Lungcancer. Gunnar Wagenius oktober 2008

Transkript

1 Lungcancer Gunnar Wagenius oktober

2 Tre fall 67-årig lantbrukare. Rökare. Bröstsmärtor misstänkt hjärtinfarkt. Lokaliserad lungcancer. 70-årig akademiker. Rökare. Blodiga upphostningar, bröstsmärtor. Lokalt avancerad. Varför fick de sina tumörer? Hur ska de utredas? 55-årig kvinna. Aldrig rökt. Buksmärtor. Metastaserad lungcancer. Ska de behandlas och i sådana fall hur? Lungcancer - bakgrund Drygt nya fall per år Ökar bland kvinnor, minskar bland män Lika många dödsfall som bröstcancer, prostatacancer och G-I cancer tillsammans (USA) År 2002 Antal registrerade pat Täckningsgrad År 2005 Antal registrerade pat Täckningsgrad Om 100% täckningsgrad innebär det År Antal fall År 2002 Antal registrerade pat Täckningsgrad År 2005 Antal registrerade pat Täckningsgrad Om 100% täckningsgrad innebär det År Antal fall Antalet fall har ökat med 24 %!!! 2

3 Antalet kvinnor och män ökar Nationellt Lika vanligt bland män som kvinnor Uppsala / Örebro Medianålder 69 år Åldersfördelning per kön vid diagnos Alla registrerade fall Män Kvinnor Procent > 90 Åldersgrupper 3

4 Orsaker till lungcancer Etiologi Varför får man lungcancer? RÖKNING 90% av alla är eller har varit storrökare Tungmetaller Radon 10 % av patienterna har aldrig rökt Histopatologi Rökning Histopatologi Rökning. Män Rökare Fd-Rökare Aldrig rökare Uppgift saknas Totalt Rökare Fd-Rökare Aldrig rökare Uppgift saknas Totalt Histopatologi Antal % Antal % Antal % Antal % Antal Skivepitelcancer Småcellig cancer Adenocarcinom Storcellig/odiff cancer Adenoskvamös cancer Pleomorfa/sarkomatösa inslag Carcinoid Cancer av spottkörteltyp Oklassificerbar cancer Histopatologi Antal % Antal % Antal % Antal % Antal Skivepitelcancer Småcellig cancer Adenocarcinom Storcellig/odiff cancer Adenoskvamös cancer Pleomorfa/sarkomatösa inslag Carcinoid Cancer av spottkörteltyp Oklassificerbar cancer Histologisk/cytologisk diagnos föreligger ej Histologisk/cytologisk diagnos föreligger ej Uppgift saknas Totalt Rökare = daglig rökning under minst ett år. Före detta rökare = rökfri > ett år. Aldrig rökare = endast feströkt. Uppgift saknas Totalt Rökare = daglig rökning under minst ett år. Före detta rökare = rökfri > ett år. Aldrig rökare = endast feströkt. Histopatologi Rökning. Kvinnor Av unga kvinnor har 51% aldrig rökt Rökare Fd-Rökare Aldrig rökare Uppgift saknas Totalt Histopatologi Antal % Antal % Antal % Antal % Antal Skivepitelcancer Småcellig cancer Adenocarcinom Storcellig/odiff cancer Adenoskvamös cancer Pleomorfa/sarkomatösa inslag Carcinoid Cancer av spottkörteltyp Oklassificerbar cancer Histologisk/cytologisk diagnos föreligger ej Uppgift saknas Totalt Rökare = daglig rökning under minst ett år. Före detta rökare = rökfri > ett år. Aldrig rökare = endast feströkt. 4

5 Av unga män har 70% aldrig rökt Andra än storrökare som riskerar att få lungcancer Gruvarbetare (radon) Varvsarbetare (asbest) Andra ämnen: arsenik, NiCd, Krom Passiv rökning (3-5%) Rel risk för lungcancer Exponering: rökning, radon eller båda fall, 2847 kontroller Rel risk för lungcancer Exponering: rökning, radon eller båda fall, 2847 kontroller Rökvanor Låg radon Hög radon Bq/m 3 >400 Bq/m 3 Rökvanor Låg radon Hög radon Bq/m 3 >400 Bq/m 3 Aldrig Rökt Aldrig 1,1 1,2 Rökt (0,7 17) 1,7) (0,4 31) 3,1) > 10 cig/dag > 10 cig/dag Pershagen et al. Läk.tidn. 1994; 49: ) Pershagen et al. Läk.tidn. 1994; 49: ) Rel risk för lungcancer Exponering: rökning, radon eller båda fall, 2847 kontroller Rökvanor Låg radon Hög radon Bq/m 3 >400 Bq/m 3 Aldrig 1,1 1,2 Rökt (0,7 17) 1,7) (0,4 31) 3,1) Risk att utveckla lungcancer Finns det könsskillnader? Rökvanor Män Kvinnor Rök + icke-rök > 10 cig/dag 11,6 (7,4 18,0) 32,5 (10,3 102,1) Pershagen et al. Läk.tidn. 1994; 49: ) 5

6 Risk att utveckla lungcancer Finns det könsskillnader? Rökvanor Män Kvinnor Rök + icke-rök X-rök Risk att utveckla lungcancer Finns det könsskillnader? Rökvanor Män Kvinnor Rök + icke-rök X-rök cig 1.4 Risk att utveckla lungcancer Finns det könsskillnader? Rökvanor Män Kvinnor Rök + icke-rök X-rök cig Risk att utveckla lungcancer Finns det könsskillnader? Rökvanor Män Kvinnor Rök + icke-rök X-rök cig paket

7 Utredning av lungcancer Utredning- Vad vill man ha svar på? Vilken typ av lungcancer? Hur utbredd är sjukdomen? Går tumören att operera? Utredning - Symptom Hosta Blodhosta Andfåddhet Smärta Viktnedgång 15% har inga symptom Utredning av lungcancer Broncoscopi Sjukdomshistoria Lungröntgen Bronkoscopi för cytologi och PAD CT thorax CT thorax och buk Lungfunktion Övrigt: pleuratappning, mediastinoscopi thoracoscopi 7

8 Broncoscopi Histopatologi Icke-småcellig Adenocarcinom Skivepitelcancer Storcellig Blandformer, sarcomatösa tumörer Småcellig 8

9 Utredning- Vad vill man ha svar på? Vilken typ av lungcancer? Hur utbredd är sjukdomen? Går tumören att operera? Grund för stadieindelning Utredning Antal % Bronkoskopi CT thorax UL/CT övre buk Mediastinoskopi Annat Antal % Minst Bronkoskopi + CT thorax + UL/CT övre buk Minst Bronkoskopi + CT thorax I variabeln Annat ingår det som på blanketten klassificerats som annat, thorakocentes, thorakoskopi, transthorakal biopsi och skelettundersökning. KLASSIFICERING I T1 T2 T3 T4 bygger på TUMÖRSTORLEK tumörens diameter Tidstrend över grund för stadieindelning 3 cm > 3 cm ATELEKTAS som når hilus och omfattar segment eller lob hela lungan CENTRAL VÄXT i huvudbronk med tumörfri del och/eller inväxt i PERIFER VÄXT 2 cm < 2 cm 0 cm carina, trakea mediastinum cor, stora kärl KLASSIFICERING I N0 N1 N2 N3 bygger på Fynd av regionala Lymfkörtelmetastaser inga inom lunga ipsilaterala kontralat inkl carina fscl 9

10 Staging av lungcancer Utredning- Vad vill man ha svar på? M0 T1 T2 T3 T4 N0 IA IB IIB IIIB IV N1 IIA IIB IIIA IIIB IV N2 IIIA IIIA IIIA IIIB IV N3 IIIB IIIB IIIB IIIB IV IV IV IV IV M1 Vilken typ av lungcancer? Hur utbredd är sjukdomen? Går tumören att operera? Vid småcellig lungcancer Ska strålbehandling ges? KLASSIFICERING I T1 T2 T3 T4 bygger på TUMÖRSTORLEK tumörens diameter 3 cm > 3 cm ATELEKTAS som når hilus och omfattar lob segment eller hela lungan CENTRAL VÄXT i huvudbronk med tumörfri del och/eller inväxt i < 2 cm 2 cm 0 cm carina, trakea mediastinum cor, stora kärl PERIFER VÄXT KLASSIFICERING I N0 N1 N2 N3 bygger på Fynd av regionala Lymfkörtelmetastaser inga inom lunga ipsilaterala kontralat inkl carina fscl Överlevnad Stadium 5-års överlevnad I 50% II 35% III 15-20% IV 0% 10

11 Överlevnad Stadium 5-års överlevnad I 50% II 35% III 15-20% IV 0% Behandling av icke-småcellig lungcancer Lokaliserad sjukdom -20% KLASSIFICERING I T1 T2 T3 T4 bygger på TUMÖRSTORLEK tumörens diameter 3 cm > 3 cm ATELEKTAS som når hilus och omfattar lob segment eller hela lungan CENTRAL VÄXT i huvudbronk med tumörfri del och/eller inväxt i PERIFER VÄXT 2 cm < 2 cm 0 cm carina, trakea mediastinum cor, stora kärl KLASSIFICERING I N0 N1 N2 N3 bygger på Fynd av regionala Lymfkörtelmetastaser inga inom lunga ipsilaterala kontralat inkl carina fscl Lokaliserad sjukdom -20% Stadium I-III Cytostatika efter operation? Basbehandling - Operation Tillägg av cytostatika? 11

12 Adjuvant behandling - sammanfattning Flera stora studier visar nu att adjuvant behandling ökar överlevnaden för radikalt opererade patienter Avstå från behandling för T1N0-tumörer <2 cm. Stadium IB diskuteras fortfarande Platinum + någon av de nyare drogerna Vilket platinum? Vilken av de nyare drogerna? Cisplatin + Vinorelbine Lokalt avancerad sjukdom -35% Lokalt avancerad sjukdom -35% Basbehandling - Strålbehandling Kan tillägg av cytostatika förbättra överlevnaden? KLASSIFICERING I T1 T2 T3 T4 bygger på TUMÖRSTORLEK tumörens diameter 3 cm > 3 cm ATELEKTAS som når hilus och omfattar segment eller lob hela lungan CENTRAL VÄXT i huvudbronk med tumörfri del och/eller inväxt i PERIFER VÄXT 2 cm < 2 cm 0 cm carina, trakea mediastinum cor, stora kärl KLASSIFICERING I N0 N1 N2 N3 bygger på Fynd av regionala Lymfkörtelmetastaser inga inom lunga ipsilaterala kontralat inkl carina fscl 12

13 Exempel targetvolym hos patient med stadium bulky IIIa Strålbehandling - biverkningar Tidiga biverkningar Under pågående behandling någon månad efter avslutad behandling Sena biverkningar Upp till flera år efter behandlingen Tidiga biverkningar Sena biverkningar Hudbiverkningar Slemhinnor Matstrupe Lungbiverkan - strålpneumonit Lungfibros FEV 1.0 >1.0 <50% av lungvolymen 20 Gy Lokalt avancerad (stadium IIIA och IIIB) Cytostatika som tillägg till strålbehandling? Hur ska cytostatikabehandlingen ges? Ges vanligtvis sekventiellt dvs först cytostatika och sedan strålbehandling Ut kli å t tt b h dli Utvecklingen går mot att ge behandling konkommittant, dvs samtidigt med strålbehandlingen 13

14 Metastaserad sjukdom -40% Basbehandling - Cytostatikabehandling KLASSIFICERING I T1 T2 T3 T4 bygger på TUMÖRSTORLEK tumörens diameter 3 cm > 3 cm ATELEKTAS som når hilus och omfattar lob segment eller hela lungan CENTRAL VÄXT i huvudbronk med tumörfri del och/eller inväxt i PERIFER VÄXT 2 cm < 2 cm 0 cm carina, trakea mediastinum cor, stora kärl KLASSIFICERING I N0 N1 N2 N3 bygger på Fynd av regionala Lymfkörtelmetastaser inga inom lunga ipsilaterala kontralat inkl carina fscl Metastaserad sjukdom (stadium IV) Cytostatikabehandling? Meta-analysis Chemotherapy versus BSC Patient Survival Survival Percent S Supportive Care + Chemotherapy Supportive Care Survival Time (mos) Radiotherapy b Symptom Single agent a 2 fractions/multiple Combination improvement All pts Mod/sev fractions chemotherapy MIP c Cough 44% 73% 65/56% 70% Hemoptysis 63% 100% 81/86% 92% Pain 32% 37% 75/80% 77% Dyspnea 26% 51% 66/57% 46% Anorexia 29% 38% 68/64% 58% Response 20% 30% 56% Survival (months) Performance status Overall Survival (% of patients) Author Regimen No. patients response (%) (months) + s - Thatcher 86 I Baaker 86 PVdB Pt. Thatcher 88 IC Cullen 88 MIP Hardy 89 MVP Kris 90 EDAM MV Gurney 91 IM von Rohr 92 IM Carbo MRC 91 XRT * - - Anderson 93 Gemcitabine All studies Gemcitabine * - - a No steroids b MRC study Br J Cancer 1991; 63: b Cullen 1993, Lung Cancer (suppl 2)

15 Randomiserade studier Stadium IV NSCLC Vilken cytostatikakombination ska man välja? Schiller et al NEJM 346; 92-98, vival %1-Yr Surv Supportive Care CDDP combos Pre-1995 New Single Agents NVB/Txtr/TaxGem + a platin Vilken cytostatikakombination ska man välja? Schiller et al NEJM 346; 92-98, 2002 Vad gör man om patienten progredierar? Second linebehandling? Två droger visat på bättre överlevnad jämfört med best supportive care Taxotere och Tarceva En drog har visat sig likvärdig med Taxotere - Alimta Utveckling av cytostatikabehandling Alla patienter Behandling - sammanfattning Lokaliserad sjukdom Operation + cytostatikabehandling Lokalt avancerad sjukdom Strålbehandling + cytostatikabehandling Metastaserad sjukdom Cytostatikabehandling first och second line 15

16 Lokaliserad sjukdom -20% Vad kan vi göra för de medicinskt inoperabla patienterna? Utvecklingslinjer Precisionsstrålbehandling 3 x 15 Gy givet på 1 vecka 16

17 The dose is prescribed to the perifery of the PTV that results in approximately 140 % in the isocenter EW Uppföljning Precisionsstrålbehandling CR 26%, PR 59% - ORR 85% Före behandling 3 månader 6 månader Lokalrecidiv 3-års ö-levn <100 Gy 26% 69% >100 Gy 8% 95% Lungkompl >grad 2 = 2.4% Vad pågår? Lokalt avancerad sjukdom -35% Studie där vanlig strålbehandling jämförs med precisionsstrålbehandling Planeras studie där kirurgi jämförs med precisionsstrålbehandling 17

18 Lokalt avancerad sjukdom -35% Behandling Strålbehandling + cytostatika A 1,7 Gy 2 ggr dagl till 64,6 Gy Utveckling Konkomitant cytostatika? Konkomitant och sekventiell cytostatika? RaKet-studien Cytostatika 2 kurer B C 2,0 Gy 1 gång dag till 60 Gy daglig paclitaxel 2,0 Gy 1 gång dag till 60 Gy veckovis paclitaxel Strålbehandling - utveckling Kombinera strålbehandling med cytostatika och de nya drogerna Öka dosen till tumören Högre doser Boost med stereotaktisk t k strålbehandling Minska biverkningarna kunna ge högre dos IMRT = Intensitets Modulerad Radio Terapi Andra strålslag än fotoner, t ex protoner Andningsstyrd strålbehandling Vaccination Avancerad sjukdom - 45% Cytostatikabehandling Utveckling Nya behandlingsmodaliteter EGFR, angiogenes, metalloproteinaser signaltransduktionshämmare Individualiserad behandling Tumor Angiogenesis Tumor Angiogenesis Secretion of angiogenic factors Tumor CO 2 Hypoxia COX 2 NO Oncogenes Proteolytic degradation of the extracellular matrix (ECM) Angiogenic factors Tumor Endothelial cell (EC) proliferation and migration Sprouting capillary 18

19 Tumor Angiogenesis Tumor Approaches to VEGF Signal Inhibition 1. Ligand sequestration: mabs, soluble receptors Formation of new tumor vasculature 2. Receptor blocking: mabs p85 PLCγ GRB2 Angiogenic factors 3. Tyrosine kinase inhibition: TKIs 5. Inhibition of downstream signaling events 4. VEGFR antisense oligonucleotide 6. Transcription factor inhibition Endothelial cell Vilka svarar på behandlingen? Tyrosinkinasinhibitorer Kvinnor Icke-rökare Adenocarcinom Asiater Mutationer i tyrosinkinas PTEN Protein synthesis mtor FKHR p27 kip1 Cyclin D1,E Akt/ PKB GSK3 HER1/EGFR PI3K Bad Gab1 Stat Ligand Ligand R R K K Stat Stat Grb2/ SHC Stat SOS Ras Raf MEK Erk Cell cycle progression Survival Proliferation Småcellig lungcancer Småcellig lungcancer Ofta mycket symptom vid diagnos Indelas i limited och extensive disease Alla svarar på cytostatikabehandling med en ökning av medianöverlevnaden från 6 veckor till 9 månader Alla får en symptomlindring 19

20 Småcellig lungcancer - Vad är bakgrunden? Vad ska vi göra i Sverige? Medianöverlevnad, månader Långtidsöverlevnad (5 år) procent Spridd Begränsad 0 beh Beh Spridd? Begränsad 0 beh Beh Småcellig lungcancer Småcellig lungcancer Begränsad sjukdom Alla patienter får cytostatika, oftast Paraplatin + Vepesid x 4-6 Patienter med Limited disease får strålbehandling mot thorax Patienter med komplett remission får profylaktisk hjärnbestrålning 20

21 Strålbehandling tidigt eller sent? Ruysscher et al JCO 24(7), , Intensifierad behandlingpå vilket sätt? Totala mängden cytostatika kumulativ dos Mängd cytostatika per tidsenhet - dosintensiteten, som inte säger något om den kumulativa dosen Småcellig lungcancer Behandling (Leyvras et al, 2006) Standard Högdos Ifosfamid 5 mg/m 2 d1 2.5 mg/m 2 d1-4 Etoposid 180 mg/m 2 d mg/m 2 d1-4 Carboplatin 300 mg/m 2 d1 AUC=5 d1-4 Ges var 4:e v x 6 kurer. PBPC gavs i högdosarmen Småcellig lungcancer Resultat -toxicitet (Leyvras et al, 2006) Standard Högdos Neutropeni 26 % 100 % Trombocytopeni 12 % 100 % Anemi 8 % 69 % Infektion 1 % 15 % Feber 11 % 72 % Toxisk död 1 % 8 % Småcellig lungcancer Resultat (Leyvras et al, 2006) Småcellig lungcancer Konklusion (Leyvras et al, 2006) Standard Högdos Respons 67 % 77 % (NS) 3 års ö-levn 19 % 19 % (NS) Högdosbehandling kan ej förbättra överlevnaden vid SCLC Högdosbehandling enligt denna studie bör helt överges som behandlingsmodalitet 21

22 Intensifierad behandlingpå vilket sätt? Några tidigare studier rörande intensifierad behandling Totala mängden cytostatika kumulativ dos Mängd cytostatika per tidsenhet - dosintensiteten, som inte säger något om den kumulativa dosen Variabel StadiumAntal pat 2-årsöverlevnad p-värde Ref standard intensiv 2 vs. 3 droger ED 171 5% 13% 0,045 Loehrer et al 3 vs. 4 veckor LD+ED % 33% 0,0014 Loehrer et al. 2 vs. 3 veckor LD+ED 403 8% 13% 0,04 Thatcher et al Högre dos kur 1 LD % 43% 0,02 Arriagada et al STING-studien Intensifiering genom: Standardbehandling jämfört med intensifierad behandling med stöd av G-CSF hos patienter med småcellig lungcancer Tillägg av Ifosfamid Hög initial dosering vid kur 1 Minskat kurintervall till 2 veckor Individuell dosering utifrån biverkningar Tillägg av G-CSF 24 månaders overall survival 24 månaders overall survival Standard behandling Intensifierad behandling Standard behandling Intensifierad behandling Limited Disease 36% Limited Disease 36% 71% Extensive Disease 0% Extensive Disease 0% 18% 22

23 Frågeställningar STING-2 Primär frågeställning: 2-års överlevnad Sekundär frågeställning: 5-årsöverlevnad, respons och toxicitet Småcellig lungcancer Spridd sjukdom Småcellig lungcancer Spridd sjukdom-standardbehandling Carboplatin + Vepesid x 4-6 Ingen strålbehandling mot primärtumören Spridd sjukdom utveckling Lågmolekylärt heparin (Altinbas et al) (n=84) Lågmolekylärt heparin 23

24 Antal patienter Planerad utveckling i Sverige 194 patienter per behandlingsarm. Totalt 388 patienter Begränsad sjukdom STING-2 studien Spridd sjukdom lågmolekylärt heparin Andra linjens behandling? Vad har forskningen lärt oss? Hanahan and Weinberg, Cell vol 100; 57-70, Sammanfattning Intensivt utvecklingsarbete Diagnostik PET Läkemedel Närmare 1000 nya substanser ute i kliniska prövningar Strålbehandling Nya tekniker, kombinationer med läkemedel Tre fall 67-årig lantbrukare. Rökare. Bröstsmärtor misstänkt hjärtinfarkt. Lokaliserad lungcancer. 70-årig akademiker. Rökare. Blodiga upphostningar, bröstsmärtor. Lokalt avancerad. 55-årig kvinna. Aldrig rökt. Buksmärtor. Metastaserad lungcancer. 24