Vårdprogram och register för lungcancer Gäller

Transkript

1 Vårdprogram och register för lungcancer Gäller Femte upplagan

2 Vårdprogrammet finns på Femte upplagan Layout: Jana Howe Tryckt på Reklam & Katalogtryck, Uppsala, maj 2008

3 Inledning Inom Uppsala/Örebroregionen är lungcancer den tredje vanligaste tumörsjukdomen både hos män och kvinnor, och totalt sett den vanligaste orsaken till död i cancer. Målet med vårdprogrammet är att skapa förutsättningar för en gemensam utrednings- och behandlingspolicy vad avser lungcancer i Uppsala/Örebroregionen. Det långsiktiga målet med vårdprogrammet är givetvis att ytterligare förbättra omhändertagandet och behandlingen av patienter med lungcancer. Sedan 1995 finns ett regionalt register för lungcancer. Registreringen av samtliga patienter med lungcancer har inneburit ytterligare kunskaper om hur lungcancerpatienter utreds och behandlas. En koppling mellan registret och ett regionalt vårdprogram innebär en kvalitetsutveckling och kommer förhoppningsvis att innebära ytterligare möjligheter till kvalitetsförbättring. Genom att ta vara på erfarenheter som visar sig under tiden, bl a från registreringen, kommer vårdprogrammet att regelbundet revideras och är därför tidsbegränsat. Nationellt register för lungcancer startade år Regionalt Onkologiskt Centrum i Uppsala/Örebroregionen ansvarar för registret och den årliga nationella sammanställningen. Sedan år 2002 finns det även en webbaserad registrering av lungcancer på Klinikerna registrerar direkt i en gemensam databas och kan fortlöpande hämta sin egen statistik. Rapportering via INCA-systemet för lungcancer beräknas att komma i skarp drift 1 junij För mer information om INCA, se eller kontakta ansvarig på ROC. Berörda kliniker i regionen kommer att utbildas i systemet. ROC kontaktar klinikerna och bjuder in till utbildning.

4

5 Vårdprogramsgruppen Uppsala län Gunnar Wagenius Onkologikliniken Akademiska sjukhuset Uppsala Michael Bergqvist Onkologikliniken Akademiska sjukhuset Uppsala Kristina Nilsson Onkologikliniken Akademiska sjukhuset Uppsala Kristina Lamberg Lungkliniken Akademiska sjukhuset Uppsala Johan Ramström Thoraxkliniken Akademiska sjukhuset Uppsala Helena Willén Patologiska kliniken Akademiska sjukhuset Uppsala Simon Ekman Onkologikliniken Akademiska sjukhuset Uppsala Södermanlands län Gunnar Licke Lungsektionen Mälarsjukhuset Eskilstuna Peter Górzov Onkologkliniken Mälarsjukhuset Eskilstuna Värmlands län Anders Sjögren Lungkliniken Centralsjukhuset Karlstad Charlotte Mörth Onkologkliniken Mälarsjukhuset Eskilstuna Gunilla Ljung Onkologkliniken Mälarsjukhuset Eskilstuna Britta Lödén Onkologiska kliniken Centralsjukhuset Karlstad Örebro län Lars Thaning Lungkliniken Universitetssjukhuset Örebro Västmanlands län Lena Steinholtz Lungsektionen, Med klin Centrallasarettet Västerås Andrzej Piwowar Onkologkliniken Centrallasarettet Västerås Dalarnas län Pierre Sobrino Lungkliniken Falu lasarett Gävleborgs län Stefan Bergström Onkologkliniken Gävle Sjukhus Hirsh Koyi Lungkliniken Gävle Sjukhus

6 Even Höye Lungkliniken Gävle Sjukhus Regionalt Onkologiskt Centrum i Uppsala/Örebroregionen Karin Olsson Sjuksköterska/Koordinator Sjuksköterskenätverket för lungcancer Följande har reviderat kapitlet Omvårdnad vid lungcancer Uppsala län Maria B Larsson Onkologikliniken Akademiska sjukhuset Uppsala Södermanlands län Iréne Halling Lungkliniken Mälarsjukhuset Eskilstuna Iris Johansson Lungkliniken Mälarsjukhuset Eskilstuna Värmlands län Erica Carlsson Onkologkliniken Centralsjukhuset Karlstad Örebro län Mattias Nordell Lungkliniken Universitetssjukhuset Örebro Iréne Nygren Lungkliniken Universitetssjukhuset Örebro Dalarnas län Anders Birkehag Lung/Allergisektion, Med klin Falu lasarett Gävleborgs län Inga-Lill Melander Lungkliniken Gävle Sjukhus Anna-Carin Gustafson Lungkliniken Gävle Sjukhus

7 Innehåll Epidemiologi och etiologi... 1 Utredning för diagnos... 6 Tumörutredning... 6 Metastasutredning... 7 Differentialdiagnos... 7 Stadieindelning... 8 Morfologisk bedömning Behandling...15 Småcellig lungcancer (SCLC) Preoperativ funktionsbedömning Kirurgisk behandling...23 Kemoterapi...26 Strålbehandling...31 Lokalbehandling vid generaliserad sjukdom Palliativ behandling...40 Dyspné...40 Fjärrmetastaser...41 Hosta...41 Hyperkalcemi...41 Hämoptys...42 Perikardvätska...42 Pleuravätska...42 Problem i centrala luftvägar SIADH...44 Omvårdnad vid lungcancer Psykosocialt omhändertagande Cytostatikabehandling...47 Strålbehandling...51 Nutrition...53 Smärta...54 Andningsproblem...55 Kliniska prövningar...57 Studier...59

8 Pågående studier...59 Planerade studier...62 Avslutade och publicerade studier som bedrivits inom regionen...63 Studier stängda för inklusion...64 Bilaga 1. Performance status...66 Bilaga 2. Riktlinjer för DT-kontroller av noduli...67 Bilaga 3. Förslag till behandling av icke småcellig lungcancer (NSCLC)...68 Bilaga 4. Förslag till behandling av småcellig lungcancer (SCLC)...70 Bilaga 5. Smärtanamnes...72 Smärtschema...73 Referenser...74 Register för lungcancer...85 Allmänt...89 Anvisningar för ifyllande av blanketter...92

9 Epidemiologi och etiologi I Sverige insjuknade (inkl mesoteliom) män och kvinnor i lungcancer år Inom Uppsala/Örebroregionen var år 2005 lungcancer den tredje vanligaste tumörsjukdomen både bland män och kvinnor. Under 2005 inträffade 774 nya fall av lungcancer inom Uppsala/Örebroregionen vilket motsvarar en incidens per invånare på 46,7 för män och 29,3 för kvinnor (Tabell 1). 1 Tabell 1. Incidens per (2005), åldersstandardiserad efter befolkning år 2000 Sverige Män 46,0 Kvinnor 30,6 Uppsala/Örebroregionen Män 46,7 Kvinnor 29,3 Uppsala Män 49,2 Kvinnor 25,5 Södermanland Män 42,2 Kvinnor 25,0 Värmland Män 31,3 Kvinnor 31.2 Örebro Män 61,3 Kvinnor 30,1 Västmanland Män 55.4 Kvinnor 30,2 Dalarna Män 37,7 Kvinnor 27,0 Gävleborg Män 51,2 Kvinnor 34,8 Källa: Tabell 5. Cancer Incidence in Sweden 2005, Socialstyrelsen, Epidemiologiskt Centrum. 1

10 60 50 Antal fall per Man Kvinna Diagnosår Figur 1. Lungcancer per kön. Åldersstandardiserad incidens per enligt befolkningen Uppsala/Örebroregionen, Källa: Socialstyrelsens statistikdatabaser. Statistik från Cancerregistret Lungcancer är en sjukdom där antalet personer som insjuknar varje år ökar. I mitten av 1980-talet började sjukdomen minska bland män medan den hela tiden har ökat bland kvinnor. Procent Ålder Män Kvinnor Totalt Män Kvinnor Åldersgrupper Figur 2a. NSCLC. Ålder vid diagnos per kön,

11 Procent Ålder Män Kvinnor Män Kvinnor Åldersgrupper Figur 2b. SCLC. Ålder vid diagnos per kön, Medianåldern för insjuknande i icke-småcellig och småcellig lungcancer är 70 respektive 69 år. Bland kvinnor verkar sjukdomen uppträda i tidigare ålder vilket visar sig genom att bland personer med icke-småcellig lungcancer som är yngre än 60 år så är sjukdomen vanligast bland kvinnor. För personer med småcellig lungcancer är motsvarande gräns nu 70 år. Detta avspeglar givetvis även det faktum att sjukdomen blir allt vanligare bland kvinnor. 45 Procent Män Kvinnor Histopatologi Män Kvinnor Småcellig Skivepitel Adenocarcinom Storcellig/odiff NSCLC Adenoskvamös Carcinoid Oklassificerad ca Annat Uppgift saknas Totalt Småcellig Skivepitel Storcellig/ odiff NSCLC Adenocarcinom Adenoskvamös Oklassificerad cancer Carcinoid Annat Uppgift saknas Figur 3. Histopatologi per kön, Fotnot Annat = Pleomorfa/sarkomatösa inslag (n = 3) och Ej PAD-verifierad diagnos (n = 115). 3

12 Skivepitelcancer har tidigare varit den vanligaste histopatologiska undergruppen och är så fortfarande vad gäller män med lungcancer. Bland kvinnor är adenocarcinom vanligast och i takt med att lungcancer ökar bland kvinnor och minskar bland män så har nu adenocarcinom totalt sett blivit den vanligaste undergruppen. Adenocarcinom har dock även ökat bland männen. Orsaken till att adenocarcinom ökar är oklar, men detta är en trend som även ses vid andra tumörformer, bland annat esofaguscancer och cervixcancer. Procent Stadium Män Kvinnor IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV Uppgift saknas Totalt Män Kvinnor 10 0 IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV Uppgift Stadium saknas Figur 4. NSCLC. Stadium per kön, Procent Stadium Män Kvinnor IA 6 11 IB IIA 1 2 IIB 4 14 IIIA IIIB IV Uppgift saknas Totalt Män Kvinnor 10 0 IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV Uppgift Stadium saknas Figur 5. SCLC. Stadium per kön,

13 En stor del (40%) av patienterna med icke småcellig lungcancer har en fjärrspridning vid diagnos och klassificeras i stadium IV. Motsvarande siffra för småcellig lungcancer är närmare 60%. Endast en minoritet av patienterna med icke-småcellig lungcancer bedöms vara operabla vid diagnos, då andelen patienter i stadium I och II utgör 23% av materialet. Kvinnor har generellt sett en bättre prognos än män, men detta kan inte förklaras av att de skulle ha en mindre avancerad sjukdom vid diagnos då tendensen snarast är den motsatta. Tabell 2. Histopatologi Rökning Rökare Dagligen i minst 1 år X-Rökare Rökfri > 1 år Aldrig rökare Endast feströkt Uppgift saknas Totalt Histopatologi Antal % Antal % Antal % Antal % Antal Skivepitelcancer , ,2 60 3,3 33 1, Småcellig , , , Adenocarcinom , , ,7 86 3, Storcellig/odiff NSCLC , ,4 39 6,5 20 3,4 596 Adenoskvamös ,9 2 5, Carcinoid 27 22, , ,6 1 0,8 118 Oklassificerad ca , ,1 37 5,3 704 Annat 54 45, , ,9 118 Uppgift saknas 15 36, , ,4 2 4,9 41 Totalt , , , , Fotnot Annat = Pleomorfa/sarkomatösa inslag (n = 3) och Ej PAD-verifierad diagnos (n = 115). Rökning är den största enskilda riskfaktorn för att utveckla lungcancer. Cirka 10% av patienterna som inrapporteras till registret har aldrig rökt. Inom undergruppen adenocarcinom, som är vanligast bland kvinnor, är andelen ickerökare större, motsvarande ca 17%. Bland patienter med småcellig lungcancer och skivepitelcancer tillhör det undantagen att patienten aldrig rökt. 5

14 Utredning för diagnos När man på lungkliniken har fått en remiss på en patient med misstanke om lungcancer, bör utredningen skötas enligt följande 2 Det bör inte gå mer än 7 dagar från det remissen kommit till lungkliniken och till första besöket. Det bör inte gå mer än 21 dagar från första besöket och till diagnosen lungcancer ställs och beslut om behandling tagits. Tiden från beslut om behandling till behandlingsstart bör inte överstiga 10 dagar. Genom att kontinuerligt följa utredningstiderna har den enskilda kliniken möjlighet till en intern kvalitetskontroll. Målsättningen är att detta gäller 80% av patienterna. Parallellt med primärtumörutredning görs operabilitetsbedömning och metastasutredning. En prioritering med tanke på eventuell förtur/extra förtur görs. Ny lungröntgen kan tas vid första besökstillfället. Man bör ha en egen ursprunglig bild att jämföra med under resten av sjukdomsförloppet. Bedömning av lungröntgen är patienten tekniskt operabel? Bedömning av patienten är patienten funktionsmässigt operabel? spirometri arbets-ekg artärgas eller pulsoxymetrivärde regional lungfunktion Hb, Ca/s, albumin, leverstatus Se Preoperativ funktionsbedömning, sidan 19. Tumörutredning Fiberbronkoskopi med provtagning för cytologisk eller PAD-diagnos px, borstprov, sköljvätska transbronkiell finnålspunktion av breddökat septum eller om tumören inte tycks vara slemhinnegenombrytande Noggrann palpation av lymfkörtelstationer. CT-thorax med snitt i buk ner t o m nedre njurpolen. För att stödja malignitetsmisstanke och stadieindelning kan PET/PET CT användas. Mediastinoskopi om lymfkörtlar i eller ovan carinanivå är > 1,0 cm och man bedömer patienten som en eventuell operationskandidat. 6

15 Om pleuravätska föreligger bör thorakocentes eller thorakoskopi utföras. Transthorakal finnål eller helst mellannålsbiopsi, CT-ledd eller via genomlysning. Thorakotomi om man trots utredning inte fått diagnos och malignitetsmisstanken kvarstår. Sputumcytologi kan tas om bronkoskopi ej planeras. Metastasutredning Primär lungcancer Noggrann palpation av lymfkörtelstationer. CT-thorax med snitt i buk ner t o m nedre njurpolen. Även PET/PET CT kan användas vid utredning. MRT eller ev skelettscint endast om patienten har skelettsmärtor. Hyperkalcemi är i sig ingen indikation för skelettscint. Ingen rutinmässig CT-skalle om patienten ej har CNS-symtom. Thorakocentes och/eller thorakoskopi om pleuravätska föreligger. Cristabiopsi eller sternalpunktion kan utföras för att verifiera metastasering. Metastas från annan misstänkt primärtumör Se nedan. Differentialdiagnos En solitär malign process i lungan kan vara primär lungcancer eller metastas av annan primärtumör. Misstanke på att en solitär tumör utgörs av en metastas är aktuell i första hand om det föreligger tidigare känd cancersjukdom. Särskilt om det gäller adenocarcinom finns frågan om det rör sig om metastas av extrapulmonell primärtumör. Metastas Primärtumörer som ofta metastaserar till lungan är lungcancer, kolorektal cancer, njurcancer, mammarcancer, malignt melanom, pancreascancer, gynekologisk cancer och sarkom. Värdefulla behandlingsmöjligheter kan finnas vid primärtumör i testis, thyroidea, mammae, gynekologisk cancer och vid maligna lymfom. Utredningen måste utesluta sådan behandlingsbar primärtumör. Histopatologi från resektion eller biopsi är vägledande. Immunohistokemi kan ge ytterligare information. Vid enstaka metastaser bör operation övervägas. CT av thorax och övre delen av buken kan påvisa multipla härdar och tydlig metastasbild. Genomgång av blodstatus, levervärden, serumalbumin och serumkalcium liksom naturligtvis klinisk undersökning kan tala för spridd sjukdom. 7

16 Om den sammantagna bilden talar för primär lungcancer och inga uppgifter talar emot kan vanligen diagnosen lungcancer anses säkerställd, även i fråga om pulmonellt adenocarcinom. Rundhärd En på lungröntgen påvisad rundhärd är en vanlig utgångspunkt för utredning med lungcancermisstanke. En liten rundhärd med mycket distinkt avgränsning ger en hög sannolikhet för benign genes, liksom inslag av förkalkningar. Exempel på benigna rundhärdar är hamartom, tuberkulom, vaskulit. Fleischner Society har utformat riktlinjer för hur man ska hantera en solitär rundhärd, se tabell i bilaga 2, sid 67. Observera att riktlinjerna gäller för män och kvinnor över 35 års ålder med ingen känd tidigare eller pågående cancer. Man har också gjort en indelning i låg- (aldrig rökare utan andra riskfaktorer) respektive högrisk (rökare eller andra riskfaktorer) grupp med olika handläggning. En oklar solitär rundhärd skall bedömas utifrån storlek, utseende och individuellt vad patienten har för riskfaktorer. Radiologisk bild med diffus, stråkig eller småtaggig avgränsning kan ge ett klart intryck av primär lungmalignitet. Om misstanken på malignitet finns och flerårig radiologisk observationstid saknas bör utredningen syfta till resektion. Det får avgöras i det enskilda fallet om det finns skäl att i utredningen innefatta transthorakal punktion. En sådan kan ge malignitetsdiagnos men det kan vara svårare att ställa kategorisk diagnos på benign förändring. Pleuravätska Exsudativ pleurit är ett symtom som ofta för patienten till utredning. Malign pleurit som debutsymtom kan vara metastasering från lungcancer, från annan primärtumör eller ibland primär malignitet i pleura, malignt mesoteliom. Cytologi på pleuraexsudat kan påvisa cancerceller. Den cytologiska bilden kan ge vägledning men histopatologisk diagnos bör eftersträvas. Sådan kan erhållas genom thorakoskopisk biopsi eller Abrams pleurabiopsi. Om utredning görs för att klarlägga en symtomlös primärtumör bör undersökningarna kunna motiveras av att ett positivt fynd medför behandlingsmöjlighet. Pleuravätska kan även vid lungcancer ha en icke malign orsak, exempelvis pleuropneumoni eller lungemboli. Mesoteliom Diagnos ställs genom PAD på px från pleura. Histopatologisk diagnos är svår vid malignt mesoteliom. Immunhistokemi är till hjälp. Vid misstanke på mesoteliom kan hyaluronsyra i pleuravätska provtas. Förloppet med lokalt invasivt växtsätt kan bekräfta mesoteliomdiagnos. Stadieindelning Som underlag till ett beslut om behandling är en noggrann stadieindelning av tumören av största vikt. Som underlag för denna används en TNM-klassifikation som beskriver primärtumörens utbredning (T), eventuella körtelmetastaser (N) samt förekomst av eventuell fjärrmetastasering (M). 8

17 TNM-klassifikationen beskriver tumörutbredningen före en eventuell operation. Klassifikationen beskriver ej vilka undersökningar som ska ingå som underlag för en klassificering vilket givetvis kan medföra skillnader mellan olika material. Vid genomgång av det regionala lungcancerregistret år 2006 inom Uppsala/Örebroregionen finner man att en basal utredning omfattande bronkoskopi, lungröntgen, CT-thorax samt undersökning av övre delen av buken i form av ultraljudsundersökning eller CT genomfördes i ca 80% av fallen. Efter en eventuell operation kan ytterligare information erhållas som antingen kan påvisa en minskad eller mer omfattande tumörutbredning än den kliniska TNM-klassificeringen. Denna anges då som ptnm. Efter en klassifikation enligt TNM grupperas de olika TNM kategorierna i olika stadier. Denna stadieindelning revideras med jämna mellanrum. Den senaste revideringen, 6:e upplagan, publicerades Enligt UICC kommer den sjunde upplagan av TNM klassifikationen publiceras i början av år , 4, 5, 6. Småcellig lungcancer Begränsad och utbredd sjukdom Indelning i begränsad respektive utbredd sjukdom har visat sig vara fördelaktig som grund för terapival och prognosbedömning. Begränsad sjukdom innebär tumör begränsad till en hemitorax, ipsilaterala hiluslymfkörtlar, ipsilaterala och kontralaterala supraklavikulära lymfkörtlar samt ipsilaterala och kontralaterala mediastinala lymfkörtlar. Pleural utgjutning bedöms som T4. Utbredd sjukdom innebär metastas i kontralaterala lungan eller fjärrmetastaser i organ såsom hjärna, skelett och lever. 9

18 KLASSIFICERING I T1 T2 T3 T4 bygger på TUMÖRSTORLEK tumörens diameter 3 cm > 3 cm ATELEKTAS som når hilus och omfattar segment eller lob hela lungan CENTRAL VÄXT i huvudbronk med tumörfri del 2 cm < 2 cm 0 cm carina, trakea och/eller inväxt i mediastinum cor, stora kärl PERIFER VÄXT engagemang av pleura visceralis parietalis malignt exsudat och/eller inväxt i bröstvägg diafragma perikard satellittumör inom samma lob ryggkota KLASSIFICERING I N0 N1 N2 N3 bygger på Fynd av regionala lymfkörtelmetastaser inga inom lunga ipsilaterala inkl carina Kontralaterala mediast hilus Kontralaterala mediast hilus supraclav o scal Figur 6. Tablå över hur T- och N-fynd påverkar TNM-klassificeringen. Det räcker med en egenskap i högre klass för att den ska bli gällande. Av M-klasser finns M0 och M1 för tumörer som ej har respektive har befunnits metastasera till andra organ som t ex lever, skelett eller hjärna eller till mer avlägsna lymfkörtlar än N-klassificeringen tar upp. (Reviderad efter Göran Hambræus). 10

19 M-Fjärrmetastaser MX M0 M1 Fjärrmetastasering ej bedömbar Inga fjärrmetastaser Fjärrmetastaser Kategori M1 kan specificeras ytterligare med följande beteckningar lunga PUL benmärg MAR skelett OSS pleura PLE lever HEP peritoneum PER hjärna BRA hud SKI lymfkörtlar LYM annan lokal OTH Stadieindelning I - IV M0 T1 T2 T3 T4 N0 IA IB IIB IIIB IV N1 IIA IIB IIIA IIIB IV N2 IIIA IIIA IIIA IIIB IV N3 IIIB IIIB IIIB IIIB IV IV IV IV IV M1 Stadieindelning av lungcancer baserad på TNM-klassificering. (Tabellen är reviderad efter Göran Hambræus) Övriga stadier Ockult cancer Stadium 0 TXN0M0 TisN0M0 11

20 TNM-klassifikation (Sixth edition 2002) T-Primärtumör TX T0 Tis T1 T2 T3 T4 Primärtumören ej bedömbar eller tumör påvisad genom förekomst av maligna celler i sputum eller bronksköljvätska men inte synlig med röntgenologiska metoder eller vid bronkoskopi. Ingen påvisbar primärtumör Carcinoma in situ Tumör med största diameter högst 3 cm, omgiven av lunga eller visceral pleura, utan bronkoskopiska belägg för växt proximalt om lobära bronker (d v s inte i huvudbronk eller stambronk) 1 Tumör med minst en av följande egenskaper ifråga om storlek eller utbredning största diameter mer än 3 cm engagerar huvudbronk eller stambronk minst 2 cm distalt om carina växer in i visceral pleura förenad med atelektas eller obstruktiv pneumonit som når hilusområdet men inte omfattar hela lungan Tumör av vilken storlek som helst som växer in i något (några) av följande bröstkorgsväggen (inklusive sulcus superiortumörer) diafragma mediastinala pleura parietala perikardiet eller tumör i huvudbronk mindre än 2 cm från carina utan engagemang av carina eller förenad med atelektas eller obstruktiv pneumonit som omfattar hela lungan Tumör av vilken storlek som helst som växer in i något (några) av följande mediastinum hjärta stora kärl trakea esofagus kotkropp(ar) carina eller tumör med malign pleural vätskeutgjutning 2 satellittumör inom samma lob Anm.1 Anm.2 Den ovanliga, ytligt växande tumör av vilken storlek som helst som har sin invasiva komponent begränsad till bronkväggen klassificeras också som T1, även om den proximalt når huvudbronk eller stambronk. Flertalet pleurala vätskeutgjutningar i samband med lungcancer beror på tumören. Det finns dock ett fåtal patienter hos vilka upprepade cytologiska undersökningar av pleuravätska inte visar några maligna celler, där vätskan inte är blodig och inte ett exsudat. Om så är fallet och man kliniskt bedömer att vätskan inte är tumörbetingad bör man bortse från den vid stadieindelningen och klassificera patienten som T1, T2 eller T3. N-Regionala lymfkörtlar NX N0 N1 N2 N3 Regionala lymfkörtlar ej bedömbara Inga regionala lymfkörtelmetastaser Metastasering till ipsilaterala peribronkiella lymfkörtlar och/eller ipsilaterala hiluslymfkörtlar inklusive direkt inväxt Metastasering till ipsilaterala mediastinala och/eller subcarinala lymfkörtlar Metastasering till kontralaterala mediastinala lymfkörtlar, kontralaterala hiluskörtlar, ipsi- eller kontralaterala skalenuskörtlar eller supraklavikulära lymfkörtlar 12

21 Morfologisk bedömning Inom ramen för tumörutredningen skickas provmaterial till patolog/cytologavdelningen för cytologisk och/eller histopatologisk undersökning. Cytologiskt provmaterial kan utgöras av borstprov, bronksekret, bronksköljvätska, pleuravätska och finspetspunktat. Histologiskt provmaterial består av provexcisioner ( px ) och s k mellannålsbiopsier, samt ibland även av lymfkörtlar. Korrekt hantering och fixering av provmaterial är därvid en förutsättning för den mikroskopiska bedömningen. Den morfologiska diagnosen blir sedan ofta kategorisk, ibland endast sannolik, men nästan alltid vägledande. Man strävar efter en så exakt benämning av tumörtypen som möjligt, d v s som provmaterialet tillåter, men i den kliniska vardagen är carcinom av icke småcellig typ, en ganska vanlig diagnos i utredningsfasen. Immunohistokemiska färgningar används vid behov på histologiskt provmaterial för att bekräfta eller stödja en morfologisk bedömning, exempelvis prostataspecifika markörer eller hormonreceptormarkörer vid misstanke på metastas från en prostata- respektive mammarcancer. I samband med en thorakotomi eller thorakoskopi sänds ibland även vävnad under pågående operation till patologavdelningen för mikroskopisk analys, s k fryssnittsundersökning. Det kan röra sig om px från tumör när diagnos ej erhållits preoperativt eller om en lymfkörtel med frågeställningen metastas, eller om vävnad från resektionsranden i bronken med frågeställningen tumörfri resektionsrand, vid en lungresektion. Fryssnittstekniken ger en annorlunda snittkvalitet som visserligen begränsar bedömningen, men som brukar vara tillräcklig vid frågeställningarna i den akuta situationen. Operationspreparaten skickas sedan så snabbt som möjligt ofixerade ( torra ) till patologavdelningen. Detta möjliggör tillvaratagande av färsk tumörvävnad för eventuell kompletterande specialanalys, t ex DNA-mätning eller kartläggning av cytostatikaresistens, men även för nedfrysning i s k tumörbank. Lungresektaten ska skickas intakt (d v s icke inskuret) tillstånd. Detta för att möjliggöra en sanningsenlig bedömning av tumörens läge, särskilt relationen till viscerala pleura. Resektaten fixeras därefter i formalin, då helst endobronkiellt. Den slutliga rapporten, d v s den patologiska-anatomiska diagnosen (PAD), innefattar en makroskopisk beskrivning med uppgift om resektattyp tumörens läge i relation till pleurayta resektionsränder tumörens storlek med största diametern Det är väsentligt att undersöka en tillräcklig mängd tumör (minst en cm stor vävnadsbit per centimeter tumör), gärna i s k storsnitt. Dessutom bör alla peribronkiella lymfkörtlar analyseras. Den mikroskopiska beskrivningen innehåller uppgift om histopatologisk tumörtyp differentieringsgrad eventuell kärlinväxt relationen till pleura spridning till lymfkörtlar och eventuell periglandulär tumörinfiltration 13

22 Slutligen görs även en uppskattning angående operationens radikalitet. Vanligast förekommande tumördiagnoser inom lungresektat är skivepitel- och adenocarcinom, men även carcinoider förekommer. Inom ramen för pågående studier kompletteras undersökningen med vissa immunohistokemiska markörer på alla opererade fall. Histologisk klassifikation av lungcancer 1 Skivepitelcancer 2 Småcellig cancer 3 Adenocarcinom 4 Storcelligt carcinom 5 Adenoskvamöst carcinom Huvudgrupper 6 Carcinom med pleomorfa, sarkomatoida eller sarkomatösa inslag 7 Carcinoidtumörer 8 Carcinom av spottkörteltyp 9 Carcinom UNS Baserat på: Histological Typing of Lung and Pleural Tumors. WHO, 3rd Ed. Springer

23 Behandling Småcellig lungcancer (SCLC) Småcellig lungcancer (SCLC) orsakar ca 17% av all lungcancer i Uppsala/ Örebroregionen. I Sverige är incidensen ca 550 fall per år. Hälften av patienterna med småcellig lungcancer (50% i Uppsala/Örebroregionen ) är under 70 år och ca 55% av patienterna har vid diagnosen spridd sjukdom, extensive disease, stadium IV och mycket få har stadium I eller II sjukdom (5% respektive 2%). SCLC karaktäriseras av snabb tumörproliferation och tidig utveckling av metastaser vilket förklarar varför sjukdomen i allmänhet är avancerad vid tiden för diagnos. Enbart kirurgi botar mycket få patienter, men sjukdomen svarar hos 70-90% av patienterna på kemoterapi som sedan 20 år är grunden för terapin. Medianöverlevnaden vid obehandlad SCLC är ca 3 månader, men efter standardbehandling ca månader för patienter med stadium I - III ( Limited disease ) och 8-10 månader för dem med stadium IV ( Extensive disease ). Standardkemoterapin är platinumkombinationer (cisplatin eller paraplatin) i kombination med etoposid. Tillägg av strålbehandling mot primärtumören ökar 3-årsöverlevnaden med ca 5% i absoluta tal hos patienter med stadium I - III från 9% utan strålning till 14% med strålning (p = 0,001) 11, men har ingen effekt hos patienter med stadium IV. Dock är 5-årsöverlevnaden endast 5-10% vid stadium I - III och 1-2% vid stadium IV. Under många år, från införandet av cytostatikabehandling under 70-talet har överlevnadssiffrorna stått relativt konstanta. Många olika försök har gjorts att modifiera terapin för att förbättra överlevnaden. Man har studerat olika kombinationer av cytostatika, dosintensitet, varierande antal kurer, alternerande regimer, tillägg av strålbehandling, variationer på sättet att kombinera cytostatika och strålning, profylaktisk kraniell bestrålning (PCI) och tillägg av underhållsterapi till patienter som gått i komplett remission. Kirurgi bör övervägas vid selekterade fall. Vad gäller strålbehandlingen har försök till förbättringar gjorts. De kanske mest lovande resultaten har uppnåtts hos patienter med stadium I, II och III, genom tidig strålbehandling mot primärtumören, given i anslutning till den första eller andra cytostatikakuren. Två material omfattande ca 150 respektive 300 patienter har med detta upplägg visat 5-årsöverlevnad på 20% respektive 26% 25, 26. Vidare har en randomiserad studie där en slutdos motsvarande 45 Gy antingen gavs som dagsdoser en (1,8 Gy) eller två gånger dagligen (2 x 1,5 Gy) visat på en signifikant bättre 2-årsöverlevnad då strålbehandlingen gavs två gånger dagligen 29. Denna studie har dock kritiserats då den biologiskt jämförbara dosen blir högre vid strålbehandling givet två gånger dagligen. Hypotetiskt har den goda effekten av strålbehandling förklarats med att den slagit ut cytostatikaresistenta kloner, som därigenom inte kunnat utvecklas till att efterhand dominera tumören. Profylaktisk hjärnbestrålning har tidigare givits till patienter, såväl i limited disease (LD) som extensive disease (ED). De patienter som uppnår en CR där man inte ger profylaktiskt hjärnbestrålning har en risk motsvarande 50-80% att utveckla hjärnmetastaser inom 2-3 år. Dessutom har de en risk motsva- 15

24 rande 15% att få hjärnmetastaser som första eller enda recidiv. Profylaktisk hjärnbestrålning till de som uppnått CR har i en meta-analys visat att överlevnaden för patienter med LD ökar från 15% till 20% samt att andelen patienter som utvecklar hjärnmetastaser minskar från 59% till 33% 30. En nyligen publicerad studie 31 vid extensive disease inkluderande 286 patienter med någon form av respons, d v s inte bara patienter med CR utan även patienter med vilken respons som helst, även med minor respons, under primär cytostatikabehandling. Dessa patienter randomiserades till PCI eller expektans. Studien visade att andelen patienter som utvecklade hjärnmetastaser minskade från 40% för gruppen utan strålbehandling till 15% för den som fick strålbehandling. Vidare ökade ett-årsöverlevnaden från 13% till 23%. Denna studie innebär att praxis bör förändras såtillvida att alla patienter med ED som har någon form av respons på given behandling bör erhålla PCI, och inte som idag endast de med komplett respons. Neurotoxicitet i form av bland annat minnesfunktioner har diskuterats vid PCI. I flera studier där man har studerat detta prospektivt har man funnit att upp mot 40% av de i gruppen med diagnosticerad SCLC, även innan någon behandling hade givits, hade en försämrad förmåga jämfört med matchade kontroller 32. Någon ytterligare försämring sågs ej efter ytterligare behandling 33. Förslagsvis ges PCI med 2 Gy fraktioner till en slutdos motsvarande 30 Gy. Beträffande valet av cytostatikakombinationer har väsentligen två huvudtyper av kombinationer använts, doxorubicinbaserad eller platinumbaserad. Väsentligen samma resultat beträffande respons och överlevnad har erhållits med båda typerna. Försök att alternera en doxorubicinkombination med en platinumkombination har gjorts eftersom det tycks föreligga en begränsad korsresistens mellan grupperna och responser är möjliga att uppnå med den andra kombinationen hos patienter som progredierar på någon av dem. Försök med sådan s k alternerande terapi har givit skiftande resultat, men huvudsakligen negativa även om vissa studier har talat för att det är av värde 21. Det finns idag nyare cytostatika, t ex topotecan, irinotecan och taxoiderna, som har hög aktivitet vid SCLC och som är föremål för studier. En studie där cisplatin + etoposid jämfördes med cisplatin + irinotecan avbröts i förtid då den visade på en signifikant förbättrad medianöverlevnad för den sistnämnda gruppen 34. Därefter har ytterligare några studier med samma upplägg publicerats som dock inte kunde upprepa de goda resultaten från den studien (Hanna et al). Nyligen redovisades dock en svensk-norsk studie som jämförde carboplatin + etoposid med carboplatin + irinotecan vid extensive disease. Denna studie visade på en förbättrad överlevnad för carboplatin + etoposid. Denna studie har dock blivit diskuterad då den använde sig av per oralt etoposid i något lägre dos än brukligt. Topotecan i kombination med Cisplatin har visat sig vara jämförbart med standardbehandlingen Cisplatin/- Etoposid vid ED (Eckard JCO 2006), vidare har oralt Topotecan visat sig bättre än BSC vid second line behandling (O Brien JCO 2006) och Topotecan är den enda singeldrog behandlingen som är godkänd av FDA i USA för behandling av recidiverande SCLC. Av taxanerna paclitaxel och docetaxel är det den förstnämnda som framförallt har studerats. I en stor randomiserad studie 22 har tillägget av paclitaxel till standardbehandling studerats. Resultatet visade på samma effekt men mer toxicitet för tillägget med paclitaxel. Beträffande kombination av carboplatin och etoposid har försök gjorts att öka effektiviteten genom tillägg av ifosfamid, och Smith et al uppnådde med 16