Anmärkning 1 Effekt över tid: Strattera jämfört med Metylfenidat

Transkript

1 Eli Lilly Sweden AB Gustav III:s boulevard 42 Box 721, SE Solna Tel +46 (0) Fax +46 (0) Solna Angående anmärkning från IGM, initiativärende Dnr W1469/13 IGM har framfört ett antal anmärkningar avseende Eli Lillys marknadsföring i informationsmaterial om Strattera i behandling av barn och ungdom med ADHD. Anmärkning 1 Effekt över tid: Strattera jämfört med Metylfenidat IGM har anmärkt mot uppgiften som anges under en graf Efter 6 veckor hade 53,6 % av Stratteras-patienterna svarat på behandlingen jämfört med 54,4 % för metylfenidat och menar att uppgifterna dels inte numerärt är i överenstämmelse med vad som anges i SPCn, dels att studien som det refereras till är en 6-veckors studie medan grafen är försedd med ett slags plottade data upp till 10 veckor. Vi menar att uppgifterna har sin sakliga utgångspunkt i SPCn, även om detta inte går att direkt hämta från texten i SPCn. Den text i SPCn som IGM refererat till syftar på en dubbelblindad och placebokontrollerad amerikansk studie där atomoxetin jämfördes med metylfenidat (Newcorn J et al. Atomoxetine and osmotically released methylphenidate for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder: acute comparison and differential response. Am J Psychiatry 2008;165:721-30). Denna studie visade att såväl atomoxetin som metylfenidat ledde till en högre andel responders (definierat som 40 % förbättring på ADHD-RS-IV) än placebo. Metylfenidat visade i denna studie en signifikant högre andel responders än atomoxetin och större förbättring på ADHD-RS-IV. Av SPCn följer dock att jämförelsen mellan atomoxetin och metylfenidat i denna studie måste tolkas med viss försiktighet. En avgörande omständighet i denna studie var att ingen patient tidigare hade fått atomoxetin medan en stor del av patienterna tidigare hade behandlats med metylfenidat. Som framgår av SPCn hade man, av etiska skäl, exkluderat patienter som inte tidigare svarat på metylfenidat (eller de som fått oacceptabla biverkningar) samt patienter med komorbida tics och ångest, tillstånd som kan förvärras av metylfenidat. Dessa omständigheter måste beaktas vid en bedömning av studiens resultat, då detta förfarande var till fördel för metylfenidat och sannolikt missgynnade atomoxetin. En uppmaning från den regulatoriska myndigheten till försiktighet vid tolkning av studieresultaten återfinns i sista meningen i SPCns beskrivning av denna studie Avsnitt 5.1: Org nr , Styrelsens säte: Stockholm

2 Aktiva jämförande studier I en randomiserad, dubbelblind, 6 veckors parallellgruppsstudie testades non inferiority av atomoxetin mot ett metylfenidatpreparat med förlängd frisättning som jämförelse. Jämförelsepreparatet visade sig vara associerad med en högre andel som svarat på behandlingen jämfört med atomoxetin. Andelen patienter som anses har svarat på behandlingen var 23.5% (placebo), 44.6% (atomoxetin) och 56.4% (metylfenidat). Både atomoxetin och jämförelsegruppen var statistiskt överlägset placebo och metylfenidat var statistiskt överlägset atomoxetin (p = 0.016). Dock var patienter som inte tidigare svarat på stimulantia, exkluderade från denna studie. (vår kursivering). Den aktuella grafen innehåller sammanlagd data från 7 studier där patienter behandlas med Strattera och metylfenidat och, i 6 av 7 studier, även placebo. I 6 av studierna var durationen 10 veckor, medan i den sjunde studien som är refererad i SPCn (Newcorn 2008) var durationen endast 6 veckor. Siffrorna 53,6 % respektive 54,4% ovan avser primär endpoint vid 6 veckor, d.v.s. faktiska data. De plottade linjerna avser aktuell data från de 6 studierna med duration 10 veckor, samt extrapolerade data från Newcorn 2008, estimerade enligt den etablerade modellen MMRM (Mixed Models Repeated Measures). Vår bedömning är att dessa data kompletterar och specificerar de uppgifter som finns i SPCn avseende Stratteras effekt i jämförelse med metylfenidat. Uppgifterna är inte motstridiga uppgifterna i SPCn eller vilseledande på annat sätt. Snarare tvärtom anser vi att det finns ett behov av, samt ställs krav på enligt regelverket, att tillhandahålla kompletterande och mer uppdaterad data i detta avseende med hänsyn till att de slutsatser som presenteras i den studie som refereras i SPCn bör tolkas med försiktighet. När Newcorn-studien (2008) designades i början på 2000-talet hade metylfenidat funnits på marknaden under flera decennier, medan Strattera godkändes i USA 2002 och i Sverige När studien designades fanns således begränsad erfarenhet av Stratteras verkningsmekanism vid insättning och över tid. Inte heller fanns det tillräckligt många patienter som tidigare stått på Strattera med otillräcklig effekt eller med biverkningar, vilket skulle ha medfört ett liknande exklusionskriterium, som gjordes för metylfenidat, även för Stratteras del. Nu exkluderades endast patienter som i sin tidigare anamnes inte svarat tillfredställande på, eller inte tolererat metylfenidat, vilket resulterade i att studiens resultat måste tolkas försiktig. Vi önskar i denna del även hänvisa till en rapport publicerad av SBU (Statens beredning för medicinsk utvärdering) 2013 där Strattera respektive metylfenidat jämförs med placebo, samt med varandra. SBUs slutsats är att det saknas vetenskapligt underlag för att fastställa att några skillnader i effekt föreligger mellan Strattera och metylfenidat (ADHD, Diagnostik och behandling, vårdens organisation och patientens delaktighet. En systematisk litteraturöversikt, SBU, September 2013,) IGM skriver att numerära data och effektmått av typ tid till effekt, symtomfrihet, duration/varaktighet, risk för återfall m.fl. men även uppgifter om t.ex. livskvalitet är enligt rådande praxis en sådan typ av uppgifter som måste vara sakligt förankrade och preciserade i gällande SPC för att inte vara i strid med artiklarna 2 och 4 i LER, oaktat vilket vetenskapligt stöd som må föreligga i anförda publikationer. Eli Lilly ställer sig frågande till hur denna praxisutveckling skall tolkas, särskilt mot bakgrund av övriga artiklar i LER. Om denna praxis skall tolkas på det sätt att information, särskilt gällande t.ex. effektmått och tid till effekt, alltid måste kunna hämtas ordagrant direkt från gällande SPC, blir ju andra artiklar i LER direkt meningslösa, exempelvis artiklarna 8 och 10, som tillåter att opublicerad dokumentation åberopas och används i läkemedelsinformation till förskrivande läkare samt även citat, sifferuppgifter, diagram och bilder hämtade från vetenskapliga undersökningar så länge re-

3 levanta källor och tydlig hänvisning till dokumentation finns. Vidare ställer vi oss frågande till hur kravet på aktualitet skall kunna upprätthållas (artikel 7 LER) med en sådan tolkning, särskilt med hänseende på att det finns strikta regler för när och vilken information ett företag kan införa i SPCn för en produkt. Mot bakgrund av ovan anser vi att uppgifterna är relevanta, aktuella och i enlighet med de krav som ställs i artiklarna 7, 8 och 10 LER samt har förankring i gällande SPCn. Anmärkning 2 Ökad effekt över tid IGM anger att gällande SPC inte innehåller några uppgifter om att Stratteras effekt på kärnsymtomen vid ADHD ökar vecka efter vecka. Vidare anger IGM att påståendet Stratteras effekt ökar successivt över tiden är kategorisk och förmedlar intrycket att effekten fortsätter öka även efter 12 veckor. Vår bedömning är att det är tydligt från de bilder som belyser hur Stratteras effekt ökar över tid i det aktuella informationsmaterialet att studierna är begränsade till effekt till och med vecka 10 respektive vecka 12. Den första studien är en svensk studie, där det tydligt framgår att effektstorleken ökar från 1,2 till 1,3 mellan vecka 7 och studiens endpoint, vecka 10. Den andra studien är en spansk studie som visar en statistiskt belagd ökning av effekt mellan vecka 6 och 12. Några anspråk på effektökning därefter görs inte i informationen. Vi anser vidare att uppgiften att Strattera har en effekt som ökar över tid har sakligt stöd i SPCn. Av SPCn följer att om doseringsinstruktionerna i SPCn följs, kan behandlande läkare förvänta sig en successivt ökad respons (effekt på kärnsymtom vid ADHD) hos den behandlade patienten, se Punkt 4.2 i SPCn: Dosering till barn/ungdomar med en kroppsvikt under 70 kg : Rekommenderad startdos är cirka 0,5 mg/kg/dag. Startdosen bör ges under minst sju dagar innan eventuell doshöjning görs, beroende på kliniskt svar och tolerans. Rekommenderad underhållsdos är cirka 1,2 mg/kg/dag (beroende på patientens vikt och tillgängliga styrkor av atomoxetin. Det framgår vidare av SPC att Strattera är en selektiv återupptagshämmare av noradrenalin och saknar de direkt stimulerande egenskaper av dopaminsystemet som kännetecknar centralstimulerande medlen. Effekten av centralstimulerande medel upplevs direkt och når maximal nivå inom loppet av 4-5 veckor, beroende titreringstakt och tolerabilitet. Avsaknaden av denna direkt stimulerande effekt förklarar varför det tar längre tid att bygga upp effekten av Strattera än med läkemedel från centralstimulerande gruppen, se SPCn punkt 5.1: Farmakodynamiska egenskaper: Atomoxetin är en mycket selektiv och potent hämmare av presynaptiska noradrenerga transportörer, vilket är dess troliga verkningsmekanism. Det påverkar inte direkt transportörerna av serotonin och dopamin. Atomoxetin är varken ett centralstimulerande läkemedel eller ett amfetaminderivat. Det är en väl etablerad kunskap att en successivt ökad dosering även medför en successivt ökad respons och sedermera klinisk effekt på de symtom som behandlas (jämför t.ex. SSRI-medlen). Detta förlopp går signifikant snabbare med centralstimulerande medel än med Strattera och är av stor vikt för förskrivande läkare att känna till. Bakgrundsdata till detta faktum att Strattera har ökad effekt över tid har alltså sin sakliga grund och förankring i gällande SPC.

4 Anmärkning 3 Livskvalitet IGM anger att SPCn för Strattera enbart innehåller uppgifter avseende livskvalitet hos vuxna. Detta är korrekt. Förklaringen till detta är att effekterna hos vuxna dokumenterades redan i registreringsstudierna, medan livskvalitet har studerats extensivt hos barn och ungdomar med ADHD och som behandlats med Strattera i fas 3b och fas 4 studier. (Ett exempel på detta är en artikel av Escobar R et al J Clin Psychopharmacol 2010;30: där data från 5 poolade studier beskrivs i detta avseende.) Vår bedömning har varit att det funnits utrymme, enligt den praxis som förelegat, att åberopa dessa studier efter registrering, med hänsyn till att uppgifterna håller sig inom den ram som följer av SPCn samt med avseende på vikten för förskrivande läkare att få ta del av dessa nyare rön och studier vid val av behandling (jmf t.ex. artikel 7 LER). Anmärkning 4 Sömneffekter IGM har anmärkt på att ingen av de specificerade uppgifterna avseende Stratteras effekt på sömn som angetts i det aktuella informationsmaterialet finns återgivna i SPCn. Vi önskar i denna del framhålla följande. ADHD karakteriseras av tre kärnsymtom; uppmärksamhetsproblem, impulsivitet och överaktivitet. Dessa kärnsymtom utgör även fundamentet för diagnostik av ADHD enligt DSM-V (Diagnostical and Statistical Manual of Mental Disorders, APA: Washington 2013) och ICD 10 ( WHO:s klassifikationssystem av sjukdomar). Stratteras indikation enligt SPCn är: Behandling av ADHD hos barn, ungdomar och vuxna som en del i ett komplett behandlingsprogram. Behandlingen skall påbörjas av läkare som är specialiserad på behandling av ADHD, så som barnläkare, barn/ungdomspsykiater, eller psykiater. Diagnos skall ställas enligt gällande DSM-kriterier eller riktlinjerna i ICD. Stratteras indikation är således baserad på god effekt på kärnsymtom vid ADHD. Kärnsymtomet överaktivitet visar sig ofta genom rastlöshet, svårigheter att varva ner och sömnproblem, något som är känt för alla kliniker som arbetar inom området neuropsykiatriska sömnstörningar. I Läkemedelsverkets Riktlinjer för behandling av ADHD från 2009 anges följande, sidan 4: Vissa psykiska störningar och symtom förekommer relativt ofta samtidigt som ADHD. Det är bland annat trotssyndrom (Oppositional Defiant Disorder, ODD), uppförandestörning (Conduct Disorder, CD), depression, ångest och tvångssyndrom (Obsessive Compulsive Disorder OCD), sömnstörningar (vår understrykning) och tics. Dessa patienter bör skötas av läkare med särskild erfarenhet inom området. Vår bedömning är att även om uppgifter om effekt vid sömnstörning inte uttryckligen anges i SPCn är detta ett kliniskt stort problem som är känt av specialister (och uppmärksammat av Läkemedelsverket) och det är kliniskt relevant att belysa de skillnader som finns mellan Strattera och centralstimulerande medel i detta avseende för förskrivande läkare. Vi medger att de specificerade uppgifterna som angetts i informationsskriften inte finns uttryckligt återgivna i SPCn. Vår anser dock att det finns utrymme, enligt gällande praxis, att åberopa gällande studie även om

5 denna inte legat till grund för SPCn eftersom de håller sig inom den ram som följer av SPCn, enligt resonemanget ovan. Med vänlig hälsning Elisabeth Järvheden Scandinavian Business Unit Director Neuroscience / Country Lead Sweden