Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet Institutionen för klinisk neurovetenskap

Transkript

1 Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet Institutionen för klinisk neurovetenskap The Sahlgrenska Academy at Göteborg University Institute of Clinical Neuroscience Forskningsprogram Patofysiologiska mekanismer vid hydrocefalus och subkortikal vaskulär demens Projektets övergripande mål är att kartlägga patofysiologiska mekanismer vid hydrocefalus, speciellt normaltryckshydrocefalus (NPH) och subkortikal vaskulär demens (SVD) i syfte att förbättra diagnostiken och behandlingen av dessa tillstånd. Projektets specifika mål är att: A) kartlägga balans- och gångstörningens patofysiologi B) beskriva de psykiska symtomens hjärnregionala korrelat, differentialdiagnostisk och prognostiska värde C) utveckla MRT och SPECT metodik för analys av vitsubstansförändringarnas genes och prognostiska betydelse D) förbättra behandlingsprinciperna vid hydrocefalus och SVD. Områdesöversikt Hydrocephalus är en av de viktigaste behandlingsbara orsakerna till demens [Cummings, 1985 #326] med en incidens hos vuxna i Sverige på 3.4/ /år [Hoglund, 2000 #342]. Den enskilt viktigaste differentialdiagnosen är SVD. Incidensen av vaskulär demens i åldern över 40 år anges till 90/ /år [Andreasen, 1999 #343]. Hydrocefalus kan effektivt behandlas med en shuntoperation medan behandlingen vid SVD i de flesta fallen är medikamentellt profylaktisk. Båda tillstånden är vanliga orsaker till demens och gångsvårigheter hos äldre. Hydrocefalus kan enklast definieras som ett tillstånd med ett vidgat ventrikelsystem p.g.a. en patologisk likvorcirkulation [Larsson, 1999 #324], och uppträder i; 1) kommunicerande eller icke-kommunicerande former beroende på om ventrikelsystemet och subarachnoidalrummet (SAS) står i förbindelse med eller inte, 2) sekundära eller idiopatiska former beroende på om orsaken till störningen i likvorcirkulationen är känd eller inte och 3) normaltrycks- eller högtryckshydrocefalus (HPH) beroende på om det intrakraniella trycket (ICP) är normalt eller förhöjt [Hoglund, 2000 #342]. Kliniskt karakteriseras NPH av symtomtriaden progressiv gångstörning, psykisk störning och urininkontinens, och den vanligaste orsaken anses vara otillräcklig absorption av likvor via Pacchioniska granulationer till venösa sinus med sekundär vidgning av ventrikelsystemet. Upparbetning av alternativa likvorabsorptionsvägar, t.ex. transependymalt via kapillärer, är en möjlig förklaring till att det initialt förhöjda ICP normaliseras. Experimentella och kliniska NPH studier har visat att likvor och ämnen lösta däri diffunderar in i den periventrikulära vävnaden och troligen passerar över kapillärväggen [Tamaki, 1990 #28]. Neuropatologiskt ses vid NPH en minskning av arachnoidala granulationer, leptomeningeal fibros, degeneration av den periventrikulära och djupa vita substansen och skleros av små artärer [Akai, 1987 #276]. Enligt Akai et Postadress: Postal address: Tel: Nat Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet The Sahlgrenska Academy at Göteborg University Int Institutionen för klinisk neurovetenskap Institute of Clinical Neuroscience Fax:Nat Sahlgrenska universitetssjukhuset Sahlgrenska University Hospital Int GÖTEBORG SE GÖTEBORG, Sweden neuroinfo@neuro.gu.se

2 al [Akai, 1987 #276] är periventrikulära kärlförändringar associerade med mikroinfarkter de mest karakteristiska neuropatologiska förändringarna vid NPH. SVD, eller Binswanger s sjukdom som tillståndet också kallas, kan definieras som ett tillstånd med subkortikal symtomatologi betingat av multipla periventrikulärt belägna lesioner uppkomna sekundärt till arterioskleros i hjärnans penetrerande ändartärer. Den typiska kliniska manifestationen är frontal exekutiv dysfunktion, gångstörning av extrapyramidal karaktär och urininkontinens [Roman, 1999 #345]. Neuropatologiskt är tillståndet karakteriserat av en utbredd relativt symmetrisk degeneration av den vita substansen, multipla lakuner och en obliterativ arterioskleros av små penetrerande artärer [Zhang, 1997 #346]. Diabetes, hypertoni och hjärtsjukdom är kända riskfaktorer. Ventrikelsystemet vidgas till följd av den degenerativa småkärlskadan, men det finns också belägg för att kärlskadan eller förändringar sekundära till den degenerativa processen påverkar likvorcikulationen med hydrocefalus som följd. Att patogenesen vid SVD på ett ännu okänt sätt kan initiera uppkomsten av NPH, stöds av en högre än förväntad frekvens av hypertoni, arterioskleros och diabetes hos patienter med NPH [Graff Radford, 1987 #226]. Neuropatologiska förändringar typiska för NPH och SVD har beskrivits föreligga samtidigt hos en och samma patient [Koto, 1977 #260]. Beck et al visade att 1/3 av de patienter som opererades för NPH hade omfattande arteriosklerotiska förändringar i hjärnbiopsier av en karaktär som vid SVD [Bech, 1997 #255]. Flera patienter i vårt eget material av opererade NPH patienter har uppfylld de diagnostiska kriterierna för SVD och förbättrats efter shuntoperationen även i symtom typiska för SVD, t.ex. fokala kortikala bortfallsymtom. Symptomen vid NPH och SVD, i form av gångapraxi, psykiska störningar av subkortikal karaktär, balansrubbning och urininkontinens, är snarlika trots att patofysiologin vid tillstånden, speciellt initialt, är olika. Gångstörningen vid NPH utmärks av en bredbasig gång med korta steg och små ledrörelser och arretereringsfenomen [Blomsterwall, 1995 #7], vilket delvis förklaras av en samtida aktivering av agonister och antagonister i benen [Knutsson, 1985 #264]. Motorikstörningen är inte isolerad till benen utan generell [Blomsterwall, 1995 #7]. Orsaken till gångstörningen och den samtidiga aktiveringen av agonister och antagonister är fortfarande oklar. Vi fann vid balanstest en stark koppling mellan graden av fallhastighet bakåt och gånghastighet och dessutom fann vi att den gångförbättring på 27 % som sågs efter shuntoperation till 31 % förklarades av förbättrad balans [Blomsterwall, 2000 #347]. Vi fann också att patienter med hydrocefalus hade relativt sett sämre balans i seende än i blundande [Blomsterwall, 2000 #347]. Vi arbetar nu med hypotesen att gångapraxin delvis förklaras av att den subjektiva vertikalen in pitch (mittsagittalplanet) är felaktig medförande en falltendens bakåt, en kompensatorisk lutning framåt och en samtidig aktivering av agonister och antagonister. Centrar för vertikal blickkontroll och balans är belägna periakveduktalt i tegmentum mesencephali och även en liten störning av den normala likvordynamiken i detta område kan tänkas förklara flera av de reversibla symtomen vid hydrocephalus. SVD-patienternas gångstörning kan inte skiljas från NPH patienternas vid en bedside - undersökning [Blomsterwall, 2000 #347]. Vid undersökning på kraftplatta har SVDpatienterna en neutral lutning och en svajriktning framåt/bakåt i motsats till NPHpatienterna som svajar i sidled. Vi fann inget stöd för att extrapyramidala rubbningar är typiska för SVD. Spasticitet är vanligare vid SVD medan paratoni är den helt dominerande tonusrubbningen vid NPH. Den neuropsykiatriska symtomatologin vid NPH varierar men de vanligaste organiska psykosyndromen enligt Lindqvist och Malmgrens diagnostiska system är det 2

3 astenoemotionella syndromet (ses hos ca 70 % av patienterna), och somnolens-soporcoma syndromet (SSCD) (ses hos ca 40 %) som också har den bästa prognosen [Lindqvist, 1993 #79]. Närvaro av SSCD är korrelerat till nedsatt regional cerebralt blodflöde (rcbf) i basala delar av frontalloberna och rcbf ökar i frontalloberna, hippocampus och i mesencefalon samtidigt som SSCD syndromet försvinner efter shuntoperation [Larsson, 1994 #72]. SVD-patienternas organiska psykosymtomatologi domineras oftast av det astenoemotionella syndromet (AE) och det emotionellt motivationsmässiga syndromet (EM), med en subkortikal frontal exekutiv dysfunktion, medan SSCD är ovanligt. Strukturer kring tredje ventrikeln och övre delen av hjärnstammen är involverade i regleringen av vakenheten bl.a. genom ascenderande bansystems (med biogena aminer som transmittorer) påverkan på neokortikala strukturer. Hypotetiskt kan de typiska neuropsykiatriska symtomen vid NPH förklaras av en störning i tegmentala akveduktnära strukturer, medan symtomen vid SVD beror på en diencefal skada. Dopaminhalten ändrar sig i extracellulärvätskan i relation till ändringar i psykiska och psykometriska förbättringar sekundärt till likvortapptest [Stephensen, In manuscript #349]. Möjligheten att manipulera psykiska och motoriska symtom genom likvortappning [Wikkelso, 1986 #150] ger en unik möjlighet att studera neuropsykiska och psykometriska funktioners funktionella och morfologiska korrelat. Vitsubstansförändringarnas etiologi och prognostiska betydelse. Vid hydrocefalus och SVD föreligger röntgenologiskt förutom ett vidgat ventrikelsystem, varierande grad av förändringar i den vita substansen. Det som har ansetts typiskt för hydrocefalus är periventrikulär hyperintensitet (PVH) [Tullberg, 2001 #350], vidgade temporalhorn och vidgad tredje ventrikel [Wikkelso, 1989 #143] samt ökat likvorflöde i akvedukten (flow void sign) [Bradley Jr, 1996 #11]. PVH runt framhornen, troligen betingad av en ökad mängd diffusibelt vatten, korrelerar till god prognos vid shuntoperation [Tamaki, 1990 #25] [Tullberg, 2001 #350]. Vid SVD ses PVH och diffusa fläckiga sammanflytande förändringar i den djupa vita substansen (DWMH) [Charletta, 1995 #352]. Den principiella lesionen bakom DWMH består av en vidgning av det perivaskulära rummet, demyelinisering, axonal degeneration och uppluckring av vävnaden [Erkinjuntti, 1996 #354]. En viss korrelation mellan mängden DWMH och graden av kognitiv defekt har visats i arbeten av Boon et al [Boon, 1999 #357]. Vitsubstansförändringarna är tyvärr långt ifrån specifika och det är mycket vanligt att man hos patienter med för NPH relativt typiska symtom finner både PVH och DWMH. I en grupp patienter med hydrocefalus varav 78 % förbättrades efter operation hade 88 % PVH, 73 % DWMH och 55 % lakunära infarkter och ingen av dessa variabler kunde prediktera effekten av shuntoperation [Tullberg, Submitted #351]. Genom segmentering av MRT-bilden har vi kunnat kvantifiera och karakterisera mängden och karaktären hos vitsubstansförändringarna, och funnit att differentialdiagnostiken mellan SVD och NPH med MRT är svår eller rent av omöjlig, men att det finns en viss korrelation mellan MRT förändringar och graden av symtom. Parallellt med studie av MRT förändringar har vi studerat kemiska markörer i likvor för neuronal degeneration (neurofilament), astroglios (gliafibrillärt surt protein) samt demyelinisering (sulfatid). En korrelation mellan symtomens svårighetsgrad och mängden neurofilament i likvor påvisades, och halten korrelerade positivt till effekten av shuntkirurgi [Tullberg, 1998 #374]. Neurofilamenthalten i CSF korrelerade till omfattningen av PVH runt framhornen. Sulfatid var högre hos patienter med SVD än med NPH. Dessutom var mängden sulfatid korrelerad till mängden DWMH, och vi har således funnit en intressant koppling mellan 3

4 symtom, MRT-förändringar och biokemiska förändringar [Tullberg, 2000 #373; Tullberg, 1998 #374; Tullberg, Submitted #351]. Behandlingsprinciper vid icke-kommunicerande och kommunicerande hydrocefalus och subkortikal vaskulär demens. Behandlingen av kommunicerande hydrocefalus är trots relativ hög komplikationsfrekvens (10-50 %) fortfarande helt dominerad av den ventrikulo - peritoneala shunten. Effekten är i ett internationellt perspektiv positiv i % av fallen [Boon, 1997 #360]. Efter 3 år är det enbart 25 % som har bestående effekt av shuntoperationen [Malm, 2000 #366]. Möjligen kan dessa begränsade framgångar förklara att operationsincidensen i Sverige varierar kraftigt (3 faldigt) mellan olika centrar [Höglund, 2001 #342]. Ett terapeutiskt dilemma är hur man skall behandla NPH patienter med vaskulära inslag i symtombilden eller på MRT. På basen av egna och andras fynd av samtidig förekomst av NPH och SVD hos en enskild patient finns också frågan om det finns en grupp patienter med SVD som kan förbättras genom shunt operation. Behandlingen av icke-kommunicerande hydrocefalus med tredje ventrikulostomi rapporterades på 90 talets början vara framgångsrik i upp till 90 % av fallen [Jones, 1994 #319]. Tisell et al [Tisell, 2000 #364] fann dock genom noggrann uppföljning att det endast är 50 % av patienterna som förblir förbättrade. Tisells resultat har kunnat upprepas [Tisell, In manuscript #365] och det är nu viktigt att identifiera den faktor som kan prediktera effekten av en ventrikulostomi. Våre preliminära undersökningar indikerar att hjärnans elastiska egenskaper kan vara den avgörande faktorn [Tisell, In manuscript #365]. Behandlingen av så kallad asymtomatisk och arrested (symtom utan progress) hydrocefalus har varit och är föremål för debatt och inställningen är för närvarande övervägande restriktiv. Nyligen kunde vi rapportera att alla med dessa två tillstånd förbättrades efter shuntoperation [Larsson, 1999 #324]; således ett starkt stöd för en aktiv inställning till behandling. Övergripande metodik och arbetsplan. Årligen remitteras ca 200 vuxna patienter till hydrocefalusenheten med misstanke om hydrocefalus eller SVD. Patienter med sannolik NPH eller SVD genomgår en utredning som inkluderar: semikvantitativ neurologisk undersökning, neuropsykologisk bedömning (P. Hellström), kvantitativ bedömning av motorik och balans (E. Blomsterwall), MRT, kvantitativ isotopcisternografi [Larsson, 1994 #52], kemiska analyser av likvor (Pam Fredman) och rcbf [Larsson, 1994 #72]. Komplettering med likvor-tapp-test [Wikkelso, 1986 #150] sker i särskilda fall. Ca 50 patienter opereras årligen för hydrocefalus i Göteborg. Kommunicerande hydrocefalus indelas efter tryckmättning i HPH och NPH. NPH patienterna och patienterna med SVD grupperas i tre grupper; 1) NPH utan vaskulära inslag, 2) SVD utan några hållpunkter för likvordynamisk störning och 3) patienter som uppfyller kriterierna för båda tillstånd. Patienterna i grupp 2 och 3 skattas enligt en NPH/SVD skala som poängsätter vaskulära och likvordynamiskt relaterade symtom och tecken. Patienter diagnostiserade som icke-kommunicerande hydrocephalus följer ett eget protokoll. 4

5 Diagnostiska kriterier för NPH 1. Symtom och tecken förenliga med NPH, d.v.s. gångstörning/ balansrubbning, mentala symtom och/eller urgency/inkontinens; 2. Vidgat ventrikelsystem med Evans index (>0,3) och utan tecken till uttalad kortikal atrofi; 3. ICP < 20 cm H2O; (lumbalpunktion); 4. Avsaknad av tecken till uppenbara toxiska metaboliska eller infektiösa sjukdomar i blod och likvor; 5. Åtminstone två av följande; a) MRT-förändringar som enligt litteraturen är associerade med god prognos såsom förstorade temporalhorn och tredje ventrikel och förekomst av PVH; b) Retrograd ventrikelfyllnad och konvexitetsblock vid isotopcisternografi; c) Signifikant förbättring vid likvor-tapp-test. Diagnostiska kriterier för SVD 1. Symtom och tecken förenliga med SVD d.v.s. gångstörning, karakteristiska mentala symtom och/ eller urgency/inkontinens; 2. Fokala neurologiska symtom eller tecken förenligt med vaskulär lesion; 3. MRT förändringar i form av vidgat ventrikelsystem, DWMH och ev. lakuner; 3. ICP < 20 cm H2O; (lumbalpunktion); 4. Avsaknad av tecken till uppenbara toxiska metaboliska eller infektiösa sjukdomar i blod och likvor; 5. Åtminstone två av följande; a) Aktuell eller tidigare hypertoni, diabetes eller andra vaskulära riskfaktorer; b) Fokala och subkortikala rcbf förändringar; c) Amnestiska hållpunkter för tidigare vaskulära incidenter. Alla operabla patienter med NPH erbjuds shuntoperation och följs upp tre månader postoperativt. Kontrollen sker inneliggande och inkluderar alla basalutredningens undersökningar utom isotopcisternografi. Om patienten är förbättrad eller ventrikelvidden minskad och shunten således fungerande sker nästa kontroll 9 mån senare genom telefonenkät. I motsatt fall undersöks shuntfunktionen [Wikkelso, 1983 #164] och vid behov re-opereras patienten. Patienter med SVD som inte opereras enligt projekt kontrolleras polikliniskt 3 mån efter utredningen och genom telefonenkät 1 år efter utredningen. Vid den polikliniska undersökningen görs semikvantitativ neurologisk status, sjukgymnastbedömning samt MRT och rcbf. Patienter med ickekommunicerande hydrocephalus utreds vidare med infusionmanometrisk teknik för ställningstagande till behandling. Specifika arbetsplanar Kartlägga om hydrocefalus patienter har defekt subjektiv vertikal in pitch och om detta kan sättas i samband med patienternas balans- och gångstörning (A1). Projektet genomförs i samarbete med Prof. Lars Frisén, neurooftalmologen SU/S. Patienternas förmåga att i mörker och ljus placera en självlysande stav i vertikalplanet (vertigometri) undersökts. Felet anges i det antal grader från vertikalplanet som patienterna placerar staven. Patienternas posturala och motoriska funktioner undersöks 5

6 med kliniska tester och på elektronisk balansplatta [Blomsterwall, 2000 #347]. Tonus i benen undersöks med Kinematic Communicator genom registrering av motståndet i knäflexorer och knäextensorer vid passiv flexion och extension av benet Omfattningen av vitsubstansförändringar i mesencefalon undersöks med traditionell MRT [Tullberg, Submitted #351] och diffusions MRT (dmrt) i samarbete med Prof. Sven Ekholm neuroradiologen SUS. 29 patienter med diagnoserna NPH och SVD har inkluderats i en mindre omfattande preliminär undersökning. Patienter diagnostiserade som icke-kommunicerande följer ett eget protokoll och kommunicerande hydrocefalus. Vi fann ett samband mellan felet i den subjektiva vertikalen och falltendensen. Det preliminära resultatet gers oss stöd för hypotesen att en dysfunktion i tegmentum mesencefali (periakveduktalt ödem) kan ha avgörande betydelse för balans och gångstörning vid hydrocefalus. Undersökning med dmrt och balansplatta påbörjas hösten Relationen mellan störningar i specifika psykiska och psykometriska funktioner och regionala förändringar i hjärnans funktion (B1). Projektet genomförs i samarbete med Psykolog Per Hellström och Doc. Jan-Erik Starmark, Neuro-psykiatriska enheten, SU/S. Utöver basalutredningen undersöks patienterna med en klinisk skattning av SSCD, AE och EM i en 3-gradig skala. Psykometriskt undersöks patienterna med: reaktionstidsmätning (enkel respons och val före respons), visuellt och auditivt minnestest, simultankapacitetstest, test av slutledningsförmåga, öga-hand-koordination samt arbetsminne och visuell diskriminativ snabbhet. rcbf undersöks med 99mTc-HMPAO och Single photon emission tomography (SPET) teknik [Larsson, 1994 #72] i 14 olika hjärnregioner. Hjärnregionerna avgränsas i SPET bilden genom överlagring av MRT bilden (protondensitets- och T2 viktade sekvenser) efter segmentering. Detta görs av Dr. Tech. Leif Hultin, SU/S. Undersökningarna görs före och efter shuntoperation. Den psykiska och motoriska symtombilden kommer också att korreleras till förändringar i den presynaptiska dopaminerga och serotoninerga funktionen undersökt med Datscan [en kokain analog nyligen registrerat i EU (Nycomed/Amersham) och SPET]. Även här kommer fusionering med MRT att behövas för korrekt mätning av aktiviteten. Bildbehandlingsmetoden är färdigutvecklat och metodiken har testats på 12 patienter med NPH. En ökning av CBF i vissa regioner efter shunt kunde påvisas men någon korrelation till förändringar i regionala eller globala psykometriska test eller psykiatrisk symtomatologi har vi inte kunnat påvisa. 30 patienter med NPH och 20 med SVD inkluderas prospektivt. Beskrivning av psykiska och psykometriska symtom vid sjukdomar med subkortikal patogenes är i sig viktig. Att beskriva och kartlägga det funktionella och neurobiologiska underlaget har inte bara stor betydelse för förståelsen av patofysiologin vid NPH och SVD utan också ett betydande neurovetenskapligt intresse. Relationen mellan förändringar i psykometriska funktioner och förändringar i extracellulärvätskans biokemiska sammansättning inducerat av ett likvor tapp test (B2). Dagen före planerad shuntoperation inopereras på patienter med NPH en intraventrikulär tryckkateter och en mikrodialysprob. Proben läggs in i area prefrontalis på hö sida i grå substans och kopplas till pump och automatisk provinsamlingsenhet (SMA200 HPLC system). Extracellulärvätskan insamlas i portioner a 20 µl (60 min). Under natten och morgonen registreras ICP och extracellulärväska samlas i 60 min. portioner. Nästa morgon sänks ICP genom tappning av 50 ml CSF. Under tiden strax 6

7 före, under och efter tappningen mäts med 1 timmas mellanrum reaktionstid, minnesfunktion (Bingleys test), figuridentifikationsförmåga och motorisk hastighet (armrörelser). På extracellulärvätskan analyseras halten av glukos, laktat, glycerol, urea, aminosyror och med kapillärelektrofores halterna av katekolaminerna dopamin, serotonin, noradrenalin, samt deras nedbrytningsprodukter HVA, 5-HIAA och HMPG. 8 patienter har hittills inkluderats. Dessa förbättrades signifikant i samtliga kliniska tester efter likvor-tappningen. Ingen förändring i halterna av glukos, laktat, urea eller glycerol noterades vilket talar emot att det föreligger någon kortikal hypoxi eller ischemi. Bestämning av katekolaminer pågår. Preliminärt har vi funnit en korrelation mellan resultatet av figuridentifikationstestet och halten av dopamin i extracellulärvätskan båda före och efter tappningen. Projektet innebär en unik möjlighet att kartlägga relationen mellan symtom och biokemiska förändringar genom att symtomen kan påverkas i positiv riktning med en likvortappning. Genom att studera extracellulärvätskans biokemi har vi en möjlighet att studera hjärnans metabolism i ett direkt funktionellt samband. Beskriva symtomatologin vid icke-kommunicerande hydrocefalus (primär akvedukt stenos) och jämföra den med den mer kända symtombilden vid en kommunicerande hydrocefalus (B3). Trettiosex konsekutivt inkluderade patienter diagnosticerade med primär akvedukt stenos har alla undersökts enligt det kompletta utredningsprogrammet för hydrocefalus. Som referensgrupp används åldersmatchade patienter med kommunicerande hydrocefalus undersökta på ett identisk sätt. Sammanställning av resultat har börjat. Projektet skall resultera i den första omfattande beskrivning av symtomen och tecknen vid primär akvedukt stenos, något som saknas i dagens litteratur. Skillnader i symtomatologi kan i sin tur hänföras till skillnader i patofysiologi mellan kommunicerande och icke-kommunicerande hydrocefalus men också till var stenosen är lokaliserad. Patogenesen vid vitsubstansförändringar i hjärnan samt dessa förändringars prognostiska betydelse (C1). Projektet sker i samarbete med Dr. C. Jensen och Prof. S. Ekholm, neuroradiologen SUS. Vitsubstansförändringarnas morfologi karakteriseras med MRT (protondensitetoch T2-viktade) genom segmentering, kvantifiering och intensitetsbestämning enligt ny metodik [Tullberg, In manuscript #350]. Flödet i extracellulärvätskan, periventrikulärt och runt akvedukten skall vi undersöka med dmr med gated impulsteknik. Samma regioners funktionella status beskrivs genom kartläggning av blodflödet undersökt med 99Tc-HMPAO och SPET. Bildfusionering används för anatomisk avgränsning i rcbf bilden. Ytterligare analyseras i likvor mängden av sulfatid, neurofilament, vasoactive instestinal peptide, gliafibrillärt protein, som markörer för demyelinisering, neuronal degeneration, kärldilatation och glios. Genom att vi kan korrelera kvantitativa mått på DWMH och PVH, funktionsgrad och kända kemiska substanser med delvis känd funktion hoppas vi kunna öka förståelsen om vitsubstansförändringerna innebörd. Patienter med NPH och SVD inkluderas och undersöks före och efter operation med likvorprovtagning från lumbala SAS och ventrikelsystemet. Resultaten av de laborativa analyserna korreleras till de kliniska symtomen och effekten av operation. NPH och SVD-patienter diagnostiserade vid Academic Neurosurgery Unit i Cambridge under ledning av Prof. John Pickard ingår i sulfatidstudierna. Våra preliminära resultat är lovande främst med tanke på den påvisade korrelationen mellan regionala förändringar och symtom [Tullberg, In manuscript #350] samt 7

8 sulfatids starka korrelation till trolig ischemiskt betingad demyelinisering. Analys av ventrikel- och lumballikvor och relationen till symtom och MRT-förändringar pågår. Kartläggning av vitsubstansförändringars diagnostiska och prognostiska betydelse är avgörande för handläggning av det enskilda patientfallet och får stor betydelse i rutinarbetet på geriatriska och neurologiska enheter. Behandling av icke-kommunicerande hydrocefalus (D1). Målsättningen är att kunna identifiera vilken behandling som är bäst för en given patient. Samtliga patienter med nyupptäckt primär akvedukt stenos inkluderas konsekutivt i studien. Resistansen mot likvorabsorption och den intrakraniella elastansen undersöks med infusionsmanometrisk metodik [Czosnyka, 1996 #183] i ventrikelsystemet och i SAS. Med kvantitativ isotopcisternografi av hela likvorrummet (likvorgrafi) kan vi bestämma likvors diffusion, flöde och absorption. Metoden har vi utvecklad under de senaste månaderna och den är utvärderad. Tidigare har vi utvecklad en 3 dimensionell isotopcisternografi [Larsson, 1990 #30] och vi skall nu fusionera bilden av den intrakraniella fördelningen av isotopen med MRT, och avgränsa ventrikelsystemet, vilket innebär att vi kan visualisera flödet (isotopfördelningen) i den periventrikulära regionen. Mot förmodan är inte resistansen av betydelse för om tredje ventrikulostomi har effekt medan hög elastans är viktigt för att få effekt med en ventrikulostomi. Hög intrakraniella elastans betingas av reducerad intrakraniell blodvolym och bevarade visko-elastiska egenskaper i hjärnparenchymet. Förutom att klarlägga behandlingsstrategier ämnar vi försöka visualisera ett transependymal likvorflöde. Behandling av patienter med SVD och patienter med både SVD och NPH (D2). Målsättningen är att undersöka om det finns en grupp patienter med SVD och inslag av likvordynamisk störning (NPH) som framgångsrikt kan behandlas med ventrikuloperitoneal shunt. Alla patienter som konsekutivt diagnostiseras som NPH, SVD eller NPH/SVD inkluderas. NPH patienter utan och med inslag av småkärlssjukdom opereras enligt gällande rutin. SVD patienter (vidgat ventrikelsystem men prognostisk negativ rcbf och ingen effekt av likvor-tapp-test) randomiseras till shuntoperation med öppen (1) eller avstängd (2) (sham-operation) shuntkateter. Alla patienter bedöms efter en skattningsskala som poängsätter vaskulära och hydrocephala lesionssymtom och tecken. Den neurologiska, psykologiska och sjukgymnastiska undersökningen, liksom MRT, rcbf och likvorgrafiundersökningen inkluderar variabler speglande likvordynamiska och vaskulära skador. Alla patienter kontrolleras på vanligt sätt 3 månader efter shuntoperationen och om någon av behandlingsarmarna för SVD gruppen uppnår statistisk signifikans avbryts studien. Sham opererade patienter får sin shunt öppnad om behandlingen visar sig effektiv. Effekten av shuntoperationen korreleras till mängden likvordynamiska och ischemiska variabler. Studien och randomiseringen övervakas av en oberoende observatör (Professor Anders Wallin) som kontinuerligt följer behandlingsresultaten. Vi har övertygande visat att många patienter med NPH och betydande vaskulära skador, som uppfyller de vedertagna kriterierna för SVD förbättras genom shuntoperation. Om patienter med SVD med ventrikelvidgning kan behandlas med shuntoperation, kommer 8

9 en mycket stor grupp av patienter som i dag endast erhåller profylaktisk behandling att få betydligt bättre livskvalitet. Långtidsprognos för shuntopererade NPH patienter (D3). Alla patienter opererade för NPH under åren efterundersöks. Efterundersökningen genomförs med hjälp av enkät. Enkätfrågorna är framtagna med hjälp av en databas som omfattar >400 NPH patienter och de 6 frågorna korrelerar till resultatet av shuntoperation baserat på ca 45 variabler (mer än 85 %). Vår nuvarande uppfattning är att långtidsprognosen är bättre än den som redovisas i litteraturen. Om vi kan visa detta kan vi eliminera ytterligare en del av den nihilism som i dag råder kring behandling av speciellt äldre med hydrocephalus. Betydelse Hydrocephalus och SVD är viktiga diagnoser i demenssammanhang och aktuella projekt kommer med stor sannolikhet att förbättra behandlingen av ickekommunicerande hydrocephalus, öka intresset och kunnandet om NPH och avgränsa en grupp patienter med SVD för vilka shuntoperation har en terapeutisk effekt. Samhällsekonomisk har projektet således stor betydelse. De patofysiologiska studierna av posturala och visuella hjärnstamscentrars betydelse för motorik (speciellt gång) får betydelse inte enbart för sjukdomsmekanismer vid hydrocephalus och SVD men också vid andra sjukdomar med subkortikal symtomatologi som Parkinson Sjukdom, Progressiv Supranukleär Pares och Multipel System Atrofi. Studiet av psykiska symtoms morfologiska och funktionella underlag med mikrodialys och receptorligander kommer förutom att sannolikt ge ytterligare stöd till hjärnstamsteorin att kartlägga dopaminerga och serotoninerga biokemiska mekanismers relation till neuropsykologiska symtom. Kartläggning av vitsubstansförändringars diagnostiska och prognostiska betydelse är avgörande för handläggning av det enskilda patientfallet och får stor betydelse för omhändertagandet av patienter inom geriatriska och neurologiska enheter. 9