Senaste nytt om Alzheimers sjukdom

HTML
DOWNLOAD

Storlek: px

Starta visningen från sidan:

Download "Senaste nytt om Alzheimers sjukdom"

Astrid Falk
för 8 år sedan
Visningar:

1 Senaste nytt om Alzheimers sjukdom Henrik Zetterberg Professor, överläkare Laboratoriet för neurokemi SU/Mölndal William Utermohlen

2 Mål med föreläsningen: 1. Sjukdomsmekanismer 2. Ärftlighet 3. Biokemisk diagnostik 4. Kort om nya läkemedel

5 Varför uppkommer Alzheimers sjukdom?

6 Sjukdomsmekanismer vid AD Synaptisk dysfunktion Inflammation Kärlsjuka Oxidativ stress Apoptos

7 Alzheimer såg plack och tangles hos atypisk patient Alois Alzheimer 1906

8 Kunskap om patogenesen vid Alzheimer var begränsad fram till 1985 Axonal degeneration Tangle Plack

9 Startskottet för modern Alzheimerforskning var upptäckten av β-amyloid från kärl i meningier: 1984 från plack: 1985 Placken består av β-amyloid amyloid, amyloidos, amylum ( stärkelse, lat.)

10 β-amyloid bildas från APP-genen på kromosom 21 Nature, 19:e februari 1987 Science, 20:e februari 1987

11 Amyloidkaskadhypotesen Mutations Age Increased Aβ production or failure of Aβ clearance Aβ accumulation + oligomerisation Effects of Aβ oligomers on synapses Inflammation Widespread neuronal/neuritic dysfunction and cell death Other risk factors Cognitive disturbances

12 Olika saker kan hända med APP. 1. APP kan processas av α-sekretas

13 β-amyloid kan då inte uppstå

14 2. Alternativt processas APP av β-sekretas: => då kan β-amyloid uppstå

15 Så här! β-amyloid

16 Hjärnförändringar vid AD

17 Orsakssambandet är oklart mellan β-amyloid, senila plack och Alzheimers 100 % med β-amyloid Utfällning av beta-amyloid och plack vid: Downs syndrom i års åldern Annan mental retardation i års åldern Dementia pugilistica (boxardemens) Akut skallskada beta-amyloidutfällning är ej specifikt för Alzheimer Ålder beta-amyloidutfällning ses hos alla personer i hög ålder

18 Tangle

19 Tangles (neurofibriller) består av tau T T T T T T T T T T T Tau i tangles är fosforylerat S S S S S S S S S S S S S S SS S S SS S S S S

20 Hyperfosforylerat tau binder sämre till mikrotubuli och aggregerar till tangles T T T T T T T T T T T Hyperfosforylerat tau vid Alzheimer S S S S S S S S S S S S S S SS S S SS S S S S Minskad mikrotubuli stabilisering Försämrad axonal transport Tendens att aggregera till PHF Bildar neurofibriller Paired helical filaments (PHF) Neurofibrillary tangles (NFT)

21 Vad gör tau i cellen? Tau stabiliserar mikrotubuli 10 cm 6300 år med passiv transport 18 timmar med aktiv transport

22 Fosfo-tau Normalt tau ger stadga åt cellens transportvägar Vid Alzheimer är tau fosforylerat

23 Neurofibriller är ej specifikt för Alzheimer Neurofibriller ses vid: Normalt åldrande Tomlinson, 1968 Alzheimers sjukdom Tomlinson, 1970 Vuxna med Downs syndrom Olson, 1969 Vuxna med annan typ av mental retardation Popovitch, 1990 Dementia pugilistika Corsellis, 1973 Subakut skleroserande panencefalit Mandybur, 1977 Postencefalitisk Parkinson Iqbal and Wisniewski, 1983 Guam-Parkinson demens Hirano, 1968 Nieman-Pick typ C Suzuki, 1995 Tuberös skleros Wisniewski, 1979

24 Är Alzheimers en ärftlig sjukdom? I så fall, hur?

25 Kunskapen om genetik vid Alzheimers sjukdom var begränsad fram till 80-talet Cirka 30% av Alzheimerpatienter har släktanamnes -minst 1 förstagradssläkting (förälder, syskon) med Alzheimer Flera kända släkter med Alzheimer - autosomalt dominant ärftlighet

26 Är Alzheimers sjukdom ärftlig? Det finns två typer av Alzheimers sjukdom 1. Familjär Alzheimers sjukdom (<1%) autosomalt dominant ärftlig orsakas av mutationer i APP eller presenilin (γ-sekretas) års ålder 2. Sporadisk Alzheimers sjukdom (>99%) multifaktoriell - genetiska komponenter oftast >60 års ålder

27 Familjär Alzheimers sjukdom: Kända APP-mutationer som leder till Alzheimers sjukdom N London APP 717 β-sekretas APP 677 Arg APP 678 Asn Lys Met 1 His Asp Asn Leu Swedish APP 670/671 Italian APP 693 Lys Dutch APP 693 Gln Arctic APP 693 Gly 16 Gly Flemish APP 692 Iowa APP 694 Asn Ala Glu Asp APP 715 Frensch Florida APP 716 German Ala APP 714 Austrian Ile Iranian Ala Met Val Ile Val Thr Ile Phe Val Gly Leu g -sekretas Australian APP 723 Pro Leu C a-sekretas ECV Plasma membran ICV

28 Familjär Alzheimers sjukdom: Kända presenilin-mutationer som leder till Alzheimers sjukdom Presenilin-1 Presenilin mutationer 10 mutationer

29 Sporadisk Alzheimers sjukdom: det finns en känd sårbarhetsgen Olika alleler (genvarianter) ses i hög frekvens (>1%) i befolkningen Exempel: betydelselösa (?) hårfärg, längd blodgrupp kopplat till ökad risk för en sjukdom En allel kan öka risken för sjukdom (sårbarhetsgen) Riskökningen kan orsakas av allelen i kombination med andra gener och miljöfaktorer Sårbarhetsgen vid Alzheimers sjukdom: APOE

30 Apolipoprotein E är ett viktigt protein för lipidtransport ApoE - generellt ApoE genen finns på kromosom 19 ApoE transporterar lipider (fetter) i kroppen ApoE binder till LDL och and LRP receptorn upptag av lipoproteinpartiklar ApoE i hjärnan Hög produktion av ApoE i hjärnan, näst efter levern ApoE har betydelse för utväxt och reparation av nervceller och nervcellsutskott i hjärnan Förutom β-amyloid finns andra proteiner i plack, ett av dem är ApoE

31 Det finns tre viktiga APOE alleler och ApoE isoformer Apo E2 G A C G T G T G C G G C C G C C A G A A G T G C C T G G C A 3 Asp Val Cys Gly Arg Gln Lys Cys Leu Ala C Apo E3 G A C G T G T G C G G C C G C C A G A A G C G C C T G G C A 3 Asp Val Cys Gly Arg Gln Lys Arg Leu Ala C Apo E4 G A C G T G C G C G G C C G C C A G A A G C G C C T G G C A 3 Asp Val Arg Gly Arg Gln Lys Arg Leu Ala C 60% homozygota för ApoE3 25% heterozygota för ApoE4 2% homozygota för ApoE4

32 APOE är en sårbarhetsgen för Alzheimer Science personer mellan år: ApoE APOE ε4 Andel med Risk Debutålder Alzheimer Saknas 20 % år En 47 % år Två 91% år

33 Det är möjligt att betydelsen av APOE varierar med miljöfaktorer Prevalens (förekomst) av Alzheimer bland svarta i USA och Nigeria Ibadan, Nigeria Procent med Alzheimer Indianapolis, USA Nigeria USA Hypertoni 19 % 61 % Diabetes 2 % 24 % BMI Kolesterol > 85 år år år ApoE4 AD % Kont

34 Hur kan likvoranalyser användas vid diagnostik av demenssjukdomar?

35 Varför LP vid demensutredning? Utesluta differentialdiagnoser där bot finns! Få en säkrare diagnos och prognos Utveckling av läkemedel

36 Kunskapen om neurokemi vid Alzheimer kan användas för diagnostik Neurofibriller (hyperfosforylerat tau) Nervcells Degeneration (tau) Senila plack (β-amyloid)

37 TEKNIK VID LUMBALPUNKTION (LP) Procedur Kommentar Ögonbottenundersökning och/eller CT/MRT utförs före LP. LP utförs på morgonen / förmiddagen. Patienten liggande på sidan eller sittande, instick i interstitium L4/L5 eller L3/L4. Lokal huddesinfektion utförs före LP. Handskar används. Ev. lokalbedövning. Liten nåldiameter (0.7 mm) används. Nålen förs in med den slipade ytan parallellt med fiberriktningen i duran. Vid stickblödning kastas den första portionen likvor, vilket noteras på remissen. Icke-adsorberande provrör (polypropen) används. En standardiserad volym (12 ml) likvor tappas Patienten får vila ½-1 timme Utesluta staspapiller och expansiv process. Standardiserad tidpunkt för provtagning. Kroppsläge eller insticksnivå påverkar ej analysresultaten. Undvika infektion. LP utförs ofta utan lokalbedövning, men kan ges till oroliga patienter. Mindre hål i duran ger lägre risk för postpunktionshuvudvärk. Hålet i duran sluts lättare om fibrerna ej är avskurna, vilket minskar risken för postpunktionshuvudvärk. Undvika interferens av blod (fr.a. vid IgM analys). Undvika adsorption av proteiner (t.ex. β-amyloid) till provröret, vilket ger falskt låga nivåer. Undvika koncentrationsgradienter. Sängläge påverkar ej risken för postpunktionshuvudvärk.

38 Diagnos i tidigt skede? T-tau > 350 pg/ml + Aβ42 / P-tau ratio < 6.5 Sens MCI-AD 95% Spec stable MCI/MCI-other 87% Hazard ratio : 25.5 ( ) Hansson et al, Lancet Neurol 2006

39 Diagnos i tidigt skede? Mattsson N et al. JAMA 2009

40 På 10-års sikt Combination of Aβ42/P-tau and T- tau T-tau > 350 pg/ml Aβ42 / P-tau ratio < 6.5 Sens. for MCI-AD 88% Spec. non MCI-AD 94% PPV 94% NPV 89% Buchhave et al., 2012

41 Amyloid föregår tau Buchhave et al., 2012

42 Amyloid föregår tau Buchhave et al., 2012

43 Amyloid föregår tau Buchhave et al., 2012

44 Amyloid föregår tau Amyloid börjar bygga upp sig i hjärnan kanske redan 30 år innan de första symptomen

45 From: Prevalence of Cerebral Amyloid Pathology in Persons Without Dementia: A Meta-analysis JAMA. 2015;313(19): doi: /jama Figure Legend: Association of Age With Prevalence Estimates of Amyloid Positivity According to Cognitive StatusThe prevalence estimates were generated from generalized estimating equations. The model included age and cognitive status as predictors. Shading indicates 95% CIs; SCI, subjective cognitive impairment; MCI, mild cognitive impairment. Date of download: 5/19/2016 Copyright 2016 American Medical Association. All rights reserved.

46 Nu kan man se tau och beta-amyloid hos levande människor Tau PET imaging Amyloid PET imaging

47 LIKVORMARKÖRER KAN DIFFA MELLAN OLIKA KOGNITIVA SJUKDOMAR Tillstånd Totalt tau Fosforylerat tau β-amyloid (Aβ42) Normalt åldrande Alzheimers sjukdom Depression Frontallobsdemens Lewy kropps-demens Parkinsons sjukdom Alkoholdemens Creutzfeld-Jakobs sjukdom Infarkt Vaskulär demens Neuroborrelios?

48 Mikroglia en nygammal spelare i Alzheimerpatogenesen Mutation i TREM2-genen överreaktion på betaamyloid (Jonsson et al., NEJM, 2013) Likvorkoncentrationen av TREM2 är ökad vid Alzheimers sjukdom

49 Läkemedelskandidater mot Alzheimers sjukdom

50 Tack för uppmärksamheten!!

Relevanta dokument

Forskning om diagnos och behandling vid Alzheimers sjukdom

Forskning om diagnos och behandling vid Alzheimers sjukdom Erik Portelius Sahlgrenska Universitetssjukhuset, PhD Institutionen för neurovetenskap och fysiologi vid Göteborgs Universitet Kompetensutveckling