Rätt dos? Att börja behandla. Jonatan Lindh, avd. för klinisk farmakologi

Transkript

1 Rätt dos? Att börja behandla Jonatan Lindh, avd. för klinisk farmakologi

2 Poisons in small doses are the best medicines; and useful medicines in too large doses are poisonous Dr. William Withering ( ) digitalis upptäckare 2 Rätt dos

3 Hur väljer vi dos? Standarddoser enligt Fass, behandlingsprogram etc. Återspeglar vanligen effekt på gruppnivå Vanligen adekvat om patienten är som folk är mest Individualiserad dosering Om dos-koncentration- eller koncentrationseffektsambandet avviker hos en enskild patient Ibland finns dosrekommendationer i Fass, ibland inte 3 Rätt dos

4 Hur väljs doserna i Fass? En dos som hellre är säker än effektiv? En dos som ger bättre effekt än konkurrenten? En dos som ger mindre risk för biverkningar än konkurrenten? En dos som passar alla? 4 Rätt dos

5 Dose-ranging Effekt Dos Dosen 40 mg ger full effekt, medan 80 mg bara ger mer biverkningar (?), men gäller detta för alla patienter? 5 Rätt dos

6 Individuell variation Koncentration Quetiapindos (mg/d) 6 Rätt dos

7 1. Farmakologiska begrepp 2. Vikt 3. Kost 4. Ålder/njursjukdom 5. Leversjukdom m.m. 6. Cirkulatoriska sjukdomar 7. Genetik 8. Solljus (läkemedelsinteraktioner, kön) 7 Rätt dos

8 Farmakologiska begrepp Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Dos-koncentrationssamband Farmakodynamik Vad läkemedlet gör med kroppen Koncentrations-effektsamband Koncentration Effekt Dos Koncentration 8 Rätt dos

9 Farmakokinetiska begrepp (1) Biotillgänglighet (F) Andelen av givet läkemedel som absorberas och når systemkretsloppet Distributionsvolym (V D ) Förhållandet mellan total mängd läkemedel i kroppen och plasmakoncentrationen vid samma tidpunkt Motsvarar ingen verklig volym, beskriver hur läkemedlet distribueras i kroppen Stor V D innebär att läkemedlet i stor utsträckning distribuerats till vävnader utanför blodbanan 9 Rätt dos

10 Distributionsvolym Dos: 100 mg C p : 33,3 mg/l C p : 2,5 mg/l C p : 2,5 mg/l V D =3 L (Plasma) V D =40 L (kroppsvatten) V D =40 L 10 Rätt dos

11 Farmakokinetiska begrepp (2) Clearance (CL) Den tänkta volym plasma (eller blod) som helt renas från läkemedlet per tidsenhet. Grundläggande mått på leverns (CL met ) och njurarnas (CL ren ) eliminationsförmåga C in =100 nmol/l 500 ml/min C ut =50 nmol/l 11 Rätt dos CL met =250 ml/min

12 Farmakokinetiska begrepp (3) Halveringstid (t ½ ) Den tid det tar att halvera mängden läkemedel i kroppen Hög CL kort halveringstid Stor V D lång halveringstid 12 Rätt dos

13 Koncentration efter enkeldos (förenkling) C max C max = D x F V D Plasmakoncentration Tid Distributionsvolymen påverkar vilken koncentration man uppnår efter en enkeldos. 13 Rätt dos

14 Koncentration vid jämviktsnivån 100% 90% C ss C ss = D x F τ x CL Plasmakoncentration 80% 70% 60% 50% 40% 30% Doseringsintervall 10% 0% Vid koncentrationsjämvikt elimineras lika mycket läkemedel som man tillför under ett doseringsintervall. Clearance avgör koncentrationen vid jämviktsnivån (steady-state). Distributionsvolymen saknar betydelse. 20% Tid (dagar) 14 Rätt dos

15 Kroppsvikt

16 Läkemedel som fördelar sig i både fettväv och kroppsvatten A B Fettväv Kroppsvatten V D(A) < V D(B) 16 Rätt dos

17 Vattenlösligt läkemedel som håller sig i kroppsvattnet A B V D(A) = V D(B) 17 Rätt dos

18 Vikt och clearance Clearance påverkas av bl.a. njurarnas/leverns storlek, blodflöde och uttryck av metaboliserande enzymer Under den normala tillväxten ökar renalt och metabolt clearance med vikten, men inte som en linjär funktion (se ålder) Vid fetma ökar kan metabolt/renalt clearance öka, förbli oförändrat eller t.o.m. minska (nedreglering av vissa leverenzymer) 18 Rätt dos

19 Olika sorters viktökning Orsaken till viktökningen påverkar dess effekt på läkemedelsomsättningen 19 Rätt dos

20 Kost

21 Mjölk Kalciumet i mjölk kan bilda komplex med bl.a. kinolonantibiotika och järn Detta leder till minskad absorption av läkemedlen 21 Rätt dos

22 Grapefrukt Grapefruktjuice hämmar CYP3A4 och p-glykoprotein Detta ökar biotillgängligheten och minskar clearance för en rad läkemedel, t.ex. immunosuppressiva 22 Rätt dos

23 K-vitamin Warfarin verkar genom att minska bildningen av aktivt K- vitamin, som behövs för syntesen av koagulationsfaktorer Tillförsel av K-vitamin (spenat, broccoli etc.) motverkar warfarins effekt 23 Rätt dos

24 Rökning Inducerar CYP1A2 Detta leder till ökat clearance för flera läkemedel, t.ex. klozapin, olanzapin och koffein Beror på ämnen i röken, gäller ej snusare 24 Rätt dos

25 Rökning och olanzapindos 100 Underhållsdos olanzapin 10 1 Män, icke-rökare Män, rökare Kvinnor, icke-rökare Kvinnor, rökare 0,1 J Clin Psychopharmacol 2003;23: Rätt dos

26 Kaffe Hämmar CYP1A2 Klozapinkonc [ng/ml] Effekt av kaffeabstinens hos klozapinbehandlade schizofrena -50% 26 Rätt dos

27 Ålder

28 Under livet förändras: Kroppsvikt Fett-/vatteninnehåll Parenkymstorlek hos lever och njurar Uttryck av läkemedelsmetaboliserande enzymer Hjärtkapacitet 28 Rätt dos

29 Vikt 20-dubblas under livet 29 Rätt dos

30 Viktutveckling 80 Vikt (kg) Efter 50 års ålder minskar vikten sakta Ålder (år) Vikten påverkar V D, men också eliminationen via lever och njurar 30 Rätt dos

31 Utveckling av läkemedelsmetaboliserande enzym hos människa % 100 Aktivitet hos vuxen individ (100 %) De flesta cytokrom P450 enzym 50 Konjugering med glukuronsyra Konjugering med sulfat 0 Cytokrom P450 3A7 31 Rätt dos Födelsen

32 Halveringstider för några läkemedel som metaboliseras i levern Halveringstid i plasma (h) Koffein Teofyllin Petidin 0 Nyfödda Vuxna 32 Rätt dos

33 Levermetabolism Under de första 1-2 åren ökar clearance snabbt pga organtillväxt och utmognad av leverenzymer Småbarn har ofta mycket högre clearance per kilo kroppsvikt än vuxna och behöver därför högre doser per kilo 33 Rätt dos

34 Levermetabolism forts. Resten av barndomen ökar leverclearance främst till följd av organtillväxt och ökat leverblodflöde Leverclearance ökar sällan linjärt med vikten Ofta är ökningen proportionell mot vikten 0,7 Clearance 700% 600% 500% 400% 300% 200% CL proportionell Vikt^0,7 Vikt 100% Vikt (kg) 34 Rätt dos

35 Kroppens fett-/vatteninnehåll Andelen vatten minskar kontinuerligt Andelen fett ökar Kan påverka distributionsvolymen 35 Rätt dos

36 Njurfunktion Når max vid 6 mån Sjunker med 1 ml/min per år hos vuxna Viktjusterad GFR Mycket låg hos nyfödda Ålder 36 Rätt dos

37 Avtagande njurfunktion hos äldre Medför minskad clearance för läkemedel som elimineras renalt Doserna måste ofta minskas hos äldre, vilket kan glömmas bort vid t.ex. pågående långtidsbehandling Gäller även läkemedel som metaboliseras, om metaboliterna är farmakologiskt aktiva och utsöndras renalt Resonemanget gäller även vid nedsatt njurfunktion pga sjukdom 37 Rätt dos

38 Normalt krea Man, 35 år, 80 kg S-krea (mmol/l) GFR (ml/min) 38 Rätt dos

39 Kvinna, 85 år, 40 kg 250 S-krea (mmol/l) GFR (ml/min) 39 Rätt dos

40 Enbart renal elimination Läkemedels-clearance (= dosbehov) 100% 75% 50% 25% 0% 0% 50% 100% Njurfunktion 40 Rätt dos

41 Flera eliminationsvägar Läkemedels-clearance (=dosbehov) 100% 75% Renal elimination 50% 25% Extrarenal elimination 0% 0% 50% 100% Njurfunktion 41 Rätt dos

42 Njurberoende läkemedel Digoxin Aminoglykosider Morfin (aktiv metabolit) Furosemid Njurfunktionen är en av de få patientfaktorer man kan ta hänsyn till redan när läkemedlet sätts in 42 Rätt dos

43 Inte bara glomerulär filtration Tubulär sekretion Ex. penicillin Passivt återupptag Ex. fenobarbital, kinidin Aktivt återupptag Ex. Litium Nefron 43 Rätt dos

44 Dialys Läkemedelsomsättning vid dialys är en vetenskap i sig. 44 Rätt dos

45 Ökad känslighet hos äldre Äldre känsligare för läkemedelsorsakad sedering/förvirring 25-åringar kräver dubbelt så hög propofolkonc. som 75-åringar för anestesi Sämre homeostas hos äldre ortostatism av blodtryckssänkare förstoppning av opiater benmärgshämning av cytostatika Vital 900-åring 45 Rätt dos

46 Ökad interaktionsrisk hos äldre Antal läkemedel Ålder 46 Rätt dos

47 Leversjukdom

48 Akut hepatit Levern har stor reservkapacitet Hepatit påverkar läkemedelsmetabolismen i liten utsträckning, utom i fulminanta fall Hepatitvektorer 48 Rätt dos

49 Cirrhos ger: Minskad mängd leverenzymer Minskad produktion av plasmaproteiner Ökad känslighet för CNShämmande läkemedel (vid leverencefalopati) Minskat blodflöde genom levern (shuntning) 49 Rätt dos

50 Shuntning Ger minskad första-passagemetabolism för, vilket ökar biotillgängligheten för läkemedel med stor sådan Ex: morfins biotillgänglighet kan öka från 30 till 100 procent 50 Rätt dos

51 Vid allvarlig leversjukdom Välj om möjligt läkemedel som utsöndras renalt Dosera CNS-aktiva läkemedel extra försiktigt Börja med låga doser Monitorera biverkningar, labvärden och (om möjligt) läkemedelskoncentration 51 Rätt dos

52 Gastric by-pass Minskad sönderdelning (mekanisk och syrarelaterad) Minskad tid i tunntarm (duodenum) Minskat upptag av vissa läkemedel Takrolimus Cyklosporin Fenytoin Tyroxin 52 Rätt dos

53 Cirkulatoriska sjukdomar 53 Rätt dos

54 Cirkulatoriska sjukdomar (t.ex. hjärtsvikt) Ger minskat blodflöde i olika organ: Tarm/muskler/skinn - ger minskad absorption av läkemedel Lever/njurar ger minskad elimination Ödem: Ökar distributionsvolymen för vattenlösliga läkemedel 54 Rätt dos

55 Genetik 55 Rätt dos Mutant

56 Farmakogenetik Många gener involverade i läkemedelsomsättning och -effekt är polymorfa Detta kan påverka farmakokinetik eller farmakodynamik och därigenom dosbehovet Fördelningen av de genetiska varianterna skiljer sig åt mellan olika folkslag interetniska skillnader 56 Rätt dos

57 Gener som påverkar farmakokinetiken Avser gener för proteiner som exempelvis transporterar eller metaboliserar läkemedel Mängder av genetiska förändringar i sådana gener har identifierats Exempel: CYP2C9 m.fl. cytokrom P450-enzymer, glukuronosyltransferaser, p-glykoprotein 57 Rätt dos

58 CYP2C9 Leverenzym som bl.a. metaboliserar S-warfarin, NSAID och vissa diabetesläkemedel Variant Aktivitet CYP2C9*1 100% CYP2C9*2 12% CYP2C9*3 <5% 58 Rätt dos

59 CYP2C9-genotyp och warfarindos 0% 0% -10% -20% -20% Minskning i warfarindos -30% -40% -50% -60% -70% -80% -34% -36% -57% -78% -90% *1/*1 *1/*2 *1/*3 *2/*2 *2/*3 *3/*3 (60%) (3%) (1%) CYP2C9-genotyp 59 Rätt dos

60 CYP2C9-genotyp och risk för INR>3 Vecka 1 Vecka 2 Vecka 3 60 Rätt dos

61 Gener som påverkar farmakodynamiken Exempel: Mutationer i vitamin K-epoxidreduktas påverkar effekten av warfarin Mutationer i genen för β 2 -receptorn påverkar effekten av β 2 -stimulerare vid astma 61 Rätt dos

62 Solljus

63 30% Vitamin D D-vitamin inducerar enzymet CYP3A4 i cellexperiment Koncentrationerna av två läkemedel som metaboliseras via CYP3A4 varierar över året på ett sätt som tyder på induktion via solljus/d-vitamin. 63 Rätt dos 20% 10% 0% -10% -20% -30% 15% 10% 5% 0% -5% -10% -15% 4% 3% 2% 1% 0% -1% -2% -3% J F M A M J J A S O N D Sirolimus J F M A M J J A S O N D Takrolimus J F M A M J J A S O N D

64 Mer information Att lyckas med läkemedel (Studentlitteratur): s , 63-70, 75-76, Läkemedelsboken: Kliniskt farmakologiska principer, Läkemedelsbehandling hos äldre Karolic tel ) för patientrelaterade frågor 64 Rätt dos

65