Del Vad kan vi lära av familjehistoria? Scion Publishing Oct 2010 Paperback - 442pp ISBN Price:

Transkript

1 Scion Publishing Oct 2010 Paperback - 442pp ISBN Price: Del 1 Vad kan vi lära av familjehistoria Index case Mer än en åkomma i en familj inte ovanligt... Man med skelettmissbildning I 1 2 Man med med levercancer II III Man med skelettmissbildning och med levercancer index II:3 1

2 Autosomalt dominant arv QUEEN VICTORIA LOUIS of Hesse ALICE WILLIAM ALEXANDRIA EDWARD VII LOUIS VICTORIA GEORGE V ALICE ANDREW GEORGE VI En sjuk person har vanligtvis en sjuk förälder. Drabbar båda könen lika. Kan nedärvs av från båda kön till båda kön. Ett barn till en sjuk har 50% risk att ärva sjuk allel PHILIP CHARLES ELIZABETH II Inbreeding (konsanguinitet) Typisk sjukdom: Huntingtons sjukdom Autosomalt recessivt arv X-bundet recessivt arv Sjuka individer har vanligen friska föräldrar. Föräldrar till sjuka är vanligen asymptotiska bärare. Drabbar båda kön lika. Efter att ett par fått ett sjukt barn, har varje kommande barn 25% risk att bli drabbad av samma sjukdom. Viss ökad risk för sjukdom vid s.k. inavel. Typisk sjukdom: Cystisk Fibros Drabbar vanligen män/pojkar. Drabbade män har vanligen friska föräldrar där mamman är asymptotisk bärare, och ibland har dessutom modern manliga släktingar (ex bror) med samma sjukdom. Kvinnor kan drabbas om fadern är drabbad och modern är drabbad, eller ibland som resultat av non-random X-inactivation Det finns ingen far-son transmission i släktträdet Typiskt sjukdom: Duchennes muskeldystrofi X-dominant arv Y-linked Drabbar båda kön, men fler kvinnor än män är drabbade. Kvinnor har ofta mildare symtom än män. Barn, oavsett kön, till en sjuk kvinna har 50% risk att få sjukdom. För en drabbad man gäller att alla döttrar men inga söner drabbas. Drabbar bara män. Sjuka män har alltid en sjuk far (undantag nymutation). Alla söner till en sjuk man drabbas. 2

3 Ibland krångel när man försöker fastställa typ av arvsgång Icke fullt penetrant sjukdom Incomplete penetrance e.g. age-dependent penetrance Vanlig recessiv egenskap (0 i AB0-systemet) kan ge intryck av dominant arv Vid vissa sjukdomar uttrycks bara sjukdom om den nedärvs från en kvinna. Exempel autosomal dominant Beckwith-Wideman. Det motsatta finns också. Orsakas av s.k. Genomic imprinting Nymutation 3

4 Complication: ascertainment bias 15_01.jpg 63 children 39 affected 63% affected Not 25 % Recessive Complication: ascertainment bias 63 children 39 affected 63% affected Not 25 % Recessive Räkna bort en sjuk per familj => 38 children 14 affected 36% Dessutom förekommer överrapportering av mer komplexa familje-strukturer 4

5 Fig Scion Publishing Ltd Fig Scion Publishing Ltd Fig Scion Publishing Ltd Begreppen penetrans och expressivitet Begreppen penetrans och expressivitet Incomplete penetrance. A disease gene is said to have incomplete penetrance when individuals with the diseasecausing genotype do not always develop the disease phenotype. E.g. retinoblastoma, in which 10% of obligate carriers develop no eye tumors. Variable expression refers to variation in the degree of severity of a genetic disease. E.g. neurofibromatosis type 1 (which, by the way, has 100% penetrance). Some individuals who have the NF1 gene have only a few neurofibromas and cafe-au-lait spots, while others can have hundreds of neurofibromas, as well as malignancies, optic gliomas, and pheochromocytomas, etc. 5

6 Del 2 Hur studerar vi patienters kromosomer Systerkromatider Kromosomer och deras nomenklatur Homologa kromosomer (kr 1) Ideogram of Human Chromosomes Chromosome 7 p q = Acrocentriska petit (fr.) Centromer nära änden - #13,14,15, 21, 22, Y metacentriska Centromen på mitten # 3, 20 p CF-genen ligger på 7q p Submetacentriska Centromeren nära mitten - de flesta Telocentriska Centromeren i änden inga humana kromosomer däremot mus q 7q31.2 q X Y 6

7 Chromosome 17 Att göra kromosompreparat och G-bandning Material som oftast används: Perifert blod lymfocyer Amnion-vätska Chorion villi Hudbiopsier Mitos Redrawn from ISCN 2005 with permission from S. Karger AG, Basel. Meios 46XX - normal kvinnlig karyotyp 7

8 Numeriska kromosomavvikelser 47XX, kvinna med trisomi 21 Downs syndrom Trisomi 13 - Pataus syndrom Trisomi 18 - Edwards syndrom Trisomi 13, 18, 21 45X (45X0) Turner syndrome Risk of Down syndrome vs maternal age /1500 1/900 1/300 1/100 1/30 Balanserad translokation i en generation kan leda till oblanserad i nästa Strukturella (segmentella) kromosomavvikelser 46XX,t(1;22)(q25;q13) kvinna med translokation mellan kromosomer 1 och 22, med specificiering av brottpunkter OBS balanserad translokation 8

9 Fler varianter på strukturella (segmentella) kromosomavvikelser Obalanserad translokation s.k. Robertsonian translokation Inversion leder till loop vid meios Fusion mellan acrocentriska kromosomer 9

10 Del 3 Hur fungerar gener ATCTTAGATCAGACG Konvension 5 -ATCTTAGATCAGACG-3 5 -ATCTTAGATCAGACG-3 3 -TAGAATCTAGTCTGC-5 5 -AUCUUAGAUCA-> 3 -TAGAATCTAGTCTGC-5 sense strand template strand RNA template strand upstream ATCTTAGATCAGACG downstream 10

11 Introns (IVS) Exons Mitokondrie-genomet bp 37 gener Leber hereditary optic neuropathy (LHON) (Lebers opticus-atrofi) 11

12 Reproduced from Advances in Protein Chemistry, 70: with permission from Elsevier. Some genomic features Gener and mellan-gen regioner gene deserts Exons introns 5 UTR och 3 UTR Alternativ splicing som ger olika proteiner från en gen. Homologier mellan arter som visar på konserverade regioner ofta regioner av stor betydelse för cellen/organismen. CpG regioner GC-rika regioner i början av viktiga gener Icke kodande RNA Polymorfier SNPs CNVs Repetitivt DNA SINES LINES 12