Nitric oxide donors in labor management. Maria Bullarbo

Transkript

1 Nitric oxide donors in labor management Maria Bullarbo

2 NO (nitric oxide) - presentation Egenskaper: Minsta kända molekyl som inverkar i fysiologiska och patofysiologiska processer och bland de 10 minsta molekylerna i naturen avseende storlek. NO förekommer i gasform och är en fri radikal, färglös, luktfri, är både vatten- och fettlöslig. Smältpunkt -164ºC, kokpunkt -152ºC. Halveringstid endast ca 4-8 sekunder. NO penetrerar fritt över cellmembraner. Syntes: Bildas från L-arginin med hjälp av ett enzym, NOS, som finns i minst 3 isoformer. Förekomst: Makrofager, kärlendotelceller, glatta muskelceller, fibroblaster, hepatocyter, chondrocyter mm. Allmänt: Bilavgaser, sura regn, förstörelse ozonlager, läkemedel (ex angina pectoris, pulmonell hypertension) Funktion hos människan: NO involverad i kontrollen av olika fysiologiska fenomen såsom neurotransmission, blodtryckskontroll, njurfunktion, ventrikelmotilitet, respiration, sårläkning, immunförsvar, inlärning, sömn, reproduktion

3 NO involverad i reproduktionen Förlossning Graviditet Placenta Ovulation Tubarfunktion NO Infertilitet Steroidogenesen Penil erektion Vävnadsremodellering Spermatogenes Spermiemotilitet Sexuellt beteende

4 Bakgrundskunskap cervixmognad Progesteron IL-1 IL-8 TNF-α IL-1 IL-8 TNF-α inos inos COX-2 COX-2 NO PGE NO PGE 2 2 Glykosaminoaminoglykansyntes Apoptos MMP MMP Kärlpermeabilitet Degradering av ECM (extracellulärt matrix)

5 Progesteron Il-1 Il-8 TNF-α CRH inos COX-2 Cortisol tillv.fakt NO PG glatt m.c GAG Apoptos MMP Kärlperm. PDGH? relaxation östrogen epitelc faktor Il-8? Relaxin? Insulinlikn tillv.faktor-1? Degradering extracellulärt matrix

6 Bakgrund placentaretention Incidens: ca 2-3% Kunskap: mycket begränsade kunskaper idag om patofysiologin bakom placentaretention. Ultraljudsundersökning har visat att avsaknad av retroplacentär kontraktion i livmodern föreligger vid placentaretention Behandlingsalternativ: Placentaretention MPL Nitroglycerin Oxytocin Prostaglandiner

7 Syftet med avhandlingen att besvara följande frågor: Är NO givare som lokalbehandling vaginalt effektiva för utmognad av livmoderhalsen i fullgången graviditetslängd? Har NO givare som lokalbehandling vaginalt effekt på start av värkarbete? Är NO givare förenade med maternella och fetala sidoeffekter? Är det en säker metod att i poliklinisk form inducera förlossning vid omogen livmoderhals och i fullgången graviditet med hjälp av NO givare? Påverkas COX-enzymer i livmoderhalsen av lokalbehandling med NO givare? Är kombinationsbehandling med oxytocin och nitroglycerin vid fastsittande placenta effektiv och säker?

8 Tre aspekter har värderats vid behandling med NO givare: 1. Effekt - Cervixutmognad: Cervix motstånd (cervikal tonometer), Bishop score, cervixlängd, antal kvinnor i värkarbete, påverkan COXenzymer. - Antal placenta avgångar. 2. Säkerhet - Mor: effekt på blodtryck, puls, blödningsmängd. - Barn: CTG, umbilicalt Doppler ultraljud (PI, RI), Apgar poäng, umbilicalt ph, behov av neonatalvård. 3. Biverkningar - VAS-skalor

9 Delarbeten I. Ekerhovd E, Bullarbo M, Andersch B and Norström A. Vaginal administration of the nitric oxide donor isosorbide mononitrate for cervical ripening at term: A randomized controlled study. Am J Obstet Gynecol 2003;189: II. Bullarbo M, Eriksson-Orrskog M, Andersch B, Granström L, Norström A and Ekerhovd E Outpatient vaginal administration of the nitric oxide donor isosorbide mononitrate for cervical ripening and labor induction postterm: A randomized controlled study. Am J Obstet Gynecol 2007; 196: 50.e1-e5 III. Bullarbo M, Norström A, Andersch B and Ekerhovd E. Isosorbide mononitrate induces increased cervical expression of cyclooxygenase-2 but not of cyclooxygenase-1, at term. Eur J Obstet Gynecol, 2007; 130: IV. Bullarbo M, Tjugum J and Ekerhovd E. Sublingual nitroglycerin for management of retained placenta. Int J Gynecol Obstet 2005;91:

10 Resultat effekter (delarbete I) IMN (n=30) Placebo (n=30) p-värde Cervixlängd (mm) 0 min 36.3± ±2.7 ns 36 (30-42) 35 (30-41) 210 min 36.1± ±2.7 ns 36 (30-42) 35 (30-41) Cervixmotstånd (N) 2.7± ±2.1 < (kumulativ kraft att dilatera 2.5 (1-5) 6 (3-10) cervix från 5 till 10 mm) Data visas som medelvärde±sd, median och range (min-max), ns=not significant

11 Resultat modern (delarbete II) spontana värkar/amniotomi/kejsarsnitt/blödning Ismo 40mg Placebo 5 0 Värkar p=0.01 Amniotomi, ns Sectio, ns Blödning >1000 ml, ns

12 Resultat - immunoblotting (delarbete III) Icke signifikant stegring av COX-1 (ns). IMN: median 5.2 ( ), placebo: median 5.0 ( ) Signifikant stegring av COX-2 (p<0.001). IMN: median 16.8 ( ), placebo: median 1.5 ( )

13 Resultat - immunohistokemi (delarbete III) Ingen skillnad mellan IMN och placebo beträffande fördelning av COX-enzymer i olika typer av celler. COX immunopositiv färgning kunde ses i kärlväggarnas glatta muskelceller, i glatta muskelceller i stromat, i körtel- och skivepitel samt utspritt i sannolikt inflammatoriska celler (isolerade celler eller förband av celler). Allmänt intryck hos båda granskarna att färgningen för COX-2 i IMN gruppen var starkare i inflammatoriska celler i stromat. I skivepitelet var färgningen starkare generellt för COX-1 (både IMN och placebo) jmf med COX-2

14 Effekt vid placentaretention (delarbete IV) Antal kvinnor med placentaavgång efter behandling med nitroglycerin (n=12) eller placebo (n=12), p< Nitroglycerin Placebo 2 0

15 Säkerhet - mor (delarbete I) IMN (n=30) Placebo (n=30) p-värde Maternellt systoliskt bltr (mmhg) initialt 112± ±7.5 ns 110 (95-125) 110 ( ) vid 180 min 105.5± ±6.5 < (90-120) 115 ( ) Maternellt diastoliskt bltr initialt 74.5± ±4.8 ns 75 (70-80) 70 (65-80) vid 180 min 64.3± ±4.6 < (55-75) 75 (65-85) Maternell puls initialt 73.2± ±7.4 ns 72 (55-85) 72 (60-85) vid 180 min 84.0± ±8.3 < (65-95) 75 (60-90) Intraoperative blödning 346.7± ±122.1 ns 300 ( ) 400 ( ) Data visas som medelvärde±sd, median och range, ns=not significant

16 Resultat - hemodynamik vid placentaretention (delarbete IV) Före NG (n=12) 15 min efter NG p-värde Systoliskt bltr 119.2±7.3 (110,130) 112.9±7.8 (100,125) Diastoliskt bltr 76.2±5.7 (70,85) 71.2±4.3 (65,80) Puls 76.7±5.4 (70,86) 78.7±4.2 (74,86) NS Före placebo (n=12) 15 min efter placebo Systoliskt bltr 117.1±7.2 (105,130) 114.6±6.2 (105,120) Diastoliskt bltr 72.9±7.5 (60,85) 71.7±6.5 (60,80) NS Puls 75.5±5.7 (66,86) 71.5±3.7 (62,76) Före och 15 min efter NG Före och 15 min efter placebo Skillnad i syst bltr -6.2±5.7 (-15,5) -2.5±3.4 (-10,0) NS Skillnad i diast bltr -5.0±3.7 (-10,0) -1.2±3.1 (-5,5) Skillnad i puls 2.0±3.5 (-4,6) -4.0±3.8 (-10, 2) Data visas som medelvärde±sd, range. NS=not significant

17 Resultat - blödningsmängd vid placentaretention (delarbete IV) oxytocin+ng oxytocin+placebo p-värde Total blödning 400± ±144.8 < (250, 650) (400,900) Data visas som medelvärde±sd, range. NG=nitroglycerin

18 Säkerhet - barn (delarbete I) IMN (n=30) placebo (n=30) p-värde Pulsatilt index initialt 0.82± ±0.07 ns 0.82 ( ) 0.80 ( ) vid 180 min 0.79± ±0.06 ns 0.80 ( ) 0.80 ( ) Resistance index initialt 0.58± ±0.05 ns 0.58 ( ) 0.57 ( ) vid 180 min 0.57± ±0.06 ns ph i a.umbilicalis Fetal hjärtrytm initialt vid 210 min Apgar vid 5 min 0.56 ( ) 0.56 ( ) 7.34± ±0.02 ns 7.34 ( ) 7.34 ( ) 135.5± ±10.4 ns 135 ( ) 135 ( ) 135.3± ±7.6 ns 135 ( ) 135 ( ) 9.8± ±0.3 ns 10 (9-10) 10 (9-10) Data visas som medelvärde±sd, median och range, ns=not significant

19 Neonatalt utfall (delarbete II) IMN Placebo p-värde (n=100) (n=100) Födelsevikt (g) 3867±476* 3955±484* ns a) ( ) ( ) Apgar poäng (5 min) 9.5±1.1* 9.6±0.9* ns b) (2-10) (6-10) ph i a.umb 7.2±0.1* 7.2±0.1* ns a) ( ) ( ) Apgar<7 (5 min) 2 1 ns c) ph i a.umb<7.05 (n) 4 8 ns c) Behov av vård på (n) 13** 9*** ns c) neonatalavdelning *medelvärde±sd, range. a) independent samples t-test b )Mann-Whiney U-test c) Fisher s exact test, ns=not significant **orsak: infektion(4), kramper(2), hjärtfel(2), mekoniumaspiration(3), högt bilirubin(1), hypoglykemi(1) ***orsak:infektion(4), hjärtfel(1), mekoniumaspiration(1), dålig viktuppgång(2), hypoglykemi(1)

20 Biverkningar (delarbete I) Antal patienter (n=30 i vardera gruppen) Huvudvärk (1), p<0.001, Hjärtklappning (3), p<0.02, Övriga p-värden, ns IMN Placebo Intensitet enligt VAS-skalan IMN placebo p-värde 1.Huvudvärk 2.97± ±1.68 < (0-7) 1 (0-5) 2.Hot flushes 1.27± ±1.22 ns 0 (0-6) 0 (0-5) 3.Hjärtklappning 1.83± ±1.33 < (0-6) 0 (0-4) 4.Yrsel 0.73± ±1.07 ns 0 (0-5) 0 (0-4) 5.Buksmärtor 0.47± ±1.41 ns 0 (0-5) 0 (0-5) 6.Bäckensmärtor 0.33± ±0.96 ns 0 (0-4) 0 (0-4) 7.Illamående 0.10± ±0.55 ns 0 (0-3) 0 (0-3) Data visas som medelvärde±sd, median och range, ns, not significant

21 Biverkningar och acceptans (delarbete II) IMN Placebo p-värde (n=94) (n=98) Positiv/ganska positiv förlossningsupplevelse 75/88 (85%) 64/94 (68%) 0.01 a) Negativ/ganska negativ förlossningsupplevelse 13/88 (15%) 30/94 (32%) Rekommendation samma 81/91 (89%) 71/90 (79%) ns b) behandling till andra VAS-skalor Huvudvärk (6 tim) 88 (94%) 8 (8%) < a) 3.9±2.2* 0.1±0.6* (0-9) (0-4) Illamående (6 tim) 19 (20%) 5 (5%) a) 0.5±1.2* 0.1±0.4* (0-6) (0-2) Sammandragningar (6 tim) 50 (53%) 48 (48%) ns a) 1.2±1.5* 1.1±1.6* (0-7) (0-8) *medelvärde±sd, range (min-max), a) Mann-Whitney U-test, b) Fisher s exact test, ns= not significant

22 Slutsatser: NO givare - cervix, förlossningsstart Vaginal behandling med IMN i fullgången graviditet hos kvinnor med omogen cervix har effekt avseende cervixmotstånd och därmed cervixutmognad. Vaginalt administrerad IMN verkar vara effektiv och säker som poliklinisk behandling vid förlossningsinduktion IMN ter sig säkert avseende effekter på mor och barn. Bltr och puls påverkas signifikant hos modern, men inga behandlingskrävande åtgärder har krävts. Inga negativa effekter har noterats på barnet. Tolerabla biverkningar på IMN Nöjda patienter med poliklinisk behandlingsform

23 Slutsatser: NO givare - placentaretention Nitroglycerin i kombination med oxytocin verkar ha effekt vid behandling av fastsittande placenta Trots hemodynamiska effekter på nitroglycerinbehandling ter sig behandlingen säker Risk för nitroglycerininducerad blödning är låg Flera större randomiserade studier nödvändiga för säkrare slutsatser

24

25 Resultat-immunohistokemi Placebo COX-1 IMN COX-1 Placebo COX-2 IMN COX-2 IMN COX-1, epitelceller IMN COX-2, epitelceller

26

27 0 min: CTG, cervical status, Maternal blood pressure Maternal pulse Umbilical resistance index (RI) Umbilical pulsatility index (PI) Randomization of 60 women 30 women Placebo vaginally 30 women 40 mg Ismo vaginally 60 min: CTG 120 min: CTG 180 min: Maternal blood pressure Maternal pulse Umbilical PI Umbilical RI 210 min: CTG Maternal side effects according to VAS-scales min: Cervical distensibility measured by cervical tonometer min: Apcar score ph in the umbilical artery Maternal blood loss Figure 10. Flow chart showing the procedure over time from randomization to delivery by caesarean section

28 Bishop score<6 42 weeks Randomization: Placebo (n=100) IMN (n=100) In labor Not in labor Unripe cervix: PGE2 Ripe cervix: Amniotomy

29 Flödesschema 30 min Oxytocin 10 IU 35 min Dragning i navelsträngen (max 5 min) 40 min Randomisering (placebo eller nitroglycerin) 50 min 1mg nitroglycerin s.l. (N=12) Placebo s.l. (N=12) 55 min Dragning i navelsträngen (max 5 min)

30 Author N Medical age nt & dose Chanrachakul et al 2000 Nicoll et al 2001 Chanrachakul et al GTN 0.5mg 36 IMN 20mg IMN 40mg 107 IMN 40mg Three doses Comparison agent Dinoprost 3mg Vaginal examination Vaginal examination Misoprostol 0.05mg Three doses Exposure time (hours) Cervical ripening 6 GTN<Dinoprost CS 35% vs 35% 6 6 IMN=vaginal examination CS 46% vs 33% IMN=vaginal examination CS 18% vs 33% 6 IMN<Misoprostol CS 36% vs 31% Sharma et al GTN 0.5mg GTN 0.5mg Osman et al IMN 40mg, Two doses Misoprostol 0.05mg Dinoprost 3 mg PGE2 2mg, Two doses 6 6 GTN<Misoprostol CS 43% vs 48% GTN<Dinoprost CS 43% vs 53% 12 IMN<PGE2 CS 33% vs 31% Wölfler et al IMN 40mg + Dinoprost 3 mg 2doses/d Placebo + Dinoprost 3mg 2doses/day up to 2 days 6 IMN+Dinoprost= Placebo+Dinoprost CS 33% vs 25% Nunes et al GTN 0.5mg + Dinoprost 2 mg Placebo + Dinoprostone 2mg 6 IMN+Dinoprost= Placebo+Dinoprost IMN group shorter time to delivery CS 32% vs 34%

31 Immunoblotting Grafisk illustrering av korrelation mellan fall-kontroller: Stark korrelation mellan enzymerna i kontrollgruppen men inte i IMN gruppen CASECTRL COX2 0 ctrl case COX1

32 Jämförelse från icke gravid till sent behandlad gravid 2 olika förstoringar(x12500, x50000) icke gravid tidigt gravid (IMN) sent gravid sent gravid (IMN)

33 NO givare vid placentaretention 1. Peng AT et al, pat, 50 µg NG iv. 100% (15/15) 2. Lowenwirt IP et al, pat µg GTN iv. 100% (33/33) 3. Axemo et al, pat µg NG iv. 77% (17/22) 4. Chedraui & Insuasti, pat µg NG iv. 100% (30/30) 5. Bullarbo et al, 2007, 34 pat 1mg NG sublingualt. 94% (32/34)

34 Hur hjälpa kvinnor i u-länder vid placentaretention? I första hand: PGE1 rektalt I andra hand: Nitroglycerin 1mg sublingualt om endast sparsam blödning

35 Argument för IMN polikliniskt 3 studier med NO givare: ingen med hypertont värkarbete, inga tecken till fetala risker En studie med 3 doser itererade upp till 3 ggr/dygn utan tecken till fosterpåverkan vid kontroll med CTG, vitala tecken (30 pat i studien) Biverkningsstudier (2st) Doppler, CTG, Apgar, ph: ua Beredskap att bryta studien vid indicier på fosterpåverkan under polikliniska delen (praktiskt svårt pga resursbrist på klinikerna att inducera inneliggande) Noggrann information till mammorna att komma in vid allvarliga subjektiva biverkningar eller i tidigt värkarbete.

36 Hur gå vidare med IMN? IMN: plasmaanalyser av metaboliter > 6 timmar EM: studera apoptos, mastceller, kollagenet, glatta muskelceller Ny mätmetod för NO (ESR) i cervix vid misslyckad induktion med NO givare, ev även jmf biopsier vid partus Närmare studera epitecellsaktivitet med cervixbiopsier, MMP stimulerande faktor! NO givares effekter på MMP, IL, ev också insulinlikn. tillv.faktorer Invänta IMOP studien Iterera IMN ev även mogen cervix from v 41+3 Utvärdera effekt av coffeintabletter vid HV

37 Hur gå vidare i placentastudien med NG? Kombinera Cytotec rektalt med NG sublingualt Ultraljudsundersökning av uterus/placenta i third stage of labor Inkludera även prematurbördpatienter