Morgondagens Alzheimerläkemedel kan man stoppa förlusten av hjärnceller?

Transkript

1 THE SAHLGRENSKA ACADEMY INSTITUTE OF NEUROSCIENCE AND PHYSIOLOGY DEPARTMENT OF PSYCHIATRY AND NEUROCHEMISTRY Morgondagens Alzheimerläkemedel kan man stoppa förlusten av hjärnceller? Anne Börjesson Hanson Överläkare, Medicine Doktor Minnesmottagningen Sahlgrenska Universitetssjukhuset

2 Dagens demensläkemedel Acetylcholinesterashämmare NMDA-receptor antagonist Tacrin (Cognex) Donepezil (Aricept) Rivastigmin (Exelon) Memantin (Ebixa) Galantamin (Reminyl) Exelon depotplåster Patent slut billiga kopior

3 Acetylcholinesterashämmare Symtomatisk behandling, full effekt dröjer ofta flera månader: Mer aktiv, förbättrad uppmärksamhet, gladare, mindre oro, återupptar aktiviteter - förebygger BPSD 2 1 Mean change (95% C I) from baseline MMSE Time (months) 3 års behandling med galantamin SATS-data Åsa Wallin Lunds universitet Malmö

4 Förhoppningar Nytt läkemedel som verkligen påverkar sjukdomsförloppet - en verklig bromsmedicin mot Alzheimers sjukdom

5 Alzheimers sjukdom Alois Alzheimer ( ) Aguste D Alzheimer beskrev senila plack och neurofibriller 1906

6 Neuropatologi vid Alzheimers sjukdom (AD) Amyloida plack Beta-amyloid - minskar i likvor Tangles Tau ökar i likvor CSV = CSF = likvor = ryggmärgsvätska = ryggvätska

7 Lumbalpunktion genomförs med patienten sittande eller liggande på sidan Man mäter halten av Beta-amyloid (minskar vid AD) Total-tau (ökar vid AD) Fosfo-tau (ökar vid AD)

8 Beta-amyloid ansamling kan ses med hjälp av en PET-undersökning Ligand binder till amyloid (god korrelation till β-amyloid i likvor)

9 Vad är det som startar sjukdomsutvecklingen vid Alzheimers sjukdom? Olika uppfattningar De flesta anser att beta-amyloid spelar en viktig roll tidigt i sjukdomsförloppet Flera mutationer i APP-genen Alzheimers sjukdom APP= Amyloid Prekursor Protein, det protein som klipps av när betamyloid bildas. APP-genen sitter i kromosom 21, vilket gör att personer med Downs syndrom får en överproduktion av betaamyloid Alzheimers sjukdom

10 Alzheimers sjukdom - utveckling över tid biomarkörer och tester Abnormal CSF Aβ 42 (lumbalpunktion) Amyloid PET Glukos PET MR - hippocampusatrofi CSF Tau Kognitiva tester Funktion(ADL) Glukos- PET Hippocampusatrofi MR CSF Aβ 42 Amyloid PET Kognitiva tester Funktion(ADL) CSF Tau Normal Presymptomatisk Lindrig kognitiv svikt Demens Tid Modifierad efter Aisen PS et al. Alzheimers Dement 2010

11 Plack-bildning vid Alzheimers sjukdom Normalt β-amyloid Beta-amyloid börjar klibba ihop (dimerer) Alltmer beta-amyloid klibbar ihop (oligomerer) Mer och mer klibbar ihop till fibriller Fibriller bildar senila plack Hjärncellerna förtvinar Modifierat efter Blennow K, et al. Lancet. 2006;368:

12 Alzheimers sjukdom: Beta-amyloid senila plaque Teckning: Kaj Blennow Senila plack β-amyloid

13 Principer för anti-amyloid behandling 1. Minska bildningen av beta-amyloid Enzymhämning (β- och γ-sekretas) Enzymstimulering (α-sekretas) 2. Förhindra aggregation av beta-amyloid 3, Lösa upp eller eliminerabeta-amyloid/plack Vaccin eller immunisering

14 Metabolism av APP: icke-amyloidogen väg KPI OX-2 APP α-ctf α-sapp 687 α-secretas insida APP = Amyloid Prekursor Protein Kodas av en gen på kromosom 21 cellvägg Teckning: Kaj Blennow

15 Metabolism av APP: amyloidogen väg KPI OX-2 APP β-ctf β-sapp 671 β-secretase AICD Aβ Mutationer som orsakar familjär alzheimers sjukdom: γ-secretase PSEN 1 i romosom 14 PSEN 2 i kromosom 1 Presenilin gammasekreteas

16 Metabolism av APP: amyloidogen väg KPI OX-2 APP β-ctf β-sapp 671 β-secretase AICD Aβ X Gammasecretas hämmare γ-secretase

17 Gamma-sekretashämmare Har provats, tablettstudie En studie fick avbrytas då patienterna som fick aktiv substans blev sämre och man såg en ökad förekomst av hudcancer bland de som fick aktiv behandling Andra studier har fortsatt längre

18 Metabolism av APP: amyloidogen väg KPI OX-2 APP β-sapp 671 X β-ctf Betasecretas hämmare = BACE hämmare β-secretase Aβ AICD γ-secretase

19 Beta-sekretas-hämmare BACE-hämmare Tydligt visat att produktionen av beta-amyloid minskar Flera studier i olika faser pågår Man försöker gå in med behandlingen så tidigt som möjligt

20 Principer för anti-amyloid behandling 1. Minska bildningen av beta-amyloid Enzymhämning (β- och γ-sekretas) Enzymstimulering (α-sekretas) 2. Förhindra aggregation av beta-amyloid 3, Lösa upp eller eliminerabeta-amyloid/plack Vaccin eller immunisering

21 Plack-bildning vid Alzheimers sjukdom Normalt β-amyloid Beta-amyloid börjar klibba ihop (dimerer) Alltmer beta-amyloid klibbar ihop (oligomerer) Mer och mer klibbar ihop till fibriller Fibriller bildar senila plack Hjärncellerna förtvinar Modifierat efter Blennow K, et al. Lancet. 2006;368:

22 Antikroppar mot beta-amyloid Aktiv immunisering (vaccin) Passiv immunisering Aβ-fragment Aβ-fragment Mus bildar antikroppar Människa (patient) bildar antikroppar

23 PIB PET Bilder Ref. J. Rinne, Lancet Neurol Apr;9(4): Epub 2010 Feb 26.

24 Aktiv eller passiv immunisering? Aktiv Troligen bäst hos yngre patienter med risk för AD (prodromal AD) Välfungerade immunsystem krävs Injektion som ges kanske var 3:e månad billigare och enklare än passiv Passar bättre på vårcentraler Passiv Känd mängd väl karaktäriserade antikroppar Minskad risk för irreversibla autoimmuna komplikationer Viss risk för anti-antikroppar som kan leda till utebliven effekt eller i värsta fall ge inflammation Ges oftast intravenöst i ett dropp Måste upprepas med 2-4 veckors intervall dyrt och besvärligt Svårt att administrera på vårcentraler

25 Studier med passiva amyloid-antikroppar De flesta studier bygger på att man klonat antikroppar mot den form av beta-amyloid som finns hos personer med familjär Alzheimers sjukdom. I en pågående studie har man istället klonat naturliga amyloidantikroppar från väldigt gamla människor som inte utvecklat demens. Den studie som hittills visat bäst kliniskt resultat i fas 2 Fas 3 pågår

26 Pågående studier Flertalet studier på patienter med mild-medelsvår Alzheimers sjukdom Otillräcklig effekt kan bero på att det är för sent På senare år alltfler studier på prodromal Alzheimers sjukdom Enstaka studier på asympromatiska personer som bevisligen har beta-amyloidinlagring i hjärnan (PET/CSF)

27 Dominant Inherited Alzheimer Disease, DIAN study En fas 2-3 studie med personer år gamla med risk att utveckla Alzheimers sjukdom inom år Tillhör familj med dominant ärftlig form av Alzheimers sjukdom med känd mutation och är själv bärare (testning krävs) Behandling med amyloid-antikropp eller placebo var 4:e vecka Leds från USA (Washington University, St. Louis MO), men det finns ett studiecenter i London och de kan betala resor för svenska deltagare.

28 Beta-sekretas-hämmare BACE-hämmare Nystartad fas-3 studie med personer som inte har symptom, men har en förhöjd risk att utveckla Alzheimers sjukdom Förhöjd risk innebär att de har en ökad ansamling av beta-amyloid i hjärnan som bekräftas av endera: Sänkt beta-amyloid i ryggvätska Positiv beta-amyloid PET Ska pågå i 5 år med 150 studiecenter runt om i världen varav ett i Sverige, i Göteborg

29 Stora krav på tidig diagnostik - utmaning för sjukvården Normalt åldrande Funktionsnivå Demenssjukdom Ålder

30 De flesta studier inriktade mot beta-amyloid

31 Neuropatologi vid Alzheimers sjukdom (AD) Amyloida plack Beta-amyloid - minskar i likvor Tangles Tau ökar i likvor CSV = CSF = likvor = ryggmärgsvätska = ryggvätska

32 Neuropatologi vid Alzheimers sjukdom (AD) Neurofibriller = tangles - ansamling av tau i döda nervceller Amyloida plack Beta-amyloid - minskar i likvor Tangles Tau ökar i likvor CSV = CSF = likvor = ryggmärgsvätska = ryggvätska

33 Alzheimers sjukdom: Beta-amyloid senila plaque Fosforylering av tau neurofibriller(tangles) Neurofibriller Fosfo-tau(p-tau) tau Teckning: Kaj Blennow

34 Tau patologi Frisk nervcell Sjuk nervcell X Fosforylering av tau-proteinet Uppkomst av neurofibrillära förändringar

35 Anti fosfo-tau behandling Tau-vaccin/tau-antikroppar pågående studier i tidig klinisk fas Modifiering av proteinuttrycket i hjärncellerna så att man förhindrar att det onda tau-proteinet bildas studier med intratekal behandling planeras i Sverige intratekal = läkemedelet sprutas in i livorsystemet via en nål i ryggslutet (samma ställe som lumbalpunktion görs)

36 Framtidens Alzheimerläkemedel? När kommer de? Varför tar det så lång tid? X? Tacrin (Cognex) Donepezil (Aricept) Rivastigmin (Exelon) Memantin (Ebixa) Galantamin (Reminyl)

37 Utveckling av nya läkemedel Identifiering av potentiellt läkemedel: små molekyler eller biologiskt läkemedel patentregistrering! Patent varar i 20 år. Prekliniska studier: Cell- och vävnadsodlingar för att undersöka effekt på t ex receptorer, celldelning, toxicitet Djurstudier (råtta, hund, apa) för att undersöka påverkan på olika organ Transgena möss mus som fått en sjukdomsframkallande gen. För att få en effekt bekräftad. Kliniska studier: Fas 1: friska frivilliga försökspersoner/patienter. Fas 2: patienter för att bevisa läkemedlets mekanism Fas 3: patienter för att bevisa effekten 2-10 år REGISTRERING GODKÄNNANDE förhandling med TLV om pris och om det ska omfattas av läkemedelsförmånen (högkostnadsskydd) eller inte apotek Fas 4: Uppföljningsstudier, långtidseffekter

38 Pågående studier ACI-24 Preclinical Phase I Phenylthiazolylhydrazide tau aggregation/phosphorylation RS-0406 AFFITOPE AD01* Phase II AFFITOPE AD02 PF SEN1269 ACC-001 GSK AN-1792* Phase III IVIg MABT5102A SP-233 CAD-106 Bapineuzumab Phase IV Rhodanines AL-208* Minocycline AL-108* MTC/LMT* Ab anti-tau Nicotinamide Valproate* NP12* Lithium* N744 R1450 Solanezumab ELND005 Donepezil NGF Rivastigmine Antioxidants Tramiprosate* SB M30* V950 PBT1* Galantamine Statins NogoR EGCg PRX03140* Exebryl-1 Memantine Dimebon PBT2* Tarenflurbil* PUFAs* E2012* Phenserine* PF AF102B* BDNF Semagacestat NIC5-15 Rosiglitazone* ABT089* NGXsc MK0752* CHF 5074* GSM-1 CTS21166* Aβ aggregation Aβ clearance (immunotherapy) PrP C Bryostatin-1 AZD3480* Talsaclidine* Ladostigil Huperzine-A* EHT-0202* Pioglitazone* EPV6124* AF267B BMS Memoquin PF * Begacestat Cholinergics Others Aβ production BBS1

39 När? Oktober 2016 ska sista patienten vara klar i en fas-3 studie med antikroppen Solanezumab (Lilly) Studierapport klar i December 2016 Ansökan om registrering under Q Temporärt godkännande under 2017 Tillgängligt i Sverige 2018?

40 Framtidens Alzheimerbehandling? Olika behandling beroende på när behandlingen sätts in Skräddarsydd behandling beroende på biomarkörer MR, PET och Lp-fynd

41 Framtidens Alzheimerbehandling? Presymtomatiskt skede Tabletter med BACE-hämmare Injektioner med aktivt amyloid-vaccin Prodromalt skede Tabletter med mrna-behandling mot tau Tabletter med QC-hämmare Tau vaccin Passiva amyloid-antikroppar Klinisk demens - Passiva amyloid-antikroppar Passiva tau-antikroppar