Framtidens markörer för prediktion och diagnos av preeklampsi

Transkript

1 Framtidens markörer för prediktion och diagnos av preeklampsi Matts Olovsson Institutionen för Kvinnors och Barns Hälsa Uppsala universitet

2 Vad vill vi ha markörer för? Förutsäga vilka som kommer att få PE Diagnostisera PE Ge stöd i beslutet om förlossningstidpunkt Ge information om fostret mår Ge information om hur sjuk mamman är

3 Vad är preeklampsi?

4 Klassiskt sätt att ställa diagnosen: Nyupptäckt hypertoni 140/90 vid minst två mättillfällen med minst 6 timmar mellan mätningarna kombinerat med Nyupptäckt proteinuri 2 på dipstick eller 300 mg/24 timmar eller U-albumin/kreatinin 30 mg/mmol BT normaliserat senast 3 månader postpartum

5 Svår preeklampsi Blodtryck 160 systoliskt och/eller 110 diastoliskt och/eller Albuminuri 5g/24 timmar och/eller Multiorganengagemang

6 HELLP Preeklampsi som kompliceras av Hemolys Stegrade levervärden Trombocytopeni Hemolysis, Elevated Liver enzymes and Low Platelets

7 Eklampsi Medvetslöshet Generella epileptiska kramper

8 Preeklampsiekvivalenter?? Endast hypertoni Endast proteinuri Endast HELLP Endast tillväxthämmat foster etc

9 Tidig och sen preeklampsi har olika patogenes!!

10 2-fas-modell vid tidig PE preklinisk klinisk inkomplett spiralartäromvandling? Maternella syndromet, preeklampsi

11 SEN PREEKLAMPSI

12 Egna studier där vi jämfört tidigt och sent debuterande PE Visar avgörande skillnader vad gäller markörer för Oxidativ stress Angiogenes Inflammation Njurfuntionsmarkörer mm

13 Oxidativ stress i placenta Early control Early PE Late control Late PE Mean 8-iso-PGF 2-alfa in placenta (pg/ mg protein)

14 Angiogenes sflt1 (pg/ml)

15 Preeklampsi är alltid en multiorgansjukdom många saker man kan mäta??!!

16 Många markörer finns det eller Shallow placentation Markörer! Oxidativ stress Markörer! Endotelcellsdysfunktion Markörer! Inflammation Markörer Defekt lipidmetabolism Markörer! Immunologiska orsaker Markörer! Rubbad calciumbalans Markörer! Maternella konstitutionella faktorer Hereditära faktorer

17 Vad vill vi ha markörer för? Förutsäga vilka som kommer att få PE Diagnostisera PE Ge stöd i beslutet om förlossningstidpunkt Ge information om fostret mår Ge information om hur sjuk mamman är

18 Förutsäga vilka som kommer att få PE (prediction) Vad vill vi förutsäga? Tidig PE? Sen PE? Vilka skall testas? Vilka markörer är tänkbara?

19 Vilka skall testas? De med riskfaktorer? Förstföderska Hereditet Tidigare genomgången svår/tidigt debuterande PE Fetma BMI >35 ökar risken för svår PE 8 gånger Bodnar et al, Epidemiology, (2) Flerbörd Essentiell hypertoni Diabetes Graviditet efter äggdonation Antifosfolipidsyndrom Fetal hydrops Mola/chorioncarcinom etc

20 Vilka tänkbara markörer finns för prediction? Ul-doppler Biokemi Endoglin PlGF Sflt-1 pp13 PAI-1/PAI-2 kvot Long pentraxin 3 (PTX3) HtrA3

21 Diagnostisera PE Hur ställs diagnosen idag? Hypertoni+proteinuri Är dagens diagnoskriterier relevanta? Tidig PE Sen PE Etc Tänkbara alternativa kriterier för att ställa diagnosen PE Olika markörer för tidig respektive sen PE

22 Information om hur sjuk mamman är - förlossningstidpunkt Upprepade mätningar av Blodtryck Vikt/ödem Kliniska symtom Ödem Reflexer Hudfärg Viktskattning av foster Flödesmätningar i a uterina och umbilicalis Urinsamling 24 timmar eller (?) albumin/kreatinin kvot Klin kem parametrar (se nästa bild)

23 Klin kem markörer för att avgöra hur sjuk mamman är: Proteinuri mätt från 12- eller 24-timmarssamling (alt ACR!!??) Urat Trombocyter Levervärden Koagulationsparametrar Cystatin C om man arbetar i Lund

24 Information om fostret mår CTG Flöden Tillväxt Biokemiska markörer? MRS på placenta?

25 Tänkbara klin kem markörer för: Prediction Diagnostik Hur sjuk mamman är Hur fostret mår

26 U-albumin/kreatinin kvot (ACR) Oklart om det är en bra metod för att avgöra lämplig förlossningstidpunkt vid preeklampsi Vi har i vår studie visat att kvinnor med relativt uttalad proteinuri uppvisar stora variationer mellan olika mättillfällen under dygnet. Detta gör att enstaka urinprover ej ger någon säker information. Många andra studier visar att ACR är en bra metod medan andra visar att den inte är tillförlitlig. A-K Wikström, J Wikström, A Larsson, M Olovsson. (2006) Random Albumin/Creatinine Ratio for Quantification of Proteinuria in Manifest Preeclampsia. BJOG, Aug 113(8):

27 Korrelationen ACR jämfört med 24-timmars urinsamling var 0, hour urine albumin (mg) spot ACR (g/mmol)

28 U-albumin/kreatinin kvot (ACR), variation över dygnet 300 ACR varierar med 222% under dygnet highest/lowest(%) patient

29 U-albumin/kreatinin kvot (ACR) Kanske tillräckligt bra jämfört med urinsamling?? Användbart för att förutsäga PE? Nej. Är det en bra metod för att diagnostisera PE? Nja. Är det en bra metod för att avgöra förlossningstidpunkt? Kanske inte. Är det en bra metod för att avgöra hur sjuk mamman är? Troligen

30 Cystatin C Används på KK i Lund för att bedöma svårighetsgraden av PE Markör för att uppskatta njurarnas filtrationsförmåga Cystatin C är förhöjt vid njurpåverkan med minskad filtration Kvinnor med PE uppvisar förhöjda nivåer av cystatin C Anses vara en dålig markör för att bedöma svårighetsgraden av PE Cystatin C stiger successivt under graviditeten Högre vid sent än tidigt debuterande PE (fig) Och vilka är sjukast???

31 Cystatin C Error Bars show Mean +/- 1,0 SE 1,50 Bars show Means Cystacin C 1,00 0,50 0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 grupp

32 Tänkbara serummarkörer för att förutsäga PE Fibronektin Ej säkert kliniskt relevant Sensitivitet ca 50% och specificitet 42-94% Cellulärt fibronektin bättre än totalt Leeflang et al, Eur J Obstet Gynecol and Reprod biol, 2007, in press (review) Urat Ej användbar som prediktor Cnossen et al, Acta Obst Gyn : (review) PP13 Möjligen användbar som prediktor Shimizu H et al, Prenat Diagn Dec;29(13): Lägre nivå hos de som utvecklar PE beror troligen på att de med PE oftare har en mutation i LGALS13 genen som kodar för PP13. Antikroppen i befintligt test känner ej igen den muterade varianten. Than NG, et al. Placenta 2008 Mar;29S:83-85.

33 Serummarkörer för att förutsäga PE Doppler+PlGF+sFlt1 83% sensitivitet, 95% sensitivitet att förutsäga tidigt debuterande (<34v) PE Stepan et al Hypertension (4) Doppler+PlGF (v24) 89.5% sensitivitet, 95% sensitivitet att förutsäga tidigt debuterande (<32v) PE Crispi F, et al. Ultrasond Obstet Gynecol 2008;31: PlGF är lägre vid 20 v graviditet hos de som senare utvecklar PE Kan vara tillräckligt bra som ensam markör PAI-1/PAI-2 kvot är ökad hos de som senare utvecklar PE PAI-1 produceras av endotelceller. Markör för endotelcellsdysfunktion PAI-2 produceras av placenta och är en makör för placentafunktion LogPlGF-3x(PAI-1/PAI-2) sensitivitet ca 53-80% och specificitet % Chappel et al Am J Obstet Gynecol :

34 Leptin Serummarkörer för att förutsäga PE Produceras av placenta Ökar tidigt hos de som senare utvecklar PE men ej vid IUGR utan PE Leptin/PlGF-kvot, sensitivitet 67-80%, specificitet % Chappel et al Am J Obstet Gynecol : Long pentraxin 3 (PTX3) Produceras vid celldöd eller inflammation Samma familj som tex CRP Höga nivåer redan v11-14 hos de som utvecklar PE senare i graviditeten Than NG et al. Placenta 2008 Mar;29S:83-85.

35 Serummarkörer för att förutsäga PE High-temperature requirement factor A (HtrA3) Graviditetsrelaterad, produceras av placenta Kan mätas i serum Högre nivåer i vecka hos de som senare utvecklar PE Than NG et al. Placenta 2008 Mar;29S: NT-proBNP Förhöjt vid PE, särskilt vid tidig PE Möjligen an bra prediktor om analyserat i v16-18

36 Tack!