ADHD-medicinering

Transkript

1 ADHD-medicinering Per Woxler Spec.Psykiatri/Öl Beroendekliniken Universitetssjukhuset Linköping

2 Disclosure Principal Investigator i LAMBDA 1 och 2,Janssen-C (Concerta) Advisory Board Lilly (Strattera) Advisory Board Novartis (Ritalin) Advisory Board Shire (Lisdexamfetamin) Konferensresor och utbildningsuppdrag, Lilly (Strattera) Konferensresor och utbildningsuppdrag, Janssen Cilag (Concerta) Konferensresor och utbildningsuppdrag för Evolan(Medikinet) Konferensresa med Novartis (Ritalin)

3 Disposition Vad är ADHD Belöningscentrum Farmakologisk behandling av ADHD - Metylfenidatpreparat - Amfetaminpreparat Förskrivning av centralstimulerande läkemedel vid ADHD- SoS

4 Är ADHD en ny företeelse? 493 BC Hippocrates Described his patients as having quickened responses to sensory experience, but also less tenacioness because the souls moves on quickly to the next Impression Patienten beskrivs lättdistraherad och blir lätt uttråkad Heinrich Hoffman, tysk läkare skriver poemet Fidgety Philip en Beskrivning av en hyperaktiv, okoncentrerad, impulsstörd pojke. Skulle idag uppfylla kriterier för ADHD 1902 skriver George Still, barnläkare på Strands Hospital i London första artikeln Beskriver 43 vanartiga pojkar. ( Passionateness, spitefulness/cruelty,jealousy, Lawlessness, shameless/immodesty, sexual immorality, and viciouness. Skulle idag troligen få diagnos ADHD, kombinerad med komorbid Uppförandestörning , Encefalitepidemi (Sleepy sickness): Läkare konstaterade de som överlevde Blev socialt störande, ouppmärksamma och saknade impulskontroll. För första gången såg man en fysisk orsak till beteendet och inte som en ren beteendestörning 1937 Charles Bradley, Läkare USA : Gav Benzedrine( racemiskt amfetamin) och skriver: Children with neurological and behavioural disorders på ett barnhem. Lärare rapporterade hos vissa barn tydligt förbättrade skolprestationer. Barnen kallade Tabletterna aritmetic pills för att det fick dem att klara matematiken Den första licensierade medicinen = Methylphenidate ( Ritalin) som gavs till barn För att förbättra uppmärksamhet och hyperaktivitet.

5 Är ADHD en ny företeelse? forts National Institutes of health föreslog att man skulle ersätta Strauss Benämning Brain-Injured Mentally Defective Child från 1941 med Brain Dysfunction eller Minimal Brain Dysfunction (MBD) 1970-talet- Hyperaktivitet välstuderat med över 2000 publicerade studier. Man observerade även att det fanns en ouppmärksamhet och impulsivitet. Man trodde att det skulle försvinna vid puberteten och det benämdes i DSM II Hyperkinetic reaction of Childhood 1980: I DSM III införs begreppet Attention Deficit Disorder : Klassificeras i två Typer: ADD med Hyperaktivitet = ADDH och utan hyperaktivitet ADD/noH 1986: David Woods, MD : Publ en artikel i Psychiatric Annals Attention Deficit Disorder, Residual Type. Således observerar man att ADHD kan finnas hos vuxna. 1987: ADHD införs i DSM III-R 1994: DSM IV beskriver tre subtyper av ADHD, enbart ouppmärksamhet(add), Enbart Hyperaktivitet/Impulsivitet (HDD) eller kombinerat (ADHD) 1998: The American Medical Association kallar ADHD, One of the best-researched disorders of medicine.

6 Vad är ADHD? Kärnsymtomen Dorsala anterior cingulate cortex Cortico-striatal-thalamic-cortical loop Dorsala laterala PFC Cortico-striatal-thalamic-Cortical loop Uppmärksamhetssymtom Selektiv Att. Kvarhållen Att, problemlösning (belöningscentrum) Hyperaktivitet Impulsivitet Prefrontala motorcortex Cortico-striatal-thalamic-cortical loop Orbitala frontalcortex Cortico-striatal-thalamic-cortical loop Fritt efter Stephen M Stahl

7 Dopaminsystemets funktion Läkemedel som ökar aktiviteten i dopaminsystemet minskar AD/HD-symtomen En förändrad omsättning av dopamin finns visat vid AD/HD (DAT)? Avvikande morfologi i frontala cortex vid AD/HD? Receptorn DRD4 är genetiskt förändrad hos barn med ADHD.?

8 Mesolimbiska belöningssystemet Reaktiva belöningssystemet (bottom up) kontra Reflektiva belöningssystemet (top down) Mesolimbiska dopaminsystemet, där dopamin är belöningstransmittorn

9 Belöningscentrums upptäckt James Old, Peter Milner, Positive reinforcement produced by electrical stimulation of septal area and other regions of the rat brain, Journal of Comparative and Physiological Psychology 47(1954),pp M.A.Bozarth, R.A.Wise, Intracranial Self Administration of Morphine into the Ventral Tagmental Area in Rats, Life Sciences 28(1981), pp

10 Strömberoende råtta Självadministrering av elektriska impulser upp till 6000ggr/h Lånad, modifierad bild från Prof. Jörgen Engel

11 Naturliga kickar Mat, trevliga upplevelser, vinster, sex Morfin/Heroin Endorfiner, Enkefaliner THC--- Anandamide Nikotin (långverkande) --- Acetylkolin(kortverkande) på nikotinrecep. Kokain/Amfetamin--- Dopamin Bensodiazepiner---??

12 D o p a m i n f r i s ä t t n i n g Ö k n i n i n g % Amfetamin inj Hane i försökskammare Sexuell akt Dopamin-frisättning tid

13 PFC Reflekterande Nucleus accumbens NA Mesocorticala bansystemet Mesolimbiska bansystemet Reaktiva Belöningssystemet VTA

14 Reaktiva belöningssystemet bottom up Emotional response Impulsivity Automatic Glu NA (Nucleus accumbens) DA bursting reward Fun Potentiation of conditioned reward DA Amygdala Relevance detection Reward learning Glu VTA (Ventral tegmental area) Fritt efter Stahl s Essential Psychopharm

15 Reflekterande belöningssystemet top down -Cortico-striatal- Emotioner Analys Impulser OFC VMPFC DLPFC Prefrontal cortex Glu Glu Glu Nucleus accumbens GABA Slutgiltigt beslut med hänsyn till emotioner, affekt, analys, Impulskontroll och kognitiv flexibilitet

16 Per Woxler Beroendekliniken US Linköping Situation 1 Obehag Minne 1 opiater Situation 2 Minskad olust-relief Belöning/Lust Minne 2 Ecstasy MyOpiatrec. Morfin Heroin Dextropropoxifen? Kodein Tramadol Nicotin Buprenorfin rec Nicotin Hippocampus Cerebellum Cannabis Basala gangl. Thalamus CB1 Anandamid NA LUSTCENTRUM Serotonin? Mesolimbiska dopamin systemet Sötsaker - Endorfiner Enkefaliner () Dopamin N. Accumbens Frontalcortex GHB GABA-A Sedation, Lugn - GBL Alkohol Glutamat Hippocampus Ventrala tegmentum - HPA-Axeln () NMDArec Bensodiazepiner Diazepam Oxazepam Nitrazepam Alprazolam etc Centralstim Amfetamin Kokain etc Lust/belöning -reward

17 Prevalens missbruk vid ADHD DAMP ADHD 10-20% Missbruk/ Beroende Modigh K,Berggren U, Sehlin S Läkartidningen 1998;volym 95 Nr 47, sid DAMP/ADHD ODD/CD 50 % Missbruk/ Beroende ADHD =Attention deficit hyperactivity disorder DAMP = Deficits in attention, motor control and perception ODD =Oppositional Defiant Disorder / Trotssyndrom CD = Conduct Disorder / Uppförandestörning

18 Prevalens ADHD vid Missbruk Alkoholmissbruk/ beroende Blandmissbruk Var 5:e har eller har haft DAMP/ADHD Var 3:e har eller har haft DAMP/ADHD Typ 2 alkoholism Majoriteten har eller har haft DAMP/ADHD

19 Centralstimulantia Kokain Amfetaminderivat Metylfenidat DA Nucleus accumbens Stimulantia Ventral tegmental area (VTA)

20 Kokain, verkningsmekanism Återupptagshämmare av: - Dopamin (DAT) - Noradrenalin(NET) - Serotonin(SERT) Lokalanestetikum (-kain)

21 Amfetamin Snortas genom näsan, dricks eller bombas via munnen eller injiceras direkt i blodet Hög biotillgänglighet vid samtliga administrationsformer Näst cannabis vanligaste narkotikamissbruket i Sverige Ungdomar (rave- och discodrog), studenter, lastbilschaufförer, restaurangpersonal m.fl., kriminella Internationellt den typ av drog som ökar mest

22 Amfetamin, verkningsmekanism Återupptagshämmare av: -DA(DAT)- kompetetiv hämmare (1) Verkar intracellulärt på Vesiculära MonoAminTransportörer (VMAT) genom kompetetiv hämning av dopamintransport (2) Hög DA-konc intracellulärt medför: -ökad frisättning av DA till synapsklyftan (3) -reverserar DAT, dvs pumpar ut mer DA i synapsklyftan (4)

23 Metylfenidat verkningsmekanism Återupptagshämmare för: Dopamin (DAT)- få i PFC Noradrenalin (NET)- få i Nucl.Acc Atomoxetine: NET-hämmare. I PFC nyttjas NET för dopaminåterupptag.

24 Metylfenidatpreparat Concerta 22/78, Duration 8-12 tim K. Ritalin /K. Medikinet 50/50, Duration 6-8tim K.Equasym 30/70, Duration 6-8 tim Tabl Ritalin/Medikinet, Duration 3-4 tim Inget preparat är i Sverige registrerat för behandling av vuxna, förutom Concerta som har vuxenindikation om patienten startat behandling för 18åå.

25 Olika isomerers potens Ekvipotenta doser dextroamfetamin kontra racemiskt amfetamin vad avser doser vid behandling av ADHD är inte helt klart eftersom Dextroamfetamin är mer potent än Levoamfetamin på DAT och d- och l-isomererna är ungefär lika potenta på NET-bindning, vilket innebär att d-amf har relativt mer effekt på DAT än NET. L-isomeren har ung samma bieffekter som d-isomeren. D-isomeren av metylfenidat är mycket mer potent än l-isomeren på både DAT o NET.

26 Amfetaminpreparat Inget inregistrerat i Sverige, krävs licens via läkemedelesverket Racemiskt Amfetamin, 5mg- dos enl läkemedelsverket <100mg normaldos, fördelat på 3-4 doser/dygn. Dextroamfetamin = Metamina, 5 mg, ung samma doser som racemiskt amfetamin Adderall och Adderall XR ger jämnare konc, längre duraton, 1-dos ¼ d-amf sakarat ¼ d- amf sulfat ¼ d/l-amf aspartat ¼ d/l-amf sulfat Lisdexamfetamin = Vyvanse, 20/30/40/50/60/70mg = prodrug till d-amf. Kopplat till L-lysin som spjälkas av i närvaro av enzym i blod. Ger ej kickeffekt vid iv. Längre duration= endos

27 Förskrivning av centralstimulerande läkemedel vid ADHD (SoS ) Kraftigt ökad förskrivning med centralstimulerande medel vid ADHD Antal Ålder Amf% D-amf MPH Atomoxetin Män ,1 1,8 89,1 19,0 Kvinnor ,3 2,5 87,9 17,1 Flest befintliga användare är i åldern 10-17år för både pojkar(3,3%) och flickor (1,3%) Antalet nytillkomna har dock ökat snabbast relativt sett bland vuxna Totalt hämtade ut minst ett adhd-lkm under Majoriteten som blev insatta långtidsbehandlades.

28 Förskrivning av centralstimulerande läkemedel vid ADHD (SoS ) forts Personer som behandlades med metylfenidat hade mycket hög samsjuklighet av andra psykiska störningar. Många hade tidigare behandlats för missbruk, ångest och depression Inom gruppen bland vuxna som behandlades med metylfenidat fick även 30% förskrivning av andra narkotikaklassade läkemedel. Ex opoider, Bzd, Pregabalin Förskrivningen skedde ofta av olika läkare