Progesteron vid hotande prematurbörd

Transkript

1 Progesteron vid hotande prematurbörd rd Ylva Vladic Stjernholm Överläkare MD, PhD Kvinnokliniken, Institutionen för f r kvinnors och barns hälsa h Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Karolinska Institutet

2 Progesteronsyntes Corpus luteum placenta Tidig graviditet 100 mg/d, term 250 mg/d Speroff L, Fritz MA. Clin Gynecol Endocrin and Infert. Lippincott,, Williams & Wilkins. 7th Ed, 2005.

3 Hög estrogenkoncentration hämmar implantation. Höga estradiolnivåer er efter ovariell stimulering vid ART-cykler cykler. Lutealfasstöd hcg eller Progestin Insättes vid ET/d 4-54 Seponeras 3, 8, 12 veckor Lutealfasstöd Gidley-Baird 1986 Lejeune 1986

4 Lutealfasstöd IM injektion (olja) DS 12.5, 25, 50 eller 100 mg alt. 17OH-progesteron Vaginalt Kräm m 100 mg, mikroniserat 50/100 mg x 2-4, mg x 2-32 Pessar mg x 2 Slow relese gel 90 mg x 1-21 Vaginal ring Oralt Dydrogestrone 10 mg x 3, i mikroniserad form 300 mg i två doser, 400 mg i tre doser Medroxyprogesteron acetat 10/40 mg

5 Lutealfasstöd 59 st studier IM/vaginal applikation Liten men signifikant ökning i graviditetsfrekvens 5 studier - levande födda f barn - fortsatt graviditet - klinisk graviditet/ embryo transfer Fler studier krävs Daya S, et al. Luteal phase support in assisted reproduction cycles (review). Cochrane Database Syst Rev 2004(2): CD004830

6 Extrem v Tidig v Moderat v Prematurbörd rd Spontan prematurbörd rd 75% Extrem och tidig prematuritet - samtlig prematurbörd rd 2% - perinatal mortalitet 60% World Health Organization. WHO recommended definitions, terminology ogy and format for statistical tables related to the perinatal period and use of a new certificate for cause of perinatal deaths. Acta Obstet Gynecol Scand 1977; 56: 247

7 Prematurbörd rd Incidens Sverige 5-8%, 5 västlv stländer - 15%, globalt högreh Perinatal mortalitet Av global barnamortalitet 4 milj/år r utgör r prematurbörd rd 27% Perinatal morbiditet - IVH - neonatala kramper - NEC Morbiditet barn och vuxna - DM typ II - essentiell hypertoni - kognitiva handikapp Cochrane Library Pubmed/MEDLINE Steer PJ. BJOG 2005; Hovi P, et al. Glucose regulation in young adults with very low birth weight.. NEJM 2007; 356:

8 Riskvägar och markörer rer Aktivering maternell/fetal HPA-axel - CRH, cortisol Infektion övre genitalia defensin, TNFα Deciduablödning dning trombin-antitrombin antitrombin-komplex Patologisk överdistension av uterus markör? r? Lockwood CJ, Kuczynski E. Markers of risk for preterm delivery. J Perinat Med 1999; 27: Kenyon SL, et al. Broad-spectrum antibiotics for spontaneous preterm labour: the ORACLE II randomised trial. The Lancet 2001; 357:

9 Behandling hotande prematurbörd rd Vila Cerclage Tocolytika Antibiotika Progesteron? Papiernik-Berkhauer E. Ed. Schering serie IV, 1970; fiche Keirse MJ. Progesterone administration in pregnancy may prevent preterm delivery.. BJOG 1990; 97:

10 The see-saw saw theory Csapo AI, et al. Am J Obstet Gynecol 1971; 110: 630 Graviditet P Förlossning E

11 Progesteronbortfall Serum P Turnbull A et al. Lancet 1974; 1: 101 Uterus, cervix PR isoform PR-A/PR A/PR-B Pieber D, et al. Mol Hum Reprod 2001; 7: Vladic Stjernholm Y, et al. RBEJ 2004; 18: 41 6.

12 Progesteron vid prematurbörd rd Darne J, et al. Increased saliva estriol to progesterone ratio before idiopathic preterm labour. BMJ 1987; 294: Heine RP, et al. Serial salivary estriol to detect an increased risk of preterm birth. Obstet Gynecol 2000; 96:

13 (per oralt) (transdermalt) (subcutant) Intramuskulärt rt Vaginalt t max (h) 0.9 Administrationsvägar

14 Progesteronets effekter Myometriekontraktioner Stärkt barriär r mot ascenderande infektion (cervixsekret( cervixsekret) Reducerad degeneration av cervixbindväven ven Inflammatorisk aktivitet Immunologisk aktivitet Reduktion av prematurbörd rd med 60 78% Papiernik-Berkhauer E. Ed. Schering serie IV, 1970; fiche Stites DP, Siiteri P. Immunol Rev 1983; 75: Mazor M, et al. Am J Obstet Gynecol 1994; 171: Ito A, et al. Biochem J 1994; 301: Zeeman GG, et al. Obstet Gynecol 1997; 89: 873.

15 Evidens för f r progesteron vid hotande prematurbörd? rd? Dodd JM, et al. Cochrane Database Syst Rev 2006 Jan 25;(1):CD Samtliga publicerade och ej publicerade studier MEDLINE , EMBASE , Current content , Cochrane Library Issue 3, 2004

16 Definition McPhail Progestiner McPhail test: the secretory conversion in rabbit uterus after priming with estrogen

17 Progestin vs placebo IM LeVine L. Habitual abortion.. A controlled clinical study of progestational therapy.. West J Surg Gynecol 1964; 72: Johnson JW, et al. Efficacy of 17α-hydroxyprogestrone caproate in the prevention of premature labour.. NEJM 1975; 293: Hauth JC, et al. The effect of 17α-OH OH-progesterone caproate on pregnancy outcome in an active-duty military population. Am J Obstet Gynecol 1983; 146: Yemini M, et al. Prevention of premature labour by 17α hydroxyprogesterone caproate.. Am J Obstet Gynecol 1985; 151:

18 Progestin/placebo IM 17αOH OH-progesteron caproate Meis P, et al. Prevention of recurrent preterm delivery by 17α hydroxyprogesterone caproate. NEJM 2003; 348:

19 17αOH OH-progesteron caproate Esterifiering i position C17 med caproate högaktivt progesteron Lång duration,, cirkulerar som ometaboliserad ester Lämpligt för f r intramuskulär asministration Schindler AE, et al. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas 2003;

20 Meis P, et al. NEJM 2003; 348: 2379 Omföderska med tidigare spontan prematurbörd rd National Institute of Health (NIH) Network USA Estimering incidens prematurbörd rd < 37 v i placebogruppen 37% Reduktion till 25% med power 80% och typ I-fel 5% om n=500 fördelat f påp två grupper 17P n=334 och placebo n=166. Dos 17-P 250 mg IM/v Gest längdl v Iams JD, et al. NEJM 2002; 346: 250

21 Grupp Meis P, et al. NEJM 2003; 348: P 250 mg/v IM (n=310) Placebo (n=153) Ålder Tidigare PTD 27.7% 41.2% Gest längdl Randomisering 18 v Partus 30.6 v 18 v 31.3 v BMI innan grav Rökning 23% 20% Resultat PTD < 32 v PTD < 37 v 11.4 % 54.9% 19.6% (RR 0.58) 36.3% (RR 0.66) Barn IVH n=4 n=8 (RR 0.25) Barn NEC n=0 n=4 (p=0.01) Missfall < 20v n=5 n=0 (NS)

22 Progesteron/placebo vaginalt da Fonseca EB, et al. Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: a randomised placebo controlled double blind study.. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: O Brien JM, et al. Progesterone vaginal gel for the reduction of recurrent preterm birth: primary results from a randomised, double blind, placebo-controlled controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30:

23 da Fonseca EB, et al. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: Omföderska med tidigare prematurbörd, rd, cerclage eller uterusanomali Incidens prematurbörd rd Sao Paulo Brasilien 25%, prematura kontraktioner hos 50% Antagande: Reduktion prematurbörd rd med 50% efter P och med 20% efter placebo n=48 i varje grupp ger power 90% signifikansnivå p<0.05

24 Grupp da Fonseca EB, et al. AJOG 2003; 188: 419 P 100 mg/d (n=72) Ålder Tidigare PTD 97.1% 90.3% Gest längdl Randomisering 25.2 v Förl 33.5 v BMI, rökningr?? Resultat PTD < 37 v PTD < 34 v 13.8% 2.8% Barn IVH, NEC?? Uterusaktivitet <4 kontr/h >6 kontr/h 76.4% 19.4% Placebo (n=70) 26.5 v 32.0 v 28.5% (p=0.03) 18.6 (p=0.002) 45.7%(p<0.0001) 37.2% (p<0.019)

25 Dodd JM, et al. Cochrane Database Syst Rev 2006;(1):CD Konklusion IM P är r associerat till reducerad risk för f prematurbörd rd < 37 v och Fv < 2500 g. Bristande information angående övriga maternella och neonatala effekter, där d r den mesta informationen härrh rrör r från n en studie, Meis et al 2003.

26 Dodd JM, et al. Cochrane Database Syst Rev 2006;(1):CD Konklusion, forts. Information saknas angående - långtidseffekter hos barnet - potentiella skadliga effekter av progesteron - optimal dos, administrationsväg g och tidpunkt för r behandling - ytterligare information angående vaginalt progesteron för f r att förhindra f prematurbörd rd

27 Cervixlängd starkare prediktor än n anamnes Iams JD, et al. The length of the cervix and the risk of spontaneous premature delivery. NEJM 1996; 334: To MS, et al. Prediction of patient-specific risk of early preterm delivery using maternal history and sonographic measurement of cervical length: a population-based prospective study. Ultrasound Obstet Gynecol 2006; 27: Rouse DJ, et al. A trial of 17α-OH-P caproate to prevent prematurity in twins. NEJM 2007; 357:

28 Progesteron/placebo vag O Brien JM, et al. Progesterone vaginal gel for the reduction of recurrent preterm birth: primary results from a randomised, double blind, placebo-controlled controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30: de Franco EA, et al. Vaginal progesterone is associated with a decrease in the risk for early preterm birth and improves neonatal outcome in women with a short cervix: a secondary analysis from a randomised double-blind blind placebo-controlled controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30:

29 O Brien JM, et al. Ultrasound OG 2007; 30: 687 Grupp P vaginalgel 90 mg/d (n=309) Ålder (m) Tidigare PTD BMI/rökning 26.6/? 26.6/? Gest randomisering 19.9 v 20.1 v Placebo (n=302) Cervix randomisering 3.7 cm (m, SD 0.7) 3.7 (0.7) Resultat PTD < 32+0 v Missfall < 20 v 10% % (NS) 0 IVH (n/%) 6 (1.9) 5 (1.6) (OR 1.18) NEC (n/%) 3 (1.0) 5 (1.7) (OR 0.58) NICU dygn Neonatal mort >28v (1.9) 20.5 (m -6.5 d) 7 (2.3) (OR 0.87)

30 de Franco EA, et al. Ultrasound OG 2007; 30: 697 Grupp Progesteron 90 mg/d Cervix < 28 mm n=19/313 Placebo Cervix < 28 mm n=27/307 Resultat PTD 32 v % (p=0.014) NEO-vård NEO vårdtidv 15.8% 1.1 d 51.9% (p=0.016) 16.5 d (p=0.013) RDS 5.3% 29.6% (NS, p=0.060)

31 Pågående studier Australasian Trial Australasian Collaborative Trial of Vaginal Progesterone Therapy. Participants Pregnant women with a history of prior spontaneous preterm birth at less than 34 weeks gestation. Interventions Eligible women will be randomised to either 100 mg vaginal progesterone or placebo treatment groups. Outcomes Primary: neonatal lung disease. Secondary: adverse outcomes for the woman, maternal emotional wellbeing, adverse outcomes for the infant, cost of health care. Starting date October Contact information Professor Caroline A Crowther. caroline.crowther@adelaide.edu.au

32 Pågående studier Collaborative 2004 Trial name Vaginal progesterone to reduce the risk of another preterm birth. Participants Women aged 18-45, single pregnancy, < 23 weeks gestation who have had a previous preterm birth. Interventions 8% progesterone vaginal gel versus placebo given once a day from week 23 until week 36. Outcomes Preterm birth. Starting date April Contact information Professor Caroline A Crowther. caroline.crowther@adelaide.edu.au

33 Pågående studier STOPPIT 2005 Double blind randomised placebo controlled trial of progesterone for the prevention of preterm birth in twins. Participants Women with twin pregnancy, gestation established by scan before 20 weeks gestation, known chorionicity. Interventions Vaginal progesterone, 90 mg daily for ten weeks from 24 weeks gestation vs placebo. Outcomes Primary: Proportion of women in each group delivering before 34 weeks gestation. Secondary: pregnancy duration, maternal complication rates, neonatal complication rates,maternal side-effects, acceptability of treatment, subject perception of alternatives, perinatal mortality, perinatal morbidity. Starting date November Contact person Dr Jane E Norman. j.e.norman@clinmed.gla.ac.uk

34 Planerad pilotstudie Progesteron vaginalt 90 mg/d (n=30) Ej behandlade (n=30) Simplex-gravida utan systemsjukdom eller tidigare uteruskirurgi Prematura kontraktioner med cervixpåverkan verkan Behandling fr o m 24+0 v, utsatt vid hinnbristning, partus, senast st 34+0 v Primär r endpoint - Incidens prematurbörd rd Sekundära endpoints - Maternell cervixpåverkan, verkan, uterusaktivitet - Neonatal mortalitet, morbiditet Uppföljning barn 6 månm - Endokrina och inflammatoriska markörer rer i maternellt serum, placenta, navelsträngsblod ngsblod Medarbetare Docent Giovanna Marchini Professor Lars Hagenäs Barnkliniken ALB, KS

35 Sammanfattning evidensstyrka 1. Starkt vetenskapligt stöd Slutsatsen stöds av minst 2 av varandra oberoende studier med högt h bevisvärde eller en god systematisk översikt. 2. Måttligt M starkt vetenskapligt stöd Slutsatsen stöds av en studie med högt h bevisvärde och minst två studier med medelhögt bevisvärde. 3. Begränsat vetenskapligt underlag Slutsatsen stöds av minst två studier med medelhögt bevisvärde. Otillräckligt vetenskapligt underlag Motsägande gande vetenskapligt underlag