Fetal anemi och intrauterina blodtransfusioner. Eleonor Tiblad, överläkare Centrum för fostermedicin Karolinska Universitetssjukhuset

Transkript

1 Fetal anemi och intrauterina blodtransfusioner Eleonor Tiblad, överläkare Centrum för fostermedicin Karolinska Universitetssjukhuset

2 Embryonal och fetal erytropoes

3 Foster och nyfödda har huvudsakligen HbF, inte HbA som vi. Bild från Emöke Deschmann

4 Definition normalt anemi Fyllda cirklar = hydrops Mari et al. NEJM.2000 Jan 6;342(1):9-14.

5 När ska man misstänkta fetal anemi? Förekomst i screening av höga nivåer av erytrocytantikroppar hos gravid kvinna Hydrops fetalis Hjärtförstoring hos foster Patologiskt antenatalt CTG Bekräftad parvovirusinfektion hos gravid kvinna Familjeanamnes hereditära hemoglobinopatier och blodbildningssjukdomer Intrauterin fosterdöd

6 Hydrops fetalis pga anemi Anemi uppstår om de kompensatoriska mekanismerna är otillräckliga. Vid allvarlig fetal anemi uppkommer hypoxi, nedsatt leverfunktion och hjärtfunktion, vilket resulterar i generella ödem, ascites, pleura- och perikardexsudat (hydrops fetalis) och slutligen intrauterin död. Hydrops ovanligt om Hb >50 g/l Hjärtsvikt ger ökat centralvenöst tryck ökad kapillär permeabilitet och minskat lymfatiskt återflöde

7 Diagnostik

8 Dopplerundersökning av arteria cerebri media - MCA

9 100% med moderat till allvarlig anemi upptäcks med en cut-off på 1.5 MoM. False pos in 12% Mari et al. NEJM.2000 Jan 6;342(1):9-14.

10 MCA Peak Systolic Velocity (PSV) 1.5 MoM 1.0 MoM Trianglar = måttlig till allvarlig anemi (<0.65 MoM hemoglobin koncentration). Fyllda cirklar = foster med hydrops Mari et al. NEJM.2000 Jan 6;342(1):9-14.

11 Fetal anemi

12 Hepatomegali

13 Kardiomegali

14 Orsaker till fetal anemi (fler finns) Erytrocytimmunisering - hemolys Infektioner parvovirus, CMV - erytropoes Kongenitala hemoglobinopatier hemoglobinsyntes, hemolys Kongenitala sjukdomar i blodbildningen erytropoes Fetomaternell transfusion blodförlust TAPS Twin Anemia Polycytemia Sequence

15 Vad är erytrocytimmunisering? Mor och foster olika med avseende på antigen på de röda blodkropparna. Den gravida kvinnan bildar IgG antikroppar mot dessa antigen på de röda blodkropparna. Antikropparna passerar över placenta och binder till fostrets röda blodkroppar som hemolyseras.

16 Erytrocytantikroppar som kan orsaka fetal hemolys Antikropp med hög aktivitet (risk för svår HDFN) Antikropp med möjlig hög aktivitet anti-d anti-k anti-c anti-c anti-e anti-e anti-k anti-fya anti-u

17 Risker för barnet hemolytisk sjukdom hos foster och nyfödda Hemolytisk anemi Hypoxi och hjärtsvikt med utveckling av hydrops fetalis Hyperbilirubinemi Kernicterus: bilirubin deponeras i basala ganglier och hippocampus cerebral pares med varierande grad av utvecklingsstörning IUFD eller neonatal död Prematuritet

18 RhD immunisering är fortfarande den vanligaste orsaken till allvarlig hemolytisk sjukdom hos foster och nyfödda i Sverige 83% av alla som behöver intrauterina blodtransfusioner p.g.a erytrocytimmunisering (Tiblad 2011) 72% av nyfödda i behov av utbytestransfusion p.g.a erytrocytimmunisering (Gottvall 2008)

19 Antenatal övervakning vid förekomst av erytrocytantikroppar Risk för fetal anemi bedöms utifrån: - typ och nivå av antikropp - fetal genotyp (D, Kell, c) alt sannolik fetal fenotyp (serologi pappan) - obstetrisk anamnes

20 Graviditetsimmunisering. SFOG 2015

21

22 Fall - Maria Born 1985, healthy 2008 normal pregnancy, healthy child born in 40 weeks of gestation 2010 premature delivery 22 GA, neonatal death 2011 miscarriage 11 GA 2012 stillborn baby 39 GA 2013 premature delivery 29 GA, neonatal death

23 Maria s 6th pregnancy 2015 At 14 weeks GA: Anti-D titer 1/2000, concentration 149 IU/ml, anti-c 1/16. Fetal RHD genotyping positive. 1st intrauterine blood transfusion at 18+3 weeks GA (EFW 300g). Fetal Hb 20 g/l, 15 ml (78% hct donor) in intrahepatic umbilical vein, Hb after 105 g/l. In total 8 uncomplicated intrauterine transfusions, the last at 33+3 weeks GA.

24 Gravimm

25 Maria s 6th pregnancy 2015 Cesarean section at 36+2 weeks of gestation. Live born boy 3250 g Hb 74 g/l (7.4 g/dl) Neonatal treatment for hyperbilirubinemia and anemia Exchange transfusion x 2 Photo therapy 5.5 days Discharged from hospital at DOL 13 Alive and well

26 Blodtransfusion vid fetal anemi

27

28 Givarblod Färsktappat O neg blod vuxen (HbA). Matchat mot maternella eryotrcytantigen(rhesus, Kell, Duffy). Leukocytreducerat (CMV etc) och bestrålat (GvHD). Mycket koncentrerat med hematokrit 75-90% för att minska volymsbelastningen.

29 Intrauterina blod transfusioner IUT i graviditeter Island började att skicka sina patienter Dark blue = red cell immunisation Light blue = other causes of fetal anemia

30 IUT HDFN kvinnor 59 graviditeter 197 IUT Median 3 IUT per graviditet (1-9 st), medel 3,4. Graviditetslängd ALLA IUT median 30+2 ( ), medel 29+2

31 Huvudsaklig antikropp Anti-K 7% Övrigt 9% Anti-D 84% Anti-D Anti-Kell Anti-U Anti-Jk(b)+ Pentasa Anti-Rh17 Anti-S Anti-E

32 Första IUT per graviditet Graviditetslängd FÖRSTA IUT per graviditet: Medel 28+2, median 29+6 ( ) Hb före 1a IUT: Medel 73 g/l, median 70 g/l ( g/l)

33 Perinatalt utfall 100 % perinatal överlevnad (28 dagars ålder) Gestationsålder vid födelse: medel 35+0, median 36+0 ( ). Födelsevikt medel 2761g, median 2790g (1896g (1159g) 3946g) 25 pojkar 30 flickor 4 okänt Ett fall < 32+0, förlöst med akut sectio i gv 3104 pga uttalad IUGR - 40% och patologiskt CTG, fv 1159g GA vid födelse < > 36+6

34 589 foster behandlade med 1678 IUT för HDFN Förbättrad perinatal överlevnad från 88.6% (< 2001) till 97.0% från 2001 fram till idag. Incidensen av procedur relaterade komplikationer minskade signifikant det sista årtiondet. Procedur relaterad perinatal mortalitet minskade från 4.7% till 1.8% per graviditeter och från 1.6% till 0.6% per ingrepp. Medel gestationsålder vid födelse 36 veckor. Ultrasound Obstet Gynecol 2017; 50:

35 Neonatal behandling för HDN Ljusbehandling Vårddygn neonatalavdelning i median 9 dagar (0-61). E-konc under vård på neo 14/59. Åtminstone 2 barn behandlade för konjugerad cholestas. 85% Ja Nej Saknas Utbytestransfusion > 50% utvecklas sen anemi och behöver top-up blodtransfusioner till 3-4 mån ålder. 54% Ja Nej Saknas

36 Alltid uppföljning till 3 mån ålder neomott! Vid ett universitetssjukhus i Sverige, ett barn som fått 4 IUT samt utbytestx neonantalt: Vi skrevs ut från neonatalavd efter två veckor. Därefter behövdes inte fler kontroller av blodvärden fick vi till svar, trots stor oro. Efter 8 veckor togs ett prov på vår bleka och trötta dotter som då hade ett Hb på 66. Akut transport till universitetssjukhuset blev det då och en blodtransfusion. Det hade varit ÖNSKVÄRT MED BÄTTRE UPPFÖLJNING EFTER UTSKRIVNING!!

37

38 Fall G3P0, söker för minskade fosterrörelser i graviditetsvecka 23+0 i februari 2017.

39 Fall Normal flödesprofil A umbilikalis MCA PSV 2.5 MoM (73 cm/s) DV negativ a-våg Cordocentes: Hb 24 g/l, TPK 11 Intrauterin blodtransfusion 15 ml blod.

40 Parvovirus B19 infektion PCR analys fetalt blod påvisar Parvovirus B19 QF-PCR normal Återkommer efter en vecka för kontroll och ev upprepad IUT, då intrauterin fosterdöd i gv 24+1

41 Parvovirus infektion B19 - femte sjukan Ca 40% av gravida är mottagliga Utbrott var 3-4:e år, vårvinter Hematopoetiska precursor celler, endotelceller, fetala myocyter, trofoblast hämmad blodbildning och nedsatt hjärtmuskelfunktion pga myokardit Vertikal transmissionsrisk ca 30% med störst risk för fetal anemi och hydrops om infektion sker i andra trimestern 2-4 veckors inkubationstid Feber, ledvärk, exantem

42 Parvovirus infektion B19 - femte sjukan Serologi moder IgM och IgG antikroppar Om bekräftad serokonversion hos infekterad kvinna i andra trimestern: MCA-PSV flöde veckovis i 8-12 veckor (t.o.m. gv 30). Om cordocentes PCR för B19 virus hos foster Behandling: oftast räcker det med en IUT nedsatt hematopoes, inte hemolys Trombocytopeni vanligt och trombocyter i kombination med erytrocytkoncentrat kan behöva transfunderas

43 Parvovirus farligast i 1a och 2a trimestern 1a trimestern ökad risk för spontanabort Nyproduktionen av erytrocyter hämmas och fostret är särskilt känsligt under andra trimestern när erytropoesen är mycket expansiv. Risken för hydrops fetalis hos infekterade foster anges till 2-10 % med högst incidens i vecka I en svensk studie på IUFD, så var cirka 15 % av fallen i andra trimestern associerade med parvovirus B19.

44 Utredning vid oklar anemi Maternell anamnes (familjeanamnes, thalassemi, salazopyrin etc..) Blodstatus TORCH, Parvovirus QF-PCR, acgh Leverenzymer, LD Hb elfores Fetalt Hb i maternellt blod Diff, blodutstryk Prov till hemopatologen Eleonor Tiblad CFM

45 IUT ej HDFN IUT/ 23 patienter GA IUT: (median 26+0) Antal IUT: 1-7 st (majoriteten 1-2 IUT)

46 Pat ID Indikation Prenatal dx Hydrops Postnatal dx Ga 1a IUT Hb 1a IUT Antal IUT Graviditetsutf GA all födelse Levande född 28 dagar 1 år 2 år 430Misstänkt anemi Parvo Ja Förlossning 28+2 Nej Misstänkt anemi Parvo Ja Förlossning 24+4 Nej Misstänkt anemi Parvo Ja Förlossning 39+5 Ja Ja Ja N/A 372Misstänkt anemi Parvo Nej 17+1 * 1Förlossning 40+4 Ja Ja Ja N/A 426Misstänkt anemi Parvo Ja 18+1 * 2Missfall 399Misstänkt anemi Oklar anemi Ja Parvo i placenta Förlossning 25+6 Ja Nej Nej Nej 171 Misstänkt anemi Oklar anemi Nej Kardiomyopati Förlossning 36+2 Ja Ja Nej Nej 203 Misstänkt anemi Oklar anemi Ja Cincas syndrom 28+4 missing 1Förlossning 31+4 Ja Ja Ja Ja 251 Misstänkt anemi Diamond Blackfan Nej Diamond Blackfan Förlossning 37+1 Ja Ja Ja Ja 273 Misstänkt anemi Alfa-thalassemi Nej Barts alfa-thalassemi Avbrytande 277 Misstänkt anemi Oklar anemi Nej Hemolytisk sjd Förlossning 37+2 Ja Ja Ja Ja 318 Misstänkt anemi Oklar anemi Ja Oklar anemi Förlossning 35+6 Ja Ja Ja N/A 331 Misstänkt anemi Oklar anemi Nej Pearsons pancytopeni Förlossning 36+0 Ja Ja Ja N/A 458 Misstänkt anemi Oklar anemi Nej Ingen Förlossning 33+4 Ja Ja N/A N/A 459 Misstänkt anemi siufd MCDA Nej Hydrocefalus Förlossning 33+2 Ja Nej Nej Nej 125 Icke immun hydrops Oklar anemi Ja Hemolytisk anemi Förlossning 37+2 Ja Ja Ja Ja 225 Icke immun hydrops Oklar anemi Ja Saknas 19+6 * (86 2aIUT) 2Avbrytande 250 Icke immun hydrops Ascites Ja Mekonium ileus Förlossning 27+4 Ja Ja Ja Ja 305 Icke immun hydrops Massiv hydrops Ja Saknas Förlossning 33+5 Nej Icke immun hydrops Ja Utredning CMMS Förlossning 32+3 Ja 53 TAPS Förlossning 31+6 Ja Ja Ja Ja (båda) 409 TAPS Förlossning 37+1 Ja Ja N/A N/A 177Annan Chorioangiom Förlossning 28+4 Ja Ja Ja Ja (båda) * IUT intraperitonealt, inget blodprov Cincas syndrom = Neonatal Onset Multrisystem Inflammatory Disease, vilket förklarar den fetala bilden. Fick blodtransfusioner neonatlat Eleonor Tiblad CFM

47 23 fall 2 avbrytanden 1 missfall 3 IUFD 17 levande födda 14/23 lever 28 dagars ålder (61%) 11/21 lever vid 1 års ålder (52%) (2 barn har inte hunnit bli 1 år) Eleonor Tiblad CFM

48 IUT ej HDFN Remitteras ofta sent Hög förekomst av hydrops fetalis Ökad risk för komplikationer Ca 50% lever vid 1 års ålder Variation av diagnoser (och avsaknad av ) Eleonor Tiblad CFM

49 Fall G1P0 med en kronisk anemi, även hennes pappa har det. Varit blodtransfusionskrävande under uppväxten, men inte under graviditeten. P.g.a hennes anemi så följs graviditeten med MCA flödesmätningar. I gv 32+2 är MCA PSV 1.8 MoM A umb BFK 0 DV normalt.

50

51 Fall Cordocentes: Hb 86 g/l, TPK 500, MCV 133 Fetalt blodprov tas för: blodstatus, diff samt prov till hematopatologen, efter kontakt med barnhematolog. IUT 60 ml blod Följs veckovis med MCA PSV. Behöver en till IUT i gv 35+1 Hb 96 g/l, IUT 60 ml

52 Diamond Blackfans anemi = kongenital hypoplastisk anemi Beror på sjukdom i ribosomerna, där proteiner bildas. Typiskt för sjukdomen är kronisk anemi med retikulocytopeni (få retikulocyter, omogna röda blodkroppar) på grund av bristande nybildning i benmärgen, liksom stora röda blodkroppar (högt MCV). Cirka hälften har även någon form av missbildning såsom läpp- och gomspalt och skelettavvikelser. Missbildningar i njurar, urinvägar och hjärta förekommer också. Diagnostiken innefattar även uteslutning av andra syndrom med benmärgssvikt såsom Shwachman-Diamonds syndrom, Pearsons syndrom och Fanconis anemi, samt uteslutning av kronisk infektion med parvovirus.

53 DBA Diamond-Blackfans anemi orsakas i de flesta fall (drygt 50 procent) av en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation. Hos knappt hälften nedärvs sjukdomen autosomalt dominant. Behandlingen är vanligtvis livslång och består i blodtransfusioner, kortison och i vissa fall benmärgstransplantation.

54 Fall DBA Sectio i gv 37+1 Fin flicka 3070g, Apgar Normal vårdtid på BB Efter hemgång erhållit 4 blodtransfusioner polikliniskt under sina första 3 levnadsmånader

55 Fall Frisk kvinna från Kina, dock kronisk anemi G4P3 friska barn I graviditetsvecka 21+0 misstänkt fetal anemi: A umb BFK 0 MCA PSV 1.7 MoM DV PI 0.47 normalt

56 Fall Cordocentes utförs för utredning. Hb 59 g/l, TPK 168 IUT 15 ml blod

57 Alfa thalassemi Genetisk thalassemiutredning visar att det väntade barnet är homozygot för en deletion som omfattar bägge alfa-globin generna HBA1 och HBA2 (--SEA) = alfa thalassemia major. Av de övriga tre barnen är två friska anlagsbärare och en är inte anlagsbärare. Patienten ansöker till Socialstyrelsen och avbryter graviditeten.

58 Alfa-thalassemi α thalassemi är fömodligen den vanligaste monogena sjukdomen i världen. Defekt hemoglobinsyntes anemi Ökad frekvens av hydrops i Sydostasien Medelhavsområdet, Afrika Homozygot alfa thalassemi är ej förenligt med överlevnad Blodtransfusionskrävande

59 TACK FÖR MIG! Centrum för Fostermedicin Karolinska