Vi ska nu gå igenom. Viktiga frågor. Farmakokinetik Mats Enlund, MD, PhD Överläkare/Docent, Västerås

Transkript

1 Farmakokinetik Mats Enlund, MD, PhD Överläkare/Docent, Västerås läkemedel TID effekt koncentration Farmakokinetik = det kroppen gör med läkemedlet Farmakodynamik = det läkemedlet gör med kroppen Vi ska nu gå igenom Farmakologiska parametrar, t ex - distribution -volym - hastighetskonstanter - clearance -k e - context-sensitive decrement-time Kofaktorer, ex - ålder -kön -vikt Viktiga frågor När kommer effekten? När upphör effekten? plasma kroppen Vi antar för enkelhetens skull att läkemedlet fördelar sig momentant i plasma Siv Høymork, Oslo 1

2 Läkemedlen löses i andra vävnader plasma kroppen Krejcie TC, et al. J Pharmacokinet Biopharm 1997;25:169 Fukui Y, Smith NT. Anesthesiology 1981;54:17-18 eller binds i andra vävnader eller löses också i depot-vävnad plasma plasma kroppen kroppen eller binds i depot-vävnad Distributionsvolym Volym = Dos Koncentration plasma kroppen? = 1 mg,33 mg/ml 3 = ml 1 mg,33 mg/ml Volym = 3 liter 2

3 Distributionsvolym Volym = Dos Koncentration Distributionsvolym TID? = 4 = ml 1 mg,25 mg/ml 1 mg,25 mg/ml Volym = 4 liter Kompartment Remifentanil V1 V2 5 liter 1 liter 5 liter V3 V3 Remifentanil metabolism Fentanyl 7 liter 33 liter 275 liter Hydrolyseras av ospecifika esteraser i blod och andra vävnader 3

4 :e ordningens kinetik 1:a ordningens kinetik Konc. Konc Tid 2 Tid Olika fallhastighet Hastighetskonstanter Log konc. 1 C(t) = C * e -k 5 1 -k k är en konstant som beskriver eliminationen ut från kroppen eller ut från compartments t ½ = ln2/k =,693/k k 13 k 31 V1 V2 V3 k 21 k 1 k k Tid Tre-kompartment-modell Remifentanil 1 liter 5 liter 5 liter V2 V1 V3 V2 V1 V3 4

5 Fentanyl Hastighetskonstanter 33 liter 7 liter 275 liter V2 V1 V3 Miller R, ed. Anesthesia. 7th edition. Hastighetskonstanter Clearance k eo Miller R, ed. Anesthesia. 7th edition. Clearance Definition: Den volym som per tidsenhet blir helt renad från läkemedel. Anges i volym / tidsenhet (ml/min, L/tim) Clearance Clearance Clearance 5

6 Tre-kompartment-modell VD ss (L) remifentanil alfentanil 3 2 fentanyl 3 34 propofol penthotal 2 12 Clearance (L/tim) Tre-kompartment-modell Fråga När kommer effekten? k eo k 12 k 13 k 21 k1 k 31 När kommer effekten? När kommer effekten? Scott JC, et al. Anesthesiology 1985;62: = remifentanil infusion Egan, et al. Anesthesiology 84: ,

7 När kommer effekten? Propofolinfusion 1 mg/kg/tim När kommer effekten? Propofolbolus 2 mg/kg Peak effect Tid till peak effect t ½ k eo (min) propofol 2,5 4 pentotal 1,1 1,4 alfentanil 1,1 3 (?) remifentanil 1,2 1,5 TTPE (time to peak effect) (min) Varför somnar man snabbare när man ökar dosen? Varför somnar man snabbare med propofolbolus 5 mg/kg? propofol 2mg/kg propofol 5mg/kg 7

8 propofol 2mg/kg peak effect nås samtidigt Fråga När upphör effekten? 2 28 propofol 5mg/kg en viss effect-site konc. nås snabbare 37 ELIMINATION Context sensitive decrement time Återhämtning från remifentanil skiljer sig från andra opioider Tiden till en viss minskning av effect site koncentrationen är konstant över tid ingen ackumulation Minutes required for a given percent decrease in effect site concentration fentanyl fentanyl alfentanil fentanyl sufentanil remifentanil sufentanil remifentanil alfentanil alfentanil sufentanil remifentanil % decrease 5% decrease 8% decrease Minutes since beginning of infusion Shafer SL, ASA Refresher Course, Chapter 19, 1996 Context sensitive half time Propofol/Opioid Procent minskning för återhämtning 1 Alfentanil propofol Remifentanil propofol Propofol Alfentanil Remifentanil Propofol Remifentanil Time (minuts) Time (minutes) Reves JG et al. In: Miller RD (ed). Anesthesia 2:228 Shafer SL, ASA Refresher Course, Chapter 19,

9 När upphör effekten? Propofol-remifentanil interaktion 7 min 6 min 12 min Vuyk J. Anesthesiology 1997 Mertens MJ, et al. Anesthesiology 23;99: min Gas-kinetik 1,5 %,75 % 4,3 ng/ml 6,1 ng/ml Manyam SC. Anes 26 Eger II EI, Saidman LJ. Anesth Analg 25;1:12 33 Minutes to the indicated decrement in the VRG concentration from the primary concentration after 3 minutes at half the primary concentration Eger II EI, Shafer SL. Anesth Analg 25;11:

10 Gas-kinetik Gas-kinetik Values are median and range Desflurane Isoflurane Sevoflurane Dose adm. (ml vapour) 1757 ( ) 1143 ( ) 649 ( ) Dose elim. (ml vapour) 367 ( ) 12 (36-593) Values are median and range Desflurane 62 (25-286) Isoflurane Sevoflurane Eger II EI, Shafer SL. Anesth Analg 25;11: Dose in pt at extubation (% of dose administered) 76 (55-88) Dose adm. 9* (81-95) (ml vapour) Dose elim. (ml vapour) Dose in pt at extubation (% of dose administered) 1757 ( ) 367 ( ) 76 (55-88) * (8-97) ( ) 12 (36-593) 9* (81-95) 649 ( ) 62 (25-286) 91* (8-97) Miljöpåverkan?! Context sensitive decrement time Values are median and range Desflurane Isoflurane Sevoflurane Dose adm. (ml vapour) 1757 ( ) 1143 ( ) 649 ( ) Dose elim. (ml vapour) 367 ( ) 12 (36-593) 62 (25-286) Dose in pt at extubation (% of dose administered) 76 (55-88) 9* (81-95) 91* (8-97) Wissing H, et al Br J Anaesthesiol 2;84:443-9 Eger II EI, Shafer SL. Anesth Analg 25;11: Tänk vad en 5 grams AnaConDa innehåller! Anaesthetic Conserving Device (AnaConDa, Sedana Medical AB) Ventilator and y piece Active carbon Bacterial/viral filter Gas monitor port Förgasare Cirkelsystem HME Bakterie- o virusfilter Anaesthetic agent line from pump HME Evaporator/Vaporiser Patient 1

11 AnaConDa nomogram Sevofusorstudien Två-kompartment modell Enlund M, et al. Acta Anaesthesiol Scand 28;52:553 6 Prestanda Median prediction error (MDPE) = bias eller offset. Beskriver modellens förmåga att skjuta över eller under målet. Är idealt =. Acceptabel nivå anges till ± 1-2% AnaConDa population MDPE -2.99% Diprifusorn % Prestanda Median absolute prediction error (MDAPE) beskriver modellens precision eller graden av exakthet/spridning. Det mått som bäst speglar prestandan i klinikers ögon Acceptabel nivå anges till 2-4% AnaConDa population MDAPE 2.4% Diprifusorn % (59% pro+n 2 O) Upp till 3% differens E T gaskonc : Art gaskonc 11

12 Första kliniska prövningen av Sevofusorn Welcome to the Sevofusor 12