Demens aktuella och framtida läkemedel gör vi nytta med behandlingen medicinskt och ekonomiskt?

Transkript

1 Demens aktuella och framtida läkemedel gör vi nytta med behandlingen medicinskt och ekonomiskt? Mellansvenskt läkemedelsforum Västerås, 6 februari 2014 Anders Wimo, Adjungerad professor, Alzheimer Disease Research Center, Karolinska Institutet, Stockholm Familjeläkare, Primärvården Hudiksvall - Nordanstig,

2 Jäv och intressekonflikter ADVISORY BOARD: LILLY, NUTRICIA, GENENTECH, BMS FÖREDRAG: ENVIVO, ASTRA ZENECA KONSULT: PFIZER, ELAN, WYETH, JANSSEN, ASTRA ZENECA

3 Demens? Alzheimers sjukdom (AD)? DSM 5?? (mild/major neurodegenerative disorder) Anders Wimo 13 feb -14 3

4 Globala socio-ekonomiska konsekvenser Wimo A, Prince M. World Alzheimer Report The global economic impact of dementia. Alzheimer Disease International, London, 2010 Prince M, Wimo A, et al. Epidemiology of dementia pp In: WHO: Dementia: A public health priority. Geneva, WHO, 2012 Prince M, Bryce R, Albanese E, Wimo A, Ribeiro W, Ferri CP. The global prevalence of dementia: A systematic review and metaanalysis. Alzheimers Dement Jan;9(1):63-75.PMID: Wimo A, Jönsson L, Bond J, Prince M, Winblad B; Alzheimer Disease International. The worldwide economic impact of dementia Alzheimers Dement Jan;9(1):1-11. PMID: Anders Wimo 13 feb -14 4

5 Sverige Ca demenssjuka Ca nyinsjuknar varje år i demenssjukdom Samhällelig kostnad miljarder kr (Wimo A m fl, kommande rapport, prel data) Kostnader för läkemedel till demenssjuka: ca 2% av samhälleliga kostnader; ca 40% av landstingens kostnader för demensvård (innan patenten för kolinesterashämmare gick ut). (Wimo A m fl, kommande rapport, prel data) Eller..? Anders Wimo 13 feb -14 5

6 Eller.. Rocca WA, Petersen RC, Knopman DS, Hebert LE, Evans DA, Hall KS, et al. Trends in the incidence and prevalence of Alzheimer's disease, dementia, and cognitive impairment in the United States. Alzheimers Dement Jan;7(1): Schrijvers EM, Verhaaren BF, Koudstaal PJ, Hofman A, Ikram MA, Breteler MM. Is dementia incidence declining?: Trends in dementia incidence since 1990 in the Rotterdam Study. Neurology May 8;78(19): Qiu C, von Strauss E, Backman L, Winblad B, Fratiglioni L. Twenty-year changes in dementia occurrence suggest decreasing incidence in central Stockholm, Sweden. Neurology May 14;80(20): Christensen et al. Physical and cognitive functionen of people older than 90 years: a comparison of two Danish cohorts born 10 years apart. The Lancet 2013 Matthews FE, Arthur A, Barnes LE, Bond J, Jagger C, Robinson L, Brayne, C. A two-decade comparison of prevalence of dementia in individuals aged 65 years and older from three geographical areas of England: results of the Cognitive Function and Ageing Study I and II. Lancet Jul 17. EUROCODE, ALCOVE, ADI Anders Wimo 13 feb -14 6

7 Eller.. För Sverige 2014: ca utifrån SBUs prevalensdata Osäkerhet: 120, ,000 (Wimo A m fl, kommande rapport, prel data) Anders Wimo 13 feb -14 7

8 Långsiktiga samhälleliga kostnadseffektiviteten vid kroniska obotliga progressiva sjukdomar (demens, psykiatri, diabetes, reumatiska, hjärt-kärl, cancer (?) ) 13 feb -14

9 Kostnadseffektivitet ICER: Incremental (tilläggs) C/E ratio C/ E C=kostnad, E=effekt 13 feb -14

10 Effekt/nytta? Diagnosspecifika eller generella mått? Överlevnad/mortalitet Sjuklighet/morbiditet Funktion (kognition, ADL) Livskvalitet Globala/multidimensionella mått Nytto-mått (utilities) QALYs: Quality Adjusted Life Years (t ex EQ5D, HUI, IWB/QWBS, 15D, SF6-D) 0,000-1, feb -14

11 Långsiktig nytta Förlänga/större randomiserade studier? Genomförbart? Öppna förlängda studier? Kontroller? Pragmatisk hälsoekonomisk studie? T ex randomiserad fas 4 studie med 3000 patienter i 4 år? Mät enbart kostnader och QALYs? Realistiskt? Register data/observations studier: Jämförelsealternativ? Urval till behandling? Effektmått? Modeller/simuleringar 13 feb -14

12 National Institute on Aging- Alzheimer's Association workgroups Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, Bennett DA, Craft S, Fagan AM, et al. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging- Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement May;7(3): Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, Dubois B, Feldman HH, Fox NC, et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement May;7(3):270-9 McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack CR, Jr., Kawas CH, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement May;7(3):263-9 xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx Dubois B, Feldman HH, Jacova C, Cummings JL, DeKosky ST, Barberger-Gateau P, et al. Revising the definition of Alzheimer's disease: a new lexicon. Lancet Neurol Nov;9(11): Anders Wimo 13 feb

13 National Institute on Aging- Alzheimer's Association workgroups Alzheimers sjukdom Alzheimers sjukdom med demens Prodromal Alzheimers sjukdom (Alzheimers sjukdom med mild kognitiv störning, MCI) Preklinisk/presymptomatisk Alzheimers sjukdom Diagnostik: biomarkörer Anders Wimo 13 feb

14 Alzheimers sjukdom Alzheimers sjukdom med demens (tertiärprevention) Prodromal Alzheimers sjukdom (Alzheimers sjukdom med mild kognitiv störning, MCI) (sekundärprevention) Preklinisk/presymptomatisk Alzheimers sjukdom (primärprevention?) Anders Wimo 13 feb

15 Fyra registrerade läkemedel för symtomatisk behandling vid Alzheimers sjukdom (med demens - tertiärprevention) Kolinesterashämmare: Indikation: Donepezil (Aricept) mild-måttlig demens vid Alzheimers sjd Rivastigmin (Exelon) - - Galantamin (Reminyl) - - Biverkningar: illamående-diarre-yrsel NMDA-antagonist: Memantine (Ebixa) måttlig-svår demens vid Alzheimers sjd

16 SBU: Det finns vetenskapligt stöd för att kolinesterashämmare bidrar till att bibehålla/förbättra globala funktioner vid mild-måttlig AD under 6-12 månader ingen säker skillnad i effekt mellan preparaten att denna effekt uppnås för 65-75% av behandlade patienter, jämfört med 45-55% vid placebobehandling att kolinesterashämmare har en liten, signifikant positiv effekt på kognition. En del studier påvisar även effekt på ADL-funktioner att behandling med memantine har liknande positiva effekter vid måttlig-svår AD, men färre studier Kunskapen om naturalförloppet vid AD och långtidsprognosen med respektive utan behandling är ofullständig.

17 Socialstyrelsens riktlinjer: Åtgärdslistan Tillstånd/åtgärd Rangordning Personer med mild måttlig Alzheimers sjukdom Behandling med donepezil, galantamin, rivastigmin 2 Personer med måttlig-svår Alzheimers sjukdom Behandling med memantin 3 Personer med Lewy body demens Psykiska symptom: Behandling med kolinesterashämmare (rivastigmin) 5 Personer med BPSD Behandling med memantin 6 Personer med Parkinsons sjukdom med demens Behandling med kolinesterashämmare (rivastigmin) 7 Personer med mild Alzheimers sjukdom Behandling med memantin 8 Personer med svår Alzheimers sjukdom Behandling med donepezil 8 Behandling med galantamin, rivastigmin 10 Personer med Lewy body demens Kognitiva symptom: Behandling med kolinesterashämmare (rivastigmin) 10 Personer med BPSD Behandling med donepezil, galantamin, rivastigmin 10 Person med vaskulär demenssjukdom Behandling med donepezil, galantamin, rivastigmin, memantin Personer med lindrig kognitiv störning Behandling med donepezil, galantamin, rivastigmin ICKE-GÖRA ICKE-GÖRA Anders Wimo 13 feb

18 Socialstyrelsen Kvalitetsindikatorer Andel personer med mild till måttlig Alzheimers sjukdom, som behandlas med demensläkemedel Andel personer i särskilt boende som behandlas med antipsykosmedel Anders Wimo 13 feb

19 SKL & SoS: Öppna jämförelser 2013 Anders Wimo 13 feb

20 Skattad andel som har behandling inom indikationsområdet (A Wimo, egna beräkningar) Skattad andel mild måttlig Alzheimer Län med behandling Örebro 27% Halland 30% Jämtland 33% Södermanland 34% Västernorrland 34% Blekinge 35% Jönköping 37% Östergötland 38% Skåne 39% Kronoberg 40% Västra Götaland 42% Gävleborg 42% Uppsala 43% Gotland 43% Dalarna 45% Stockholm 46% Värmland 48% Norrbotten 49% Kalmar 52% Västmanland 52% Västerbotten 65% Riket 42% Anders Wimo 13 feb

21 Sjukdomsmodifierande behandling (sekundär-tertiär prevention?) vid Alzheimers sjd Vad är Alzheimers sjukdom?? BAPTISTER beta amyloid Clearance: t ex amyloidvaccination : aktiv, passiv Produktion: sekretasmodulerare Aggregering TAUISTER : Tau-hämning Inflammation - mikroglia Mitokondriesjd Metabol sjukdom: vaskulära faktorer, glukosomsättning, bristsjukdom NGF

22 Sjukdomsmodifierande behandling (sekundär-tertiär prevention?) vid Alzheimers sjd DYSTERT! Ingen fas 3 studie har visat effekt! Parallellspår: tidig (pre-demens) diagnostik

23 Aβ clearance (immunotherapy) Aβ aggregation Aβ production SP-233 Exebryl-1 SEN1269 NGXsc RS-0406 V950 AFFITOPE AD02 GSK MABT5102A R1450 E2012* MK0752* GSM-1 Mangialasche, Winblad et al. Lancet Neurol 2010 ACI-24 AFFITOPE AD01* AN-1972* CAD-106 PF ACC-001 IVIg Bapineuzumab Preclinical Phase I Phase II Phase III Phase IV AL-208* Valproate* AL-108* MTC/LMT* Nicotinamide NP12* Lithium* Solanezumab ELND005 Donepezil NGF Rivastigmine Antioxidants Tramiprosate* SB PBT1* Galantamine Statins EGCg PRX03140* Memantine Dimebon PBT2* Tarenflurbil* PUFAs* Phenserine* Semagacestat PF NIC5-15 Rosiglitazone* ABT089* CHF 5074* CTS21166* PrP C Bryostatin-1 EHT-0202* PF * BBS1 Pioglitazone* BMS Begacestat Phenylthiazolylhydrazide AZD3480* Huperzine-A* EPV6124* tau aggregation/phosphorylation Rhodanines Minocycline AF102B* Talsaclidine* Memoquin M30* AF267B Ab anti-tau N744 Ladostigil NogoR BDNF Cholinergics Others

24 Mortality and treatment costs have a great impact on the cost-effectiveness of Disease Modifying Treatment in Alzheimer s disease Sköldunger, Wimo m fl Curr Alzheimer Res Oct 2 Hypotetiskt pris på behandlingen (DMT): 50,000 SEK/år Hypotetisk behandlingseffekt: 50% svarar på behandlingen (DMT) S.k. Markovmodell 20 år, start från MCI (dvs pre demens Alzheimer) Data från svenska populationsstudier baserat på the Resource Utilization in Dementia (RUD) instrument Förekomst av demens, övergångssannolikheter mellan olika sjd stadier, demografi, kostnader Effektmått: QALYs (kvalitetsjusterade överlevnadsår) 24 Sköldunger A, Johnell K, Winblad B, Wimo A. Mortality and treatment costs have a great impact on the cost-effectiveness of Disease Modifying Treatment in Alzheimer s disease Curr Alzheimer Res Feb;10(2):

25 Resultat Överlevnad i modellen % döda Kostnad (SEK)/person Effekt/QALYs Incr C/E (ICER) Ingen DMT 7,8 år 96% ,52 DMT 8,7 år 91% , Sköldunger A, Johnell K, Winblad B, Wimo A. Mortality and treatment costs have a great impact on the cost-effectiveness of Disease Modifying Treatment in Alzheimer s disease Curr Alzheimer Res Feb;10(2):

26 Överlevnad personer med och utan demens 1,0,8,6,4,2 Ej dementa Dementa 0,

27 Simulerade cohorteffekter Sköldunger A, Johnell K, Winblad B, Wimo A. Mortality and treatment costs have a great impact on the cost-effectiveness of Disease Modifying Treatment in Alzheimer sdisease Curr Alzheimer Res Feb;10(2):207-16

28 Prissättning Prisutveckling donepezil 10 mg: 2011: kr/år 2013: 210 kr/ år Pris på ev sjukdomsmodifierande läkemedel??? kr/år?? Jfr MS: ca kr/år Anders Wimo 13 feb

29 Primär, ev sekundär prevention av demens Ursprung: epidemiologin, riskfaktorer för demenssjukdom Ansatser Livsstil: fysisk och intellektuell aktivitet, kost, socialt nätverk, utbildning mm Hjärt-kärl: BT, lipider, diabetes, övervikt, tobak mm Div läkemedel: Vitamin B-komplexet, vitamin E, Div livsmedel smart food Design: single eller multidomain ( paket ) Anders Wimo 13 feb

30 Preventionsprojekt Tre randomiserade europeiska multidomain preventionsprojekt FINGER (Finland) n= at risk år PREDIVA (Nederländerna) n= yrs MAPT (Frankrike) n=1680, 70+ European network: EPDI (European Dementia Prevention Initiative) Anders Wimo 13 feb

31 Preventionsmodell Zhang Y, Kivipelto M, Solomon A, Wimo A.Cost-Effectiveness of a Health Intervention Program with Risk Reductions for Getting Demented: Results of a Markov Model in a Swedish/Finnish Setting. J Alzheimers Dis. 2011;26(4): års Markov modell av prevention Svenska och finska förhållanden Inputs: Förekomst av demens, övergångssannolikheter mellan ej demens och demens, demografi, kostnader Riskekvationer för demensrisk; systoliskt BT, BMI, kolesterol, fysisk aktivitet, ålder, kön, utbildning Kivipelto et al., Lancet Neurology 2006 Intervention: Medelålder år: Livsstil, Norsjöprojektet, basal läkemedelsbehandling (HT, DM, kolesterol): Reducera risk score från 8-9 till 0-5 Effekttmått: QALYs: Ej demens 0,815, demens 0,469 Interventionskostnad: 1,200 SEK/år Zhang Y, Kivipelto M, Solomon A, Wimo A.Cost Effectiveness of a Health Intervention Program with Risk Reductions for Getting Demented: Results of a Markov Model in a Swedish/Finnish Setting. J Alzheimers Dis. 2011;26(4):

32 Resultat Utvecklat demens Kostnad (SEK)/person Effekt/ QALYs Incr C/E (ICER) Vanlig vård 4,8% ,84 Dominerad Intervention 1,2% ,89 Dominerar Zhang Y, Kivipelto M, Solomon A, Wimo A.Cost-Effectiveness of a Health Intervention Program with Risk Reductions for Getting Demented: Results of a Markov Model in a Swedish/Finnish Setting. J Alzheimers Dis. 2011;26(4):

33 Anders Wimo 13 feb

34 KONKLUSIONER Dagens behandling: billigare, modesta effekter Sjukdomsmodifierande behandling: Många bakslag, pipeline dock ej tömd Primär prevention: Kanske Anders Wimo 13 feb

35 THE END Anders Wimo 13 feb