Dosanpassning vid nedsatt njurfunktion

Transkript

1 Dosanpassning vid nedsatt njurfunktion Elisabet Nielsen Lektor, klinisk farmaci Avdelningen för farmakokinetik och läkemedelsterapi Institutionen för farmaceutiska biovetenskaper Uppsala University Sweden

2 Outline När ska man dosanpassa med avseende på njurfunktion? Hur kan man dosanpassa med avseende på njurfunktion? =? 2

3 När behöver man dosanpassa? Mentometerfråga 1 3

4 Njuren Nefron 4

5 Nefronet Flödeshastigeter Renalt blodflöde 1100 ml/min, Ca. 22% av CO Glomerulär filtrationshastighet, GFR 120 ml/min Urinflöde 1 ml/min (1.4 L/day) 5

6 Nefronet Renal elimination av läkemedel Filtration: Glomerulus (Passiv) CL filtr = f u GFR Sekretion: Proximal tubuli (Aktiv) Reabsorption: Hela tubuli (Passiv eller aktiv) CL R = [CL filtr + CL secr ] (1 - f reabs ) CL TOT = CL R + CL H + (CL other ) f e = CL R / CL TOT 6

7 Njurens åldrande - Minskat renalt blodflöde (-1% per år efter 50 års ålder) - Storleken på njuren minskar - Minskning i nefronens antal, storlek och funktion - från >1,000,000 nefron till <500,000 - skleros i glomerulus - interstitiell tubulär fibros Minskat GFR, sekretion och reabsorption minskat CL R o GFR minskar med ml/min/år från ca 40 års ålder o Vid års ålder har njurfunktionen halverats 7

8 Njurens åldrande - Samsjuklighet och livsstilsfaktorer påskyndar åldringsprocessen - diabetes, hypertoni, hjärtsvikt, arterioskleros, malignitet, inflammatoriska sjukdomar, rökning, etc. - den inter-individuella variationen är stor - vissa 80-åringar har fortfarande en 40-årings njurfunktion Det inte går att förutsäga individens njurfunktion med tillräcklig noggrannhet utifrån ålder viktigt att uppskatta individens GFR [Rowe et al. 1976] 8

9 När behöver man dosanpassa? - Minskat CL R - Högt fe (dvs CL R i förhållande till CL TOT ) - Aktiva/toxiska metaboliter med högt fe (morfin, midzolam) - Smalt terapeutisk intervall (digoxin) - Ansamling av endogena slaggprodukter - Påverkar proteinbindning i plasma och/eller vävnad vilket påverkar både CL (CL H och CL R ) och V - Påverkar CL H (Metabolism via P450) 9

10 När behöver man dosanpassa? Normal NF Nedsatt NF CLx0.5, CLx0.25 Risk för - Alltför kraftig effekt - Biverkningar 10

11 När behöver man dosanpassa? FRÅGA 1. Morfin elimineras via metabolism i levern. Huvudmetaboliterna är morfin-3-glukuronid (60%) och morfin-6-glukuronid (10%). Utsöndringen av oförändrat morfin i urinen utgör <0,1%. Behöver morfin dosanpassas vid nedsatt njurfunktion? Eliminationen av morfin påverkas inte vid nedsatt njurfunktion. MEN, metaboliterna utsöndras via njurarna. Morfin-6-glukuronid är en aktiv metabolit (mer potent än morfin själv) och ansamlas vid nedsatt njurfunktion. Dosreduktion vid nedsatt njurfunktion krävs för flertalet opioider för att undvika biverkningar såsom andningsdepression. 11

12 Hur kan man dosanpassa Målsättning: Optimal dosering (och därmed LM exponeringen) för att få balans mellan god effekt och risk för biverkningar Steg 1. Patientnära klinisk bedömning Steg 2. Njurfunktionsskattning Steg 3. Laddningsdos Steg 4. Underhållsdos Lassiter J et al. Clin Geriatr Med 2013, 29:

13 Steg 1. Patientnära klinisk bedömning Orsak samt varaktighet stabil eller akut? Samsjuklighet Övrig medicinering (interaktioner, nefrotoxiska LM) Vätskebalans (påverkar tex V samt tolkning av Skrea) Kroppssammansättning (muskelmassa) Livsstilsfaktorer (matvanor, fysisk aktivitet) Leverfunktion (påverkar f u samt CL H ) 13

14 Steg 2. Njurfunktionsskattning Exogena markörer (gold standard) Inulin Iohexol 51 Cr-EDTA Endogena markörer (mest använda) S/P-kreatinin S-Cystatin C 14

15 Steg 2. Menetometerfråga 2 15

16 Steg 2. C ss = PPPP. haaa CC S cccc = PPPP. haaa CC cccc CC cccc = PPPP. haaa S cccc Levey AS, et al Ann Intern Med Mar 16;130(6):

17 Steg 2. Ideal markör (uppmätt serumnivå ska spegla GFR) Fritt filtrerad (låg Mw, ingen proteinbindning) CL=GFR (ingen reabsorbtion, sekretion, icke-renal elimination) Fysilogiskt inert (ingen interferens med endogena substanser) Enkel, exakt, känslig, reproducerbar kemisk analysmetod Jämnvikt (steady-state), stabil produktion samt kort halveringstid Kreatinin Sekretion (10-40%), kemisk analys, produktion påverkas bla av muskelmassa, diet, kön, ålder, vikt, etnicitet, t 1/2 = 4h normal NF Cystatin C 15% icke-renal elimination, kemisk analys, produktion påverkas bla av glukokortikoider, inflammation, hypo- och/eller hypertyreos, t 1/2 =1.5 h normal NF 17

18 Steg 2. Kreatininproduktionen minskar med åren (bla pga mindre muskelmassa) Balanseras upp av minskad utsöndring, pga sämre njurfunktion. Även om patienten har ett normalt S-kreatinin kan patienten ha en kraftig njurfunktionnedsättning Beräkna CLkrea utifrån uppmätt Skreatinin! Mühlberg W, Platt D. Gerontology Sep-Oct;45(5):

19 Steg 2. Mentometerfråga 3 19

20 Steg 2. Ekvationer (inkluderar faktorer såsom ålder, kön, etnicitet) används för att kompensera för icke-gfr relaterade faktorer som påverkar Skreatinin tex. produktionshastighet. Cockcroft & Gault MDRD - Modification of Diet in Renal Disease CKD-EPI - Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Lund Malmö reviderad Others (Jelliffe 1971, Mawer 1972, Jelliffe 1973, Hull 1981, Bjornsson 1983, Gates ) SBU-rapport. Mars Skattning av njurfunktion. 20

21 Steg 2. Cockcroft & Gault (1976) GGG mm mmm = 140 ållll vvvv 72 kkkk/ kkkkkk MDRD - Modification of Diet in Renal Disease (2006) Enheter: Ålder: Vikt: Screa: år kg µmol/l GGG mm mmm 1.73 m 2 = 175 kkkk ållll 0, kkkkkk (afroam) CKD-EPI - Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (2009) 141 och 144 ersätts med 163 och 166 för afroamerikaner kvinnor krea 62 kvinnor krea > 62 män krea 80 män krea > 80 GGG mm mmm 1.73 m 2 = 144 GGG mm mmm 1.73 m 2 = 144 GGG mm mmm 1.73 m 2 = 141 GGG mm mmm 1.73 m 2 = 141 kkkk kkkk kkkk kkkk ållll ållll ållll ållll 21

22 Steg 2. Lund Malmö reviderad (2011) GGG mm mmm 1.73 m 2 = e x ållll ln(ållll) kvinnor krea < 150 µmol/l x = (150 krea) kvinnor krea 150 µmol/l x = ln(krea/150) män krea < 180 µmol/l x = (180 krea) män krea 180 µmol/l x = ln(krea/180) 22

23 Steg 2. Cockcroft-Gault MDRD CKD-EPI Publikationsår mgfr Standardiserad kreatininmätning Kreatinin med urinmätning 125 I-iothalamat med urinmätning 125 I-iothalamat med urinmätning Nej Ja (2006) Ja Antal patienter Ålder (median) mgfr (medel) Kön (% kvinnor) Enhet ml/min ml/min/1.73m 2 ml/min/1.73m 2 Levey AS et al., Am J Kidney Dis (2010) 55:

24 Steg 2. SBU, Mars 2013 Cockcroft-Gault ger avsevärt sämre noggrannhet än MDRD, CKD-EPI och LM-rev. Formler baserat på kreatinin och Cystatin C skattar GFR med likvärdig noggrannhet Vid misstänkt nedsatt njurfunktion är skattat GFR baserat på både kreatinin och cystatin C sannolikt kostnadseffektivt jämfört med om endast en av metoderna används. Hos äldre (>80 år) ger få kreatininbaserade formler tillräcklig noggrannhet. För dessa patientgrupper är noggrannheten hos Cystatin C-baserade formler och formler baserade på medelvärdet av kreatinin och cystatin C inte tillräckligt undersökt. 24

25 Steg 2. Exempel: Gunnar Ålder: 80 år Vikt: 66 kg Längd: 170 cm P kreatinin : 101 µmol/l egfr CKD-EPI = 141*(101/(88.4*0.9)) * = 60 ml/min/1.73m 2 Kroppsyta = vikt (kg) *längd (cm) * (DuBois, 1916) Kroppsyta = * * = 1.76 m 2 egfr CKD-EPI = 60*1.76/1.73= 61 ml/min egfr LMrev = e( *( ) * *ln(80)) = 54 ml/min/1.73m 2 Dvs njurfunktionen är ungefär halverad jämfört med normalt 25

26 Steg 3. Laddningsdos Laddningsdos ges för att snabbare nå jämnviktskoncentration (SS) Laddningsdosens storlek bestäms av distributionsvolymen (V) Laddningsdos = V * Önskad koncentration För de flesta läkemedel behöver laddningsdosen inte justeras till följd av nedsatt njurfunktion (ingen ändring i V) Om V ändras (sekundärt till njurfunktionsnedsättningen) kan man behöva reducera laddningsdosen Tid att nå SS beror av läkemedlets halveringstid Om halveringstiden är kraftigt förlängd (pga lägre CL) kan man vilja ge en laddningsdos även om man normalt inte brukar göra det 26

27 Steg 4. Underhållsdos. Exempel: Gunnar, 80 år, 66 kg, 170 cm, Skreatinin 101 µmol/l Från steg 2, egfr= 60 ml/min, njurfunktion ca. 50% Gunnar ska nu behandlas med β-laktam-antibiotika Antag at fe = 1, dvs 100% utsöndring via njurarna Vi förväntar oss därför att CL minskar med 50%. Hur påverkar detta PK, dvs koncentrations-tids profilen? Hur ska vi anpassa underhållsdoseringen? 27

28 Steg 4. Normal PK Reduced elimination capacity Drug concentration 1 "Normal" CL MIC Drug concentration 1 "Normal" CL MIC Reduced CL Time (h) Time (h) Normal PK CL x 0.5 Cmax AUC Time>MIC 50% 100% 28

29 Steg 4. Mentometerfråga 4 29

30 Steg 4. CL x Dose x 0.5 CL x 0.5- Dosing interval x Drug concentration 1 "Normal" CL MIC Reduced CL Drug concentration 1 "Normal" CL MIC Reduced CL Time (h) Time (h) Normal PK Dose x 0.5 Dosing interval x 2 Cmax AUC Time>MIC 50% 64% 50% 30

31 Steg 4. Exempel Gunnar - dosanpassning antibiotika Cmax beroende effekt (exv gentamicin) förläng intervallet (behåll dosen) T >MIC beroende effekt (exv β-laktamer) minska dosen (behåll intervallet) AUC beroende effekt (exv vancomycin) antingen eller Dessutom: toxicitet, resistensutveckling, praktiska aspekter, kostnad Generellt: - Dosreduktion ger en jämnare koncentrationsprofil men kan leda till toxicitet pga otillräcklig elimination innan ny dos ges (dvs höga dalvärden). - Förlängda dosintervall ger generellt lägre risk för toxicitet men risk för subterapeutiska concentrationer (dvs utebliven effekt). - Ofta anpassas både dos och doseringsintervall 31

32 Steg 4. Hur implementera individanpassad dosering? Räkna (tänka) själv Tabeller /Nomogram / formel Koncentrationsmonitorering (TDM) 32

33 Njurfunktionsanpassad dosering Njurfunktionen sjunker drastiskt med ålder vilket innebär ökad läkemedelsexponering och risk för alltför hög effekt och/eller toxicitet Läkemedel med hög fe (eller aktiva/toxiska metaboliter med hög fe) och smalt terapeutiskt fönster bör dosanpassas S/P-kreatinin mäts för att skatta njurfunktion, men beräkning av estimerat GFR krävs för att värdet ska spegla njurfunktionen. HUR? - Steg 1. Patientnära klinisk bedömning - Steg 2. Njurfunktionsskatting - Steg 3. Laddningsdos - Steg 4. Underhållsdos 33