Human Molekylärgenetik. Del 1 Inledning till human genetik

Storlek: px

Starta visningen från sidan:

Download "Human Molekylärgenetik. Del 1 Inledning till human genetik"

Carl-Johan Andersson
för 7 år sedan
Visningar:

1 Human Molekylärgenetik Del 1 Inledning till human genetik

2 del 1 definition varför studera molekylärgenetik? fenotyper genetisk variation monogena vs. komplexa anlag, exemplifiering

3 genotyper vilka typer av genetiska variationer finns det hur påverkar dessa genfunktionen exempel på gen >variation >genfunktion >sjukdomspåverkan >övriga fenotyper Molekylärbiologisk metodik Statistik Sjukdomsgenetik

11 DNA promoter 1 intron 2 intron 3 intron 4 untranslated region transcription pre-mrna G 1 intron 2 intron 3 intron 4 AAAAAAAA RNA processing mature mrna G AAAAAAAA translation protein

12 Post translationella förändringar

13 Framtagandet av genomkartor

14 Det humana genomet Komplett genomsekvens hos 5 individer i april 2003 Shotgun sequenceing och datorbaserad assemblering Ett teknologiskt genombrott! Antalet gener cirka Gen annotering Startskott för identifiering av geners funktion och kopplingar till humana sjukdomar

16 DNA Genom mrna Transkriptom Protein Proteom

17 NCBI databasen CoreNucleotide Core subset of nucleotide sequence records EST Expressed Sequence Tag records Protein sequence database Genome whole genome sequences Structure three-dimensional macromolecular structures Taxonomy organisms in GenBank SNP single nucleotide polymorphism Gene gene-centered information HomoloGene eukaryotic homology groups dbgap genotype and phenotype UniGene gene-oriented clusters of transcript sequences CDD conserved protein domain database 3D Domains domains from Entrez Structure UniSTS markers and mapping data PopSet population study data sets GEO Profiles expression and molecular abundance profiles GEO DataSets experimental sets of GEO data GENSAT gene expression atlas of mouse central nervous system Probe sequence-specific reagents Protein Clusters a collection of related protein sequences

18 steg 1: genfunktion, steg 2: effekt av variation Alla individer är genetiskt unika.

19 Ärftliga egenskaper

20 Human genetisk diversitet Gemensamma anfäder Människan är evolutionärt ung Mutation Rekombination vid meios Mekanismer som driver evolution

21 Mutation Population size: Mutation rate: Expected hits : 6x10 9 (diploid) 2x10 8 per bp per generation 240 for each bp Alla genvarianter som är kompatibla med liv finns I populationen, men de flesta är vansinnigt ovanliga. Compare 2 haploid genomes: 1 SNP per 1331 bp* *The International SNP Map Working Group, Nature 409: (2001)

22 Meiotic chromosome dynamics Prophase Metaphase I Anaphase I Metaphase II Anaphase II

23 Nedärvningsmönster och dominanta / recessiva anlag Relaterar till fenotyputtrycket för ett monogent anlag Dominant Recessiv Co dominant Autosomal Könsbunden

24 Nedärvningsmönster

25 AA Homozygot (vanliga) Aa aa A a Heterozygot Homozygot (ovanliga) Hemizygot (XY individer) Hemizygot (XY individer)

26 Fenotyper beroende på monogent anlag Hängande eller fast örsnibb autosomalt recessivt Spetsigt eller runt hårfäste autosomalt recessivt Blödarsjuka X kromosom bunden Cystisk fibros autosomalt recessiv Blodgrupp Codominant autosomalt

27 Genetisk variation Kromosomala inversioner, translokeringar och dupliceringar. Single Nucelotide Polymorphism (SNiP) Insertioner/deletioner Mikrosatelliter (Short Tandem Repeats) Kopietal

28 Snippar Mest frekventa genetiska variationen 1/1000 Substitution av en kvävebas Frekvens varierar mellan 1/4,8 miljarder och 50 % Effekten av en SNP beror på positionen i genomet relativt funktionella genetiska element ATCGC (C eller T) TTGCG

29 Komplexa fenotyper Längd och vikt Kroppens förmåga att göra av med energi Många sjukdomar Diabetes, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, hjärtinfarkt, venös blodpropp m. fl. Effektivitet av läkemedel Hudens åldrande Infektionsbeägenhet

30 Snippar kan förändra Aminosyresekvensen Binandet av transkriptionsfaktorer Stabilitet av mrna genom, Att förändra längden av polyadenylering Bindningsställen för mrna bindande proteiner Intron och exonelement som inhibierar/förstärker splicing Intergenic enhancors donor/acceptor/branch sites Icke kodande RNA och mikro RNA Epigenetisk reglering

31 Effekter av genetisk variation DNA : 300,000,000 bp Gener transcription Genetic variation 1 in 300 bp Structural RNAs mrna editing Messenger RNAs alternative splicing translation glycosylation Proteins : >100,000 phosphorylation acylation Personal environment hormones, cytokines etc

32 Molekylära mekanismer har identifierats genom studier av individer med mutationer i de gener som kodar för proteiner i molekylära pathways

33 Blödning trauma Medfödd koagulationsfaktorbrist Cancer, infektion och leversjukdomar Trombocytopeni (lågt antal trombocyter) Läkemedel mot blodpropp (trombos) och bieffekter Alla fysiska trauman som leder till konsumtion av koagulations faktorer

34 Balans mellan blödning och blodpropp clotting bleeding

35 Acute coronary syndrome

36 INITIATION AMPLIFICATION PROPAGATION X VIIa Xa prothrombin thrombin free vwf VIII/vWF fibrinogen LUMEN TFVIIa TF- IXa VIIa IX Xa Va Platelets XI V XIa Va Monocyte IX VIIIa XIa X prothrombin IXa VIIIa Xa Va activated platelet P-selectin gpiib/iiia CD40L THROMBIN FIBRIN INTIMA Microparticles MMP:s MEDIA TF- Macrophage CD40 T-lymphocyte TF & Proinflammatory cytokines CD40L Collagen Lipid depositions Endothelium SMC migration Smooth muscle cells ADVENTITIA Mälarstig A 2006

37 Hereditära brister av koagulationsfaktorer Combined F V and F VIII 1 in 1,000,000 Usually mild Factor I fibrinogen 1 in 1,000,000 Usually mild, except with complete absence of fibrinogen Factor II prothrombin 1 in 1,000,000 Usually mild Factor IX Hemophilia B 1 in 50,000 Severe when Factor IX levels are below 1% Factor V parahemophilia 1 in 1,000,000 Usually mild Factor VII Alexander's 1 in 1,000,000 Severe when Factor VII levels are low Factor VIII Hemophilia 1 in 10,000 Severe when Factor VIII levels are below 1% Factor X Stuart-Prower 1 in 500,000 Moderate to severe when Factor X levels are below 10% Factor XI Hemophilia C 1 in 100,000 Mild to moderate when Factor XI levels are below 15% Factor XIII 1 in 3,000,000 Severe

38 Monogen sjukdom Nära 100 % penetrans Låg incidens Miljöfaktorer mindre viktiga Exempel: huntingtons sjukdom, cystisk fibros, hyperkolesterolemi Fenotypen beror helt på vilken gen och i vilken position i genen variationen finns Komplex sjukdom Låg penetrans Hög incidiens Miljöfaktorer lika viktiga som genetiska Exempel: hjärtinfarkt, stroke, benskörhet, reumatoid artrit, grön starr, Chrons sjukdom, manodepressivitet Patienter med sjukdomen är en heterogen grupp med olika bakomliggande orsaker till sjukdom

39 Heritability of CAD

40 Studier av monogen sjukdom Linkage Studier C /C C /T C /C C /T C /C C /T C /C C /C C /T C /C C /T C /T C /C C /C

41 Special problems for human recombination analysis Small families (small sibships), not all matings are informative Therefore, must combine data across unrelated families and estimate lod score relative likelihood (odds) of obtaining the observed data when 2 loci are linked at a set recombination fraction (theta) compared to being unlinked test data at various theta values

42 Rare genetic defect leads to drug for all Familial hypercholesterolaemia 1 in 500

43 Familial hypercholesterolaemia 1 in 500 Due to mutations in LDL receptor Goldstein & Brown Nobel prize for Physiology or Medicine 1985 FH mutations

44 Fungal metabolites inhibit HMGCoA reductase First found by Akira Endo (Sankyo) 1976 called compactin STATINS.. and the rest is history

Relevanta dokument

Genetik II. Jessica Abbott

Genetik II. Jessica Abbott Genetik II Jessica Abbott Nukleosid Sockergrupp + kvävebas Kvävebaser: Puriner (adenin, guanin) Pyrimidiner (cytosin, thymin i DNA, uracil i RNA) Basparning A=T G C Packning av DNA i eukaryot cellkärna