Fotoferes som immunmodulerande behandling

Transkript

1 Fotoferes som immunmodulerande behandling - teknik, indikationer och resultat Equalis Användarmöte transfusionsmedicin Gösta Berlin Klinisk Immunologi & Transfusionsmedicin Universitetssjukhuset Linköping

2 Fotoferes (Phototherapi + leukaferes) Extracorporeal photochemotherapy Extracorporeal photopheresis (ECP)

3 Edelson, Columbia University, NYC tidigt 1980-tal CTCL viss behandlingseffekt av PUVA

4 1982 Edelson: remission 2/5 patienter med leukemisk CTCL - trots att bara c:a 5% av de maligna cellerna hade behandlats 1988: FDA-godkännande för ECPbehandling av CTCL - den första godkända behandlingsmetoden med cellulär immunoterapi vid cancer

5 Fotoferes Leukaferes 8-MOP (psoralen) UVA-bestrålning DNA-interaktion +? Återtransfusion av behandlade celler Immunologiska effekter

6 Fotoferes vad är det? The photoactivated white blood cells are returned to the patient Photoactivation with UVA light The UVAR XTS Instrument draws blood from the patient Blood is separated by centrifugation and red blood cells are returned Methoxsalen White blood cells are treated with methoxsalen and exposed to UVA light

7 Fotoferes - utrustning Therakos UVAR / XTS / Cellex Franska systemet Mononukleära celler med cellseparator Överföring av cellsuspensionen till en UVAbestrålningspåse, tillsats av 8-MOP UVA-bestrålning i separat bestrålningsinstrument (Vilbert-Lourmat / Macopharma / UVA PIT System) Återtransfusion av behandlade celler till patienten

8 Photopheresis

9 UVAR XTS TM UVAR CELLEX TM

10 9 UVAR XTS UVA-bestrålning/Fotoceptor Kombinerad cellseparator och UVA-bestrålning

11 Verkningsmekanismer? Antiproliferativ effekt (cytostatikaeffekt) Cytokinfrisättning (ex. IL6, IL10) Apoptos T-cellsvaccination? Specifik immunosuppression via regulatoriska T-celler (Treg)

12 1 + Methoxalen UV radiation Cross-linked DNA Mechanism of Action of ECP Leukocytes 2 Apoptosis 3 Phagocytosis Deletion of T cells Anti-inflammatory cytokines (eg, IL-10, TGF-ß) Proinflammatory cytokines (eg, IL-12, IFNγ) Stimulation Teffector cells Receptor-mediated signaling Tr 5 Tr Tr 4 Tr Tolerogenic DC/APC Tr Tr Treg

13 ECP indikationer CTCL (Sezary s syndrome, MF) Graft-vs-host disease (GvHD) Rejektion efter organtransplantation

14 ECP indikationer, forts. Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) Sklerodermi SLE Diabetes mellitus Reumatoid artrit Psoriasis artrit Pemphigus Dermatomyosit Psoriasis Mutiple skleros (MS) Etc..

15 Fotoferes (ECP) > behandlingar i världen > patienter > 700 peer review rapporter

16 Säkerhet - biverkningar (illamående peroral 8-MOP) (ljuskänslighet) Övergående feber (?) Övergående hypotension (hypovolemia?) Lätt Hb-sänkning Kärlproblem ( venous access ) Få omedelbara biverkningar inga kända långsiktiga biverkningar (ej ökad risk för opportunistiska infektioner eller sekundära maligniteter)

17 ECP vid CTCL

18 N Engl J Med 316: , of 37 CTCL patients: >75 response 1982 Pre Post 2000 Pre Post

19 Survival CTCL Patients Treated with ECP (N=50) Vanderbilt University Series Survival: Responders vs. Non-responders CR & PR NR P= Survival in Months from Initiation of Treatment

20 Erfarenheter av fotoferes vid erytrodermisk CTCL > behandlingar totalt i världen 30 studier med >650 patienter Overall response rate 63% (range %) Complete response (CR) 20% Partial response (PR) 38% Vid CR ej tumörceller med PCR (>18 mån)

21 Positiva response predictors för fotoferes vid CTCL Eryhrodermi Kort sjukdomsduration (< 2 år) Avsaknad av uttalad lymfadenopati och engagemang inre organ Leukocyter (WBC) <20 x 10E9/L Cirkulerande Sezary-celler 10-20% Normalt antal cytotoxiska (CD8+) T cells (?) CD4/CD8 ratio >10 Ej tidigare intensiv kemoterapi

22 ECP vid GvHD

23

24

25 Chronic Graft-vs-Host Disease 8

26 ECP & cgvhd Owsianowski BMT 1994, 14: Allo sib BMT 1986 for CML 2 yrs progressive cgvhd despite steroids/cyclosporin/puva Paired treatments 4 weekly Healing of ulcers by 24 weeks

27 Fotoferes - GvHD Greinix et al: Blood 92: , patienter med uttalad GvHD, ej svarat på sedvanlig behandling 6/21 akut GvHD grad II-III Dubbelbeh.varannan vecka i 3 månader, därefter dubbelbehandling 1 gång/månad

28 Fotoferes - GvHD (forts.) Greinix et al: Blood 92: , 1998 Resultat: Akut GvHD: CR 4/6; PR 2/6 Kron. GvHD Hud: 12 / 15 (80%) Slemhinnor: 11 / 11 (100%) Lever: 7 / 10 (70%)

29 ECP vid steroidrefraktär / beroende akut GvHD av grad II-IV Greinix et al, Haematologica 2006;91: Antal patienter 65 (39 refraktära / 26 beroende) Dagar post-tx till GvHD 17 (20/16) Dagar post-tx till ECP 37 (35/40) Antal dagar steroider 17 (13/23)

30 ECP vid steroidrefr. agvhd, forts. Greinix et al., Haematologica 2006 Antal ECP beh. omgångar 7 (8/6) Max. response efter beh. omgångar 4 (4/4) Steroiddos efter 4 v. ECP behandling 0.9 mg/kg Steroiddos efter 8 v. ECP behandling 0.3 mg/kg

31 ECP vid steroidrefr. agvhd, forts. Greinix et al, Haematologica, 2006 Klinisk effekt: CR% NR% Enbart hud (n=31) 87 0 Hud + lever (n=13) 62 8 Hud + lever + tarm (n=8) Hud + tarm (n=5) Lever + tarm (n=2) 68 32

32

33 ECP in chronic, steroidrefractory GvHD a prospective, randomized, multicenter study Flowers et al, Blood 112: , pats (48 ECP + standard ther. / 47 standard ther.) At 12 weeks: Improvement TSS : 14.5% vs 8.5% (p=0.48) >50% reduction steroids: 25% vs 12.8% (p=0.13) >50% reduction steroids + >25% TSS : 8.3% vs 0% (p=0.04) Steroid dose <10 mg/day: 20.8% vs 6.4% (p=0.04) At 24 weeks ECP: Improvement TSS: 31.4% > 50% reduction steroids: 39.6% >50% reduction steroids + >25% TSS: 22.9%

34 Fotoferes - GvHD hos barn Kanold et al.: Bone Marrow Transpl 35:596-71, 2005 (review) 41 barn akut GvHD, 63 kron. GvHD, ej svarat på konventionell behandling Resultat: Akut GvHD: Kron. GvHD: 73% positiv response (hud 80%, tarm 64%, lever 59%) 63% positiv response (tarm 59%, lungor 47%) Tidig behandling bättre, mkt få biverkningar

35 Fotoferes (ECP) vid steroidrefraktär kronisk mucokutan GvHD Dignan et al: Bone Marrow Traspl 47:824-30, konsekutiva patienter Mukokutant engagemang, 35% multiorgan 91% svår GvH, 9% moderat GvHD Dubbelbeh. varannan vecka -> 50% förbättring, därefter dubbelbeh. varje månad Tid från start GvH -> ECP = 2,4 år (6 mån- 10 år) Behandlingslängd (median) 330 dagar (42-987) Antal ECP beh.omgångar 15 (1,5 32)

36 Fotoferes (ECP) vid steroidrefraktär kronisk mucokutan GvHD, forts. Resultat (klin. förbättring + reduktion immunosuppression): 69/82 bedömningsbara efter 6 mån (6/82 döda, 7/82 ej beh. 6 mån) 65/82 (79%) uppnådde PR alt CR; 65/69 (94%) med 6 mån beh PR/CR Hud: 11% CR, 81% PR Steroider: 80% reducerad dos (11% slutat; 24% >75% reduktion) CsA: 6/33 (18%) slutat; reducerad dos hos övriga Förbättrad Quality-of-life (QoL; publicerat BMT 2014)

37 Fotoferes kronisk GvHD - sammanfattning >25 publicerade studier, >500 patienter Ej svarat på steroider +/- cyklosporin Antal fotoferesbehandlingar: M=ca. 30 Resultat: - Hud 68% - slemhinnor 68% - Lever 53% - reduktion steroid/immunsupp. 68%

38 Sammanfattning: ECP vid GvHD Urval patienter: Uttalad akut/kronisk GvHD som ej svarar på konventionell behandling / steroidberoende Påbörja behandling tidigt efter diagnos Ingen response predictor - men bäst svar vid hud-, slemhinne- och lever symtom Response : förbättring av symptom +/- reduktion av steroider / immunosuppression Ej minskad GvL effekt (ej ökad återfallsfrekvens) Inga sekundära maligniteter Ej ökad infektionstendens

39 Sammanfattning: ECP vid GvHD, forts. Behandlingsschema: inga absoluta regler finns! agvhd: en beh.omgång (2 beh) varje vecka -> varannan vecka (?) -> sluta (ingen visad effekt av underhållsbehandling) cgvhd: en beh.omgång (2 beh) varannan vecka -> var 4:e vecka -> minskad frekvens -> sluta

40 Sammanfattning: ECP vid GvHD, forts. Response : agvhd: tidigt (2-3 beh.omgångar -> max 6-8) cgvhd: längre till response -> 3-4 månader

41 ECP vid organtransplantation

42 ECP in heart transplantation >200 patients in 10 published studies a. acute/chronic/recurrent rejections not responding to conventional therapy b. prevention of rejections Favourable response in acute rejections - reduction in rejection frequency

43 MulticenterCardiacTransplantationStudy ECP+ Conventional Conventional Alone ZeroRejections1-2Rejection>2Rejections 13/3(39.4%) 14/3(42.4%) 6/3(18.2%) 5/27(18.5%) 9/27(3.3%) 13/27(48.1%) ECPAdvantage 2.13Fold Fold StatisticalySignificant Contributionof ECP p(2tailed)=0.013

44 ECP in lung transplantation 11 published studies (49 patients) + prospective study 2012 (51 patients) 96 patients a BOS (bronchiolitis obliterans syndrome) b. 16 acute rejection episodes Results: BOS: 12/45 (27%) improved, 16/45 (36%), 31/51 (27%) stabilized Acute rejection: 14/16 (87%) improved

45 ECP in renal transplantation Few studies few patients: a. Dall Amico et al., J Am Soc Nephrol 1998 Favourable response: 3/3 patients b. Kumlien et al, Transplantation 2005 Favourable response: 5/7 patients c. Kumlien et al., 2008 (unpublished): No significant prevention of rejections in 10 patients

46 Hur behandla med ECP? Behandling 2 på varandra följande dagar? Hur stort antal celler skall behandlas? Mer intensiv behandling vid inledningen -> reducerad intensitet? Hur länge? Hur avsluta stegvis?

47 Fotoferes / ECP i Skandinavien Sverige: - Linköping Malmö 1994 (ingen aktivitet sedan flera år) - Stockholm / Huddinge Umeå Lund Uppsala Göteborg 2015 Danmark: Norge: Finland: - Köpenhamn - Trondheim - Helsingfors - Aarhus - Oslo 2016

48 J.J. Scarisbrick et al.: British J. Dermatology 2008,158: U.K. Consensus statement on the use of extracorporeal photopheresis for treatment of cutaneous T-cell lymphoma and chronic graft-versus-host disease D. Wolff et al: Biol Blood Marrow Transplantation 2011, vol 17(1) Consensus conference on clinical practice in chronic GVHD: Second-line treament of chronic graft-versus-host disease PJ Martin et el: Biol Blood Marrow Transplantation 2012 First and second line systemic treatment of acute graft-versus-host disease: Recommendations of the American Soc of Blood and Marrow Transpl. Dignan et al: Brit J Haematol 2012 Diagnosis and management of acute graft-versus-host disease (guidelines) R. Knobler et al: J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol Guidelines on the use of extracorporeal photopheresis

49 TACK!