Sarkoidos en sjukdom med ännu okänd etiologi. Johan Grunewald Institutionen för medicin, Solna Enheten för lungmedicin

Transkript

1 Sarkoidos en sjukdom med ännu okänd etiologi Johan Grunewald Institutionen för medicin, Solna Enheten för lungmedicin

2

3 NOBELPRISET i fysiologi eller medicin

4 Smorgasbord/Smörgåsbord

5 Sarkoidos, historia J. Hutchinson: först att beskriva hudförändringar 1869 E. Besnier: myntade lupus pernio 1888 C. Boeck: myntade multiple benign sarcoid 1897 J Schaumann: beskrev manifestationer som del av systemsjukdom 1915 Mb Besnier-Boeck-Schaumann

6

7 Robespierre: the oldest case of sarcoidosis? Figure Robespierre's face (A) Portrait (The Gallery Collection/Corbis). (B) Robespierre's funeral mask. (C, D) Digital reconstruction of Robespierre's face (scars are from a previous smallpox infection). Philippe Charlier, Philippe Froesch Robespierre: the oldest case of sarcoidosis? The Lancet, Volume 382, Issue 9910, , 2068

8 Maximilien de Robespierre, a French lawyer and politician, is the most important figure of the French Revolution. He was executed by guillotine in Paris, France, on July 28, 1794, when aged 36 years. A funeral mask was moulded just after his decapitation and a copy is conserved in the Dumoutier collection (Granet Museum, Aixen-Provence, France). We recently reconstructed the face of Robespierre. After careful examination of his death mask and review of the documents providing a medical history for Robespierre, we propose a retrospective diagnosis. vision problems nose bleeds ( he covered his pillow of fresh blood each night ) jaundice ( yellow coloured skin and eyes ) asthenia ( continuous tiredness ) recurrent leg ulcers and frequent facial skin disease associated with scars of a previous smallpox infection. The retrospective diagnosis that includes all these symptoms is diffuse sarcoidosis with ophthalmic, upper-respiratory-tract (nose or sinus mucosa), 6 and liver or pancreas involvement. Philippe Charlier, Philippe Froesch Robespierre: the oldest case of sarcoidosis? The Lancet, Volume 382, Issue 9910, , 2068

9 Interstitiella sjukdomar Granulomatösa sjukdomar Interstitiella pneumonier Övriga Kända orsaker

10 Sarkoidos drabbar oftast unga vuxna / 10 5 / år = nya fall årligen i Sverige varav 1/3 har Löfgrens syndrom debuterar ofta med bilaterala hiluslymfom och/eller lunginfiltrat vanliga symptom är hosta, andfåddhet, trötthet ca 90% har lungengagemang granulom bildas etiologin är okänd flera orsaker?

11 Både arv och miljö är av betydelse för att utveckla sarkoidos

12 Ärftlig påverkan Olika former av sjukdomen i olika etniska grupper Ökad risk för familjemedlemmar Ökad risk för enäggstvillingar jämfört tvåäggstvillingar

13 HLA-DR and prognosis 80 Allele carriers percentage HLA-DRB1*03 Resolving HLA-DRB1*15 Persistent Berlin M et. al. Am J Respir Crit Care Med 1997 Grunewald et al. Am J Respir Crit Care Med 2004

14

15 Exponering

16 Påverkas risken för sarkoidos av rökning eller snusning? Kohort: n= (enbart män), med information kring tobaksbruk RR (95%C) Rökare Snusare Rökare/ex-rökare Snusare Rökare/ex-rökare Snusare Rökare/ex-rökare Snusare Nej Nej Ja Nej Nej Ja Ja Ja 1.0 (reference), n= ( ), n= ( ), n= ( ), n=41 Carlens et al, Am J Respir Crit Care Med

17 Påverkas risken för sarkoidos av rökning eller snusning? Kohort: n= (enbart män), med information kring tobaksbruk RR (95%C) Rökare Snusare Rökare/ex-rökare Snusare Rökare/ex-rökare Snusare Rökare/ex-rökare Snusare Nej Nej Ja Nej Nej Ja Ja Ja 1.0 (reference), n= ( ), n= ( ), n= ( ), n=41 Carlens et al, Am J Respir Crit Care Med

18 Påverkas risken för sarkoidos av rökning eller snusning? Kohort: n= (enbart män), med information kring tobaksbruk RR (95%C) Rökare Snusare Rökare/ex-rökare Snusare Rökare/ex-rökare Snusare Rökare/ex-rökare Snusare Nej Nej Ja Nej Nej Ja Ja Ja 1.0 (reference), n= ( ), n= ( ), n= ( ), n=41 Carlens et al, Am J Respir Crit Care Med

19 Påverkas risken för sarkoidos av rökning eller snusning? Kohort: n= (enbart män), med information kring tobaksbruk RR (95%C) Rökare Snusare Rökare/ex-rökare Snusare Rökare/ex-rökare Snusare Rökare/ex-rökare Snusare Nej Nej Ja Nej Nej Ja Ja Ja 1.0 (reference), n= ( ), n= ( ), n= ( ), n=41 Carlens et al, Am J Respir Crit Care Med

20 Nikotin tycks till skillnad mot rökning inte påverka risken för sarkoidos. Carlens et al, Am J Respir Crit Care Med

21 Sarkoidos - varierande klinisk bild Akut form - Löfgrens syndrom (~35%) Lungor (90%) Andra organ Kronisk form - lungfibros

22

23 Organengagemang vid sarkoidos Organ antal procent Lungs % Skin* % Lymph node % Eye % Liver % Erythema nodosum % Spleen % Neurologic % Parotid/salivary % Bone marrow % Calcium % ENT % Cardiac % Renal 5 0.7% Bone/joint 4 0.5% Muscle 3 0.4% Clinical Characteristics of Patients in a Case Control Study of Sarcoidosis BAUGHMAN et al Am J Respir Crit Care Med. 164:1885

24

25 Bronkoskopi

26 Basophil Lymphocyte Monocyte Platelets Eosinophil Red Blood Cells Neutrophil

27 HLA HLA Antigenpresenterande cell Ag V J J D V a b T-hjälpar cell Antigen

28

29 Metoder

30 Fluorescense Röd Grön Grön Grön Grön Grön Grön Grön Grön Fluorescens-intensitet

31 Flödescytometri: Dubbelfärgning B celler grön färg T celler röd färg

32 BAL-vätska

33 Principer för 2-D gelelektrofores Analytisk Mikropreparativ Storlek Breda och snäva ph-gradienter Protein-spots

34 Proteomik: Kartläggning av proteiner Laddning Laddning Storlek Storlek

35 Biomarkörer Diagnostik Sjukdomsprognos Effekt av behandling Påvisa specifikt organengagemang

36 14 maj 2009

37 Immunologi

38

39

40 Aktiva makrofager vid infektion

41 T-hjälpar-cell CD4 T-mördar-cell CD8 T H 1 T H 2 Effekt z Effekt x Effekt y

42

43

44

45

46 Effekt? T reg CD4 T H 1 T H 2 T H 17 Effekt? Effekt x Effekt y CD8 NKT Effekt? Effekt z

47 T regulatoriska celler vid sarkoidos Idali F et al 2008 Clin Exp Immunol

48

49 Cellerna påverkar varandra genom produktion av signalsubstanser

50 T-cellens roll

51 Antigen T mördar-cell B cell Ag T hjälpar cell Antigenpresenterande cell (APC) NK-cell Makrofag Granulocyt

52 T cell expansion T cell APC

53 Patogenes

54 Specifikt antigen? HLA-DRB1*0301 TCR Va2 Va2 APC Ag J J D Vb22 a b T hjälpar cell? TCR Vb22

55

56 HLA-typning DRB1*03 god prognos DRB1*04 ögonsarkoidos DRB1*14 kronisk sjukdom DRB1*15 kronisk sjukdom

57

58 Risk for HS-associated symptoms increases with HLA-DRB1* % with symptoms DR4neg DR4pos DR4pos/DR4pos

59

60 Tänkbara agens vid sarkoidos Virus Bakterier Inorganiska ämnen (metaller) Organiska ämnen (pollen) med flera

61 Saxat ur Aftonbladet 2002

62 Presence of Rickettsia helvetica in Granulomatous Tissue from Patients with Sarcoidosis Nilsson K, Påhlson C, Lukinius A, Eriksson L, Nilsson L and Lindquist O. J Infect Dis. 2002, 185 (8):1128 In samples from 2 sarcoidosis patients (autopsies) genetic material from Rickettsia helvetica was detected and histologic and immunohistochemical examination showed different degrees of granuloma formation and presence of rickettsia-like organisms. In a second group of patients (n=30) biopsies were also reexamined, and 26 specimens were judged to be positive for rickettsia-like organisms

63 No serological evidence of Rickettsia helvetica infection in Scandinavian sarcoidosis patients Planck A, Eklund A, Grunewald J and Vene S. Eur Respir J 2004, 5:811

64 Saxat ur Aftonbladet 2002

65 Gillespie CMAJ :

66 Mykobakterier vid sarkoidos? mkatg är ett vävnadsantigen vid sarkoidos Serologiskt immunsvar mot mkatg hos ~50% sarkoidospatienter T cells-immunsvar mot mkatg hos ~50% sarkoidospatienter Song et al J Exp Med 201(5): 755 Chen ES*, Wahlström J*, Song Z* et al J Immunol 181(12):

67 Kan vi identifiera det eller de ämne(n) som orsakar sarkoidos???? APC Va2 J J D Vb22 a b T helper cell

68

69 HLA-DR molekyler separerades APC APC Ag Wahlström J et al. J Clin Invest (11):

70 HLA-DR molekyler separerades, peptider eluerades APC Ag Ag Ag APC Ag Ag Ag Wahlström J et al. J Clin Invest (11):

71 APC Y Y Y Y Y Y Y Y Metodutveckling senaste året för identifiering av peptider > 10 ggr högre känslighet ger möjlighet att studera enskilda patienter friska icke-rökande kontroller kan studeras 25 maj 2010

72

73