. Oklarheter råder vad gäller patienter som är födda i Sverige till utländska föräldrar som kan bära på resistenta HP stammar, då HP oftast överförs under tidig barndom ffa av familjemedlemmar. Alla patienter som har erhållit eradikeringsbehandling ska följas upp med faeces-hp antigen (2)-4 veckor efter att man har erhållit sista dosen av PPI. Försiktighetsråd Gravida patienter behöver oftast inte få en akut eradikeringsbehandling. Där kan man vänta till efter förlossningen. Användning av klaritromycin och metronidazol har inte någon säkerställd teratogen effekt (klass 2) men försiktighet rekommenderas p.g.a. avsaknad av erfarenhet och fallrapporter om missbildningar. Försiktighet rekommenderas hos patienter med risk för att få förlängd QT-tid vid klaritromycin. Vid läkemedelsallergi ska alternativa preparat väljas. Riktlinjer - medicinska Sida 3/6 3. Allmänheten
Sammanfattning behandlingsrekommendation vid första eradikeringsförsöket I avsaknad av tillgång till konkreta behandlingsrekommendationer av ursprungslandet och i väntan på nationella riktlinjer avseende HP-eradikering kan följande behandlingsförslag användas som vägledning: 1. Första eradikeringsförsök (PPI: Esomeprazol 20mg x2,eller omeprazol 20mgx2 i första hand) A. Patienter födda i Norden/ norra Europa inklusive Baltikum eller patienter med utländsk bakgrund som flyttade till Sverige innan år 2000: PPI + Klaritromycin 500 mg x 2 + metronidazol 400 mg x 2 i 7 dagar (14d) ELLER PPI+ amoxicillin 1 gr x 2 + klaritromycin 500 mg x 2 i 7 dagar (14 dagar) B. Patienter som har flyttat till Sverige från Mellanöstern, södra Afrika, Oceanien eller Nordamerika efter år 2000 som A. C. Pat som flyttat till Sverige från Latinamerika efter år 2000 som A fast i 14 dagar eller som D om >15% CLA-R i ursprungslandet) D. Patienter som har flyttat till Sverige från södra/centrala Europa + Turkiet, Nordafrika eller Ostasien efter år 2000 a) Bismuth +PPI (helst esomeprazol x2) +metronidazol+ doxycyklin i 10-14 (Bismuth är ett lisenspreparat) b) PPI (helst esomeprazol x2) + Amoxicillin+ Metronidazol + klartitomycin i 10-14 dagar. Alternativ nr 2 är sämre hos ursprungspopulationer med kalritromycin-r >30% 2. Vid behandlingssvikt gastroskopi med resistensbestämning och kontakt med infektion eller gastrokonsult. Hos patienter med nordiskt ursprung kan en 14 dagars trippelbehandling med ett alternativt preparat som inte har testats användas. Riktlinjer - medicinska Sida 4/6 3. Allmänheten
Behandlingsrekommendation efter en först misslyckad eradikeringsbehandling hos patienter där resistensbestämning inte är möjligt. P: PPIs, A: Amoxicillin, M: Metronidazol, C: Klatitromycin, B: Bismuth, L: Levofloxacin, R: Rifampycin. För mer information var god se referens 2. Referenser 1. Chey WD, Leontiadis GI, Howden CW, Moss SF. ACG clinical guideline: treatment of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol. 2017;112:212-239.doi:10.1038/ajg.2016.563 2. The Toronto Consensus for the Treatment of Helicobacter pylori Infection in Adults Fallone, Carlo A. et al. Gastroenterology, Volume 151, Issue 1, 51-69.e14 3. Ierardi E, Giorgio F, Losurdo G, Di Leo A, Principi M. How antibiotic resistances could change Helicobacter pylori treatment: A matter of geography? World J Gastroenterol. 2013;19:8168 8180. Riktlinjer - medicinska Sida 5/6 3. Allmänheten
4. Liou JM, Chang CY, Chen MJ, Chen CC, Fang YJ, et al. (2015) The Primary Resistance of Helicobacter pylori in Taiwan after the National Policy to Restrict Antibiotic Consumption and Its Relation to Virulence Factors A Nationwide Study. PLOS ONE 10(5): e0124199. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0124199 5. Helicobacter Pylori eradication in West Asia: A review Hafez Fakheri, Zohreh Bari, Mohsen Aarabi, Reza Malekzadeh World J Gastroenterol. 2014 Aug 14; 20(30): 10355 10367. 6. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA on behalf of the European Helicobacter and Microbiota Study Group and Consensus panel, et al Management of Helicobacter pylori infection the Maastricht V/Florence Consensus Report Gut 2017;66:6-30. 7. Systematic review and meta-analysis: triple therapy combining a proton-pump inhibitor, amoxicillin and metronidazole for Helicobacter pylori first-line treatment J Antimicrob Chemother 2016; 71: 2740 2753 doi:10.1093/jac/dkw220 Riktlinjer - medicinska Sida 6/6 3. Allmänheten