Ekvianalgetiska doser av starka opioider med uppskattning av nödvändig dosjustering vid olika grad av njur- eller leverfunktionsnedsättning

Transkript

1 Substans Hydromorfon Oxikodon Exempel på handelsnamn (Endast fentanylplåster är utbytbara på apotek) GFR 0 ml/min + Lever Normal eller Child- Pugh A Ekvianalgetiska doser av starka opioider med uppskattning av nödvändig dosjustering vid olika grad av njur- eller leverfunktionsnedsättning GFR <0 ml/min GFR <10 ml/min Lever Child-Pugh B/C Ekvivalenta doser vid normal njur- och leverfunktion Per oral tillförsel Dos (mg/dag) Depåberedning Depolan Dolcontin Elimineras 25% av Snabb frisättning nästan inte normal dos Meda Alternova Oramorph Palladon Depåberedning Oxycodone ratiopharm OxyContin Targiniq Snabb frisättning OxyNorm Måttlig 50% av normaldos Ringa Minska dos med 1/3 <25% av normal dos 25% av normal dos , , , , , ,2 Metadon Metadon Recip* Oklart Oklart Oklart 7, Ketobemidon Ketogan Novum Måttlig Ge 1/3 av normaldos Tapentadol Palexia Depot Oklart Oklart Halverad dos. Undvik vid Child-Pugh C Doser >500 mg/dag har ej studerats och rekommenderas inte 13. Transdermal tillförsel Dos (ug/h) Fentanyl Sandoz Durogesic Fentanyl Fentanyl Actavis Fentanyl ratiopharm Matrifen Sannolikt ok Oklart Oklart Buprenorfin Norspan Oklart Doser >40 µg/g rekommenderas inte. Sublingual tillförsel Dos (mg/dag) Buprenorfin Temgesic Oklart * Observera att metadons potens ökar med ökande dos. = Ingen dosjustering nödvändig. (Siffror skrivna som upphöjda tecken anger referenser) 0, 15,1 0,8 15,1 1,2 15,1 1,8 15,1 3 15,1 4,2 15,1 5,4 15,1, 15,1 7,8 15,1 9 15,1 10,2 15,1 11,4 15,1, 15,1 13,8 15, ,1 Denna tabell över ekvianalgetiska doser är approximativ. Tabellen ska därför endast användas som vägledning. Patienter kan vid behandling med en opioid utveckla tolerans för den analgetiska effekten liksom för biverkningar, men uppvisa större känslighet för en annan opioid. Försiktighet ska därför iakttas vid byte från en opioid till en annan och det är viktigt att notera att angivna doser inte är rekommenderade startdoser i detta sammanhang. Vid byte kan man förslagsvis inleda behandlingen med den nya opioiden i en dos motsvarande 50% av den i tabellen angivna ekvianalgetiska dosen, för att sedan trappa upp dosen under kontrollerade former. Hänsyn kan också behöva tas till lever- och njurfunktion samt till eventuella läkemedelsinteraktioner. Kostnadseffektivitet är svårt att bedöma vid kraftigt nedsatt njur- eller leverfunktion.

2 Summera antalet poäng för var och en av följande parametrar: Kronisk leversjukdom indelas i tre stadier baserat på totalpoäng: Leverencefalopati; Grad 1 : Försämrat omdöme, ändrad personlighet. Grad 2 : Slöhet, förvirring. Grad 3 : Väckbar medvetandesänkning, total förvirring, kan bara utföra enkla uppmaningar. Grad 4 : Coma, cornealreflex saknas, positiv Babinski, patienten är helt slapp. Normal njur- och leverfunktion Parameter 1 p 2 p 3 p Poäng Child-Pugh klass Total bilirubin (μmol/l) < >50 5- A (kompenserad) S-albumin (g/l) > < B (betydande funktionsnedsättning) Någon fördel effektmässigt av en viss stark opioid jämfört med andra har inte påvisats. Ur kostnadssynpunkt är fentanylplåster det billigaste alternativet, följt av metadon och därefter morfin. Mest omfattande dokumentation finns för morfin. Till följd av metadons och fentanyls långa halveringstider (15-75 h respektive h) är dock dosinställning svårare och mer tidskrävande. Fentanyl interagerar också med starka CYP3A4-hämmare och inducerare. är därför i normalfallet gold-standard då behandling med en stark opioid bedöms som nödvändig. I vissa situationer kan dock andra starka opioider vara att föredra enligt nedan. Njurfunktion <0 ml/min Oxikodon PK-INR <1,7 1,71-2,20 >2, C (okompenserad) Aschites Ingen Måttlig Leverencefalopa Ingen Grad 1-2 Grad 3-4 Pär Hallberg, Klinisk farmakologi, Akademiska sjukhuset, Det finns inga jämförande studier mellan olika opioider vid njurfunktion <0 ml/min, men oxikodon, buprenorfin och tapentadol tycks ha en fördel ur säkerhetssynpunkt hos denna patientgrupp jämfört med morfin, hydromorfon och ketobemidon. Ur kostnadseffektivitetssynpunkt är oxikodon att föredra. Sannolikt är också fentanyl ett säkrare val än morfin/hydromorfon/ketobemidon i denna situation, men data är mycket sparsamma. Data är otillräckliga för att bedöma metadon. Njurfunktion <10 ml/min Buprenorfin Det finns inga jämförande studier mellan olika opioider vid njurfunktion <10 ml/min, men buprenorfin tycks ha en fördel ur säkerhetssynpunkt hos denna patientgrupp jämfört med morfin, oxikodon, ketobemidon och hydromorfon. Sannolikt är också fentanyl ett säkrare val än morfin/oxikodon/ketobemidon/hydromorfon i denna situation, men data är mycket sparsamma. Data är otillräckliga för att bedöma metadon och tapentadol. Eliminationen av morfin sker främst genom glukuronidering och utsöndring via njurarna 17,18. Utsöndringen av oförändrat morfin i urinen utgör <0,1%. De viktigaste metaboliterna är morfin-3-glukuronid (saknar analgetisk effekt) samt morfin-- glukuronid (mer potent än morfin själv), vilka ökar i koncentration i proportion till graden av njurfunktionsnedsättning Vid uremi elimineras morfinmetaboliterna knappast alls, och det sker en successiv Eliminationen av oxikodon sker främst genom metabolism i levern 2. Cirka 50% av dosen har identifierats i urinen, varav merparten som metaboliter. Mindre än % utsöndras oförändrat i urinen. Metaboliternas bidrag till den analgetiska effekten är obetydlig. Plasmakoncentrationen av oxikodon har befunnits vara ca 50% högre hos patienter med nedsatt njurfunktion (kreatinin clearance <0 ml/min) än hos patienter med normal njurfunktion. Vid uremi tyder begränsade data på en kraftig ökning av oxikdonkoncentrationen 31.

3 Efter transdermal applicering elimineras buprenorfin via hepatisk metabolism och ingen särskild dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion 32. Den hepatiska metabolismen leder till två inaktiva huvudmetaboliter, norbuprenorfin och buprenorfin 3-O-glukuronid, vilka utsöndras renalt och biliärt 33. I en studie av fem patienter med uremi sågs inga skillnader i farmakokinetiken av modersubstansen efter en enkeldos buprenorfin parenteralt jämfört med hos friska kontroller 34. I en annan studie av uremiska patienter sågs en oförändrad nivå av buprenorfin och en kraftig ökning av norbuprenorfin (4 ggr) och 3-O-glukoroniden (15 ggr) 35, men dessa metaboliter är båda inaktiva. Hemodialys hade ingen effekt på buprenorfinomsättningen i en undersökning 3. Fentanyl metaboliseras till inaktiva metaboliter i levern. Mindre än 10% av fentanyl utsöndras oförändrat via njurarna 9. Teoretiskt borde fentanyl ha en fördel jämfört med morfin vid nedsatt njurfunktion men inga studier har identifierats i litteraturen. Hydromorfon metaboliseras i levern till i huvudsak hydromorfon-3-glukuronid som sedan utsöndras via njurarna 37. Det är okänt om metaboliten är aktiv eller inte. En mindre del av modersubstansen utsöndras oförändrad via njurarna. I en studie observerades en tvåfaldig ökning av koncentrationen av modersubstansen vid måttlig (kreatininclearance 40-0 ml/min) och en trefaldig ökning vid svår (<30 ml/min) njurfunktionsnedsättning 38. Metadon metaboliseras i levern till bl.a. EDDP (2-etyl-1,5-dimetyl-3,3-difenylpyrrolin), vilken utsöndras via njurarna 39. Det är okänt om någon av metaboliterna är aktiva eller inte. Omkring 20% av modersubstansen utsöndras oförändrad i urinen. Inga studier av farmakokinetiken vid nedsatt njurfunktion har återfunnits i litteraturen. I en fallserie beskrivs dock tre patienter med kronisk njursvikt som behandlades med metadon mg/dag. En av patienterna behandlades med peritonealdialys och en med hemodialys. Ingen ackumulation av metadon eller dess metaboliter kunde ses. Dialys påverkade inte heller koncentrationerna 40. Det anges i produktinformationen för metadon att doseringsintervallet av försiktighetsskäl bör förlängas till minst 32 timmar om GFR är ml/min och till minst 3 timmar om GFR är lägre än 10 ml/min 41. Ketobemidon metaboliseras i levern 42. Huvudsakliga metaboliter är norketobemidon, 4' - hydroxyketobemidon och hydroxymetoxyketobemidon. Den renala utsöndringen motsvarar omkring 80% av den totala eliminationen 43. Av det som återfinns i urinen är omkring 5-20% modersubstans och resten metaboliter. Metaboliternas farmakologiska aktivitet är okänd. En tre gånger längre halveringstid för ketobemidon har observerats i enstaka patientfall vid GFR <0 ml/min och en nio gånger längre halveringstid vid <10 ml/min 44. Cirka 97 % av tapentadol metaboliseras i levern till inaktiva metaboliter som utsöndras via njurarna 13. Totalt 3 % av den aktiva substansen utsöndras oförändrad i urinen. Exponeringen för tapentadol var jämförbara hos individer med normal och sänkt njurfunktion ned till <30 ml/min 10. Farmakokinetiken vid njurfunktion <10 ml/min har inte studerats. Nedsatt leverfunktion Det finns inga jämförande studier mellan olika opioider vid nedsatt leverfunktion., oxikodon, tapentadol och hydromorfon metaboliseras i levern och kan ackumuleras vid nedsatt leverfunktion motsvarande Child-Pugh B och C. Inget alternativ förefaller ur säkerhetssynpunkt att vara mer fördelaktigt än ett annat. Ur kostnadseffektivitetssynpunkt är morfin därför att föredra. Data är otillräckliga för att bedöma buprenorfin, ketobemidon, fentanyl och metadon. Då dessa läkemedel metaboliseras i levern kan vid svårt nedsatt leverfunktion inte uteslutas. metaboliseras i levern 17. Hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) kan clearance minska, vilket kräver dosjustering 45. Hos patienter med svår cirrhos är både biotillgängligheten och halveringstiden fördubblad, vilket innebär att dosen behöver reduceras till 25% av normaldos Buprenorfin metaboliseras i levern till inaktiva metaboliter 32,33. Det uppges i Läkemedelsverkets monografi av Norspan (buprenorfin) att data talar för att dosjustering inte krävs för patienter med mild till måttlig leversvikt (Child-Pugh A och B) 50. Det har inte genomförts några studier hos patienter med svår leversvikt (Child-Pugh C), men godkänd produkresumé (FASS-text) anger att sådana patienter kan ackumulera buprenorfin, varför man bör överväga alternativ behandling 32. En studie av oxikodon hos patienter med svår cirrhos planerade för levertransplatation (Child-Pugh C) visade på en 4 ggr längre halveringstid än normalt 51. En dosjustering till 25% av normaldos kan vara nödvändig. Data är otillräckliga för att dra slutsatser om fentanyl vid nedsatt leverfunktion. Fentanyl metaboliseras till inaktiva metaboliter i levern, vilket innebär en risk för fördröjd elimination hos patienter med leversjukdom 9. Patienter med nedsatt leverfunktion bör därför övervakas noga och vid behov ska dosen minskas. Hydromorfon metaboliseras i levern till i huvudsak hydromorfon-3-glukuronid som sedan utsöndras via njurarna 37. Det är okänt om metaboliten är aktiv eller inte. En mindre del av modersubstansen utsöndras dock oförändrad i urinen. En 4- faldig ökning av exponeringen har setts hos patienter med Child-Pugh B, medan farmakokinetiken hos patienter med Child-Pugh C inte har studerats. En dosjustering till <25% av normaldos kan därför vara nödvändig hos patienter med Child- Pugh C 38. Metadon metaboliseras i levern till bl.a. EDDP (2-etyl-1,5-dimetyl-3,3-difenylpyrrolin), vilken utsöndras via njurarna 39. Det är okänt om någon av metaboliterna är aktiva eller inte. Omkring 20% av modersubstansen utsöndras oförändrad i urinen. Två små studier av farmakokinetiken av metadon vid kraftigt nedsatt leverfunktion pga alkoholskada kunde inte påvisa någon betydelsefull påverkan 52,53. En fallbeskrivning av en äldre patient med cirrhos rapporterade dock en 4 ggr högre metadonkoncentration än förväntat vid den givna doseringen 54. Underlaget är otillräckligt för att kunna bedöma behovet av eventuell dosjustering vid nedsatt leverfunktion. Ketobemidon metaboliseras i levern 42. Huvudsakliga metaboliter är norketobemidon, 4' - hydroxyketobemidon och hydroxymetoxyketobemidon. Metaboliternas farmakologiska aktivitet är okänd. Påverkan på farmakokinetiken vid nedsatt leverfunktion har inte studerats. Cirka 97 % av tapentadol metaboliseras i levern till inaktiva metaboliter som utsöndras via njurarna 13. Exponeringen för tapentadol ökar obetydligt hos patienter med Child-Pugh A. Vid Child-Pugh B ökade exponeringen 4 gånger och halverad dos rekommendras enligt produktresumé (FASS-text). Farmakokinetiken vid Child-Pugh C har inte studerats.

4 Referenser 1. Produktresumé (SPC) för Palladon Produktresumé (SPC) för OxyContin Vissers KC, Besse K, Hans G, Devulder J, Morlion B. Opioid rotation in the management of chronic pain: where is the evidence? Pain Pract;10(2): Pereira J, Lawlor P, Vigano A, Dorgan M, Bruera E. Equianalgesic dose ratios for opioids. a critical review and proposals for long-term dosing. J Pain Symptom Manage 2001;22(2): Wolff T, Leward S, Hagman A, Andersson M, Larsson L, Elgen K. Analgesic treatment in acute myocardial infarction. A double-blind comparison of ketobemidone + the spasmolytic A29 (Ketogan) and morphine. Acta Med Scand 1988;223(5): Tamsen A, Bondesson U, Dahlstrom B, Hartvig P. Patient-controlled analgesic therapy, Part III: pharmacokinetics and analgesic plasma concentrations of ketobemidone. Clin Pharmacokinet 1982;7(3): Ohqvist G, Hallin R, Gelinder S, Lang H, Samuelson S. A comparison between morphine, meperidine and ketobemidone in continuous intravenous infusion for postoperative relief. Acta Anaesthesiol Scand 1991;35(1): Jylli L, Lundeberg S, Langius-Eklof A, Olsson GL. Comparison of the analgesic efficacy of ketobemidone and morphine for management of postoperative pain in children: a randomized, controlled study. Acta Anaesthesiol Scand 2004;48(10): Produktresumé (SPC) för Durogesic FDA. Drug Approval Package Tapentadol Micromedex. Tapentadol Galvez R, Schafer M, Hans G, Falke D, Steigerwald I. Tapentadol prolonged release versus strong opioids for severe, chronic low back pain: results of an open-label, phase 3b study. Adv Ther;30(3): Produktresumé (SPC) för Palexia Depot Mercadante S, Porzio G, Fulfaro F, et al. Switching from transdermal drugs: an observational "N of 1" study of fentanyl and buprenorphine. J Pain Symptom Manage 2007;34(5): Produktresumé (SPC) för Temgesic Micromedex. Buprenorphine Produktresumé (SPC) för Dolcontin Dean M. Opioids in renal failure and dialysis patients. J Pain Symptom Manage 2004;28(5): Milne RW, Nation RL, Somogyi AA, Bochner F, Griggs WM. The influence of renal function on the renal clearance of morphine and its glucuronide metabolites in intensive-care patients. Br J Clin Pharmacol 1992;34(1): Tiseo PJ, Thaler HT, Lapin J, Inturrisi CE, Portenoy RK, Foley KM. Morphine--glucuronide concentrations and opioid-related side effects: a survey in cancer patients. Pain 1995;1(1): McQuay HJ, Carroll D, Faura CC, Gavaghan DJ, Hand CW, Moore RA. Oral morphine in cancer pain: influences on morphine and metabolite concentration. Clin Pharmacol Ther 1990;48(3): Portenoy RK, Foley KM, Stulman J, et al. Plasma morphine and morphine--glucuronide during chronic morphine therapy for cancer pain: plasma profiles, steady-state concentrations and the consequences of renal failure. Pain 1991;47(1): Sawe J, Odar-Cederlof I. Kinetics of morphine in patients with renal failure. Eur J Clin Pharmacol 1987;32(4): Meineke I, Freudenthaler S, Hofmann U, et al. Pharmacokinetic modelling of morphine, morphine-3-glucuronide and morphine--glucuronide in plasma and cerebrospinal fluid of neurosurgical patients after short-term infusion of morphine. Br J Clin Pharmacol 2002;54(): Ashby M, Fleming B, Wood M, Somogyi A. Plasma morphine and glucuronide (M3G and MG) concentrations in hospice inpatients. J Pain Symptom Manage 1997;14(3): Peterson GM, Randall CT, Paterson J. Plasma levels of morphine and morphine glucuronides in the treatment of cancer pain: relationship to renal function and route of administration. Eur J Clin Pharmacol 1990;38(2): Osborne R, Joel S, Grebenik K, Trew D, Slevin M. The pharmacokinetics of morphine and morphine glucuronides in kidney failure. Clin Pharmacol Ther 1993;54(2): D'Honneur G, Gilton A, Sandouk P, Scherrmann JM, Duvaldestin P. Plasma and cerebrospinal fluid concentrations of morphine and morphine glucuronides after oral morphine. The influence of renal failure. Anesthesiology 1994;81(1): Chauvin M, Sandouk P, Scherrmann JM, Farinotti R, Strumza P, Duvaldestin P. Morphine pharmacokinetics in renal failure. Anesthesiology 1987;(3): Pauli-Magnus C, Hofmann U, Mikus G, Kuhlmann U, Mettang T. Pharmacokinetics of morphine and its glucuronides following intravenous administration of morphine in patients undergoing continuous ambulatory peritoneal dialysis. Nephrol Dial Transplant 1999;14(4): Kirvela M, Lindgren L, Seppala T, Olkkola KT. The pharmacokinetics of oxycodone in uremic patients undergoing renal transplantation. J Clin Anesth 199;8(1): Produktresumé (SPC) för Norspan Kress HG. Clinical update on the pharmacology, efficacy and safety of transdermal buprenorphine. Eur J Pain 2009;13(3): Summerfield R, Allen M, Moore R, Sear J, McQuay H. Buprenorphine in end stage renal failure. Anaesthesia 1985;40(9): Hand C, Sear J, Uppington J, Ball M, McQuay H, Moore R. Buprenorphine disposition in patients with renal impairment: single and continuous dosing, with special reference to metabolites. Br J Anaesth 1990;4(3): Purdue Pharma. Product label Butrans. Micromedex Micromedex. Hydromorphone Micromedex. PDR - Dilaudid Oral Liquid (Purdue Pharma LP) Micromedex. Methadone Kreek MJ, Schecter AJ, Gutjahr CL, Hecht M. Methadone use in patients with chronic renal disease. Drug Alcohol Depend 1980;5(3): Produktresumé (SPC) för Metadon Recip Produktresumé (SPC) för Ketogan Novum Micromedex. Ketobemidone Al-Shurbaji A, Tokics L. The pharmacokinetics of ketobemidone in critically ill patients. Br J Clin Pharmacol 2002;54(): Micromedex. PDR - Avinza Capsules (King Pharmaceuticals, Inc.) Kotb HI, el-kabsh MY, Emara SE, Fouad EA. Pharmacokinetics of controlled release morphine (MST) in patients with liver cirrhosis. Br J Anaesth 1997;79(): Kotb HI, El-Kady SA, Emara SE, Fouad EA, El-Kabsh MY. Pharmacokinetics of controlled release morphine (MST) in patients with liver carcinoma. Br J Anaesth 2005;94(1):95-9.

5 48. Hasselstrom J, Eriksson S, Persson A, Rane A, Svensson JO, Sawe J. The metabolism and bioavailability of morphine in patients with severe liver cirrhosis. Br J Clin Pharmacol 1990;29(3): Mazoit JX, Sandouk P, Zetlaoui P, Scherrmann JM. Pharmacokinetics of unchanged morphine in normal and cirrhotic subjects. Anesth Analg 1987;(4): Läkemedelsverket. Norspan (buprenorfin) Tallgren M, Olkkola KT, Seppala T, Hockerstedt K, Lindgren L. Pharmacokinetics and ventilatory effects of oxycodone before and after liver transplantation. Clin Pharmacol Ther 1997;1(): Novick DM, Kreek MJ, Fanizza AM, Yancovitz SR, Gelb AM, Stenger RJ. Methadone disposition in patients with chronic liver disease. Clin Pharmacol Ther 1981;30(3): Novick DM, Kreek MJ, Arns PA, Lau LL, Yancovitz SR, Gelb AM. Effect of severe alcoholic liver disease on the disposition of methadone in maintenance patients. Alcohol Clin Exp Res 1985;9(4): Beauverie P, Furlan V, Edel YA. Slow metabolism and long half life of methadone in a patient with lung cancer and cirrhosis. Ann Med Interne (Paris) 2001;152 Suppl 7:50-2.