Hemoglobinsjukdomar. Innehåll. R Zenlander & S Saltvedt

Transkript

1 Hemoglobinsjukdomar Robin Zenlander Specialistläkare FO Klinisk kemi Sissel Saltvedt Överläkare PO Graviditet och förlossning Innehåll Introduktion Hemoglobinets normala struktur Thalassemi eller hemoglobinvariant? Genetik Normala fraktioner och neonatal switch Kort om utredning Hemoglobinsjukdomar Beta-thalassemier Alfa-thalassemier Hemoglobinvarianter Sammanfattning 2 R Zenlander & S Saltvedt

2 Introduktion 3 Hemoglobin och hemoglobinopatier Thalassemier Hb-varianter Bärarskap: mikrocytos Bärarskap: ofta asymtomatisk 4 R Zenlander & S Saltvedt

3 Två olika kromosomer Alfa-globin gener Beta-globin gener HbA 0 HBA1 resp HBA2 HBB Hb-proteinet är en tetramer Kromosom 11 Kromosom 16 Neonatal switch från HbF till HbA 0 Hb A 0 Gamma Hb F W. G. Wood, Br. Med. Bull. (1976) 32: R Zenlander & S Saltvedt

4 Olika Hb-fraktioner förekommer normalt Fraktion Globiner Andel hos nyfödd (%) Andel hos vuxen (%) HbA α 2 β 2 <30 >90 (HbA 0 ) alfa - beta HbF α 2 γ 2 alfa - gamma HbA 2 α 2 δ 2 alfa - delta >70 < Varför överväga Hb-sjukdom vid graviditet? Screeningprogram Anamnes (familj eller etnicitet) Mikrocytos (inte järnbrist) Anemi (mikrocytär o/e hemolytisk) R Zenlander & S Saltvedt

5 Utredningsgång vid misstänkt Hb-sjd 1. Anamnes (etnicitet, sjukhistoria, blodstatus över tid) 2. Blodstatus (Hb, MCH) 3. Järnstatus (Ferritin, ev Transferrinmättnad o/e stfr) 4. B-Hemoglobinfraktioner 5. Ev DNA-undersökning 6. Ev vidare familjeutredning Hemoglobinopatier Beta-thalassemier 10 R Zenlander & S Saltvedt

6 Thalassemi Beta-thalassemi Brist på beta-globin i relation till alfaglobin Alfa-thalassemi Brist på alfa-globin i relation till betaglobin Obalansen är problemet, inte syntesminskningen per se Beta-Thalassemi oftast punktmutation HBB Nedsatt (β + ) eller upphävd (β 0 ) syntes av beta-globin Produktionen av HbA 0 (α 2 β 2 ) påverkas Kompensatorisk ökning - HbA 2 (α 2 δ 2 ) - HbF (α 2 γ 2 ) Heterozygoti beta-thalassemia minor Homozygoti ( samtidig heterozygoti ) beta-thal major R Zenlander & S Saltvedt

7 Global distribution av beta-thalassemi Wheatherall DJ, Nat Rev Genetics 2001; 2:245 Stor variation inom länder/regioner! Beta-Thal minor diagnostik hos vuxna Alltid mikrocytos (MCH <27 pg) Ofta anemi HbA 2 förhöjt i klassiska fall Undantag HbA 2 Samtidig alfa-thalassemi eller järnbrist Samtidig Hb-variant Atypiska former (deletioner etc) utan förhöjning av HbA 2 R Zenlander & S Saltvedt

8 Beta-Thalassemia major (Cooleys anemi) Överskott av fritt alfa-globin precipiterar membranskada intramedullär destruktion av röda blodkroppar perifer hypoxi Extramedullär blodbildning, skelettdeformiteter, spleno-hepatomegali, hjärtsvikt, endokrina rubbningar Barn föds friska (HbF), grav anemi utvecklas under första 6 mån Behandling: Benmärgstransplantation eller livslång transfusionsbehandling + järnelimination Fall 1 Kvinna 32 år, ursprung från Grekland Utredning 2013 (ej gravid): Hb 111 g/l MCH 21 pg (27-33) MCV 68 fl (82-98) Ferritin 29 ug/l Hb-fraktioner: HbA2 4,8 % ( ) HbF 1 % (<1%) Sannolikt heterozygot beta-thalassemi. Inga tecken på Hb-variant eller uttalad alfa-thalassemi. R Zenlander & S Saltvedt

9 Forts 2015 tidigt gravid önskar DNA test inför ev fosterdiagnostik DNA-analys HBB-genen: Pat har heterozygot mutation c.93-21g>a (IVS-I-110 beta+) Maken heterozygot mutation c.315+1g>a (IVS-II-1 beta0) - båda klassiska beta-thalasssemi-mutationer Hur stor är risken för beta-thalassemia major hos fostret? Hur utreda fostret? Korrrekt utredning av barnets far? Forts CVB: DNA-sekvensering av HBB-genen visar att fostret är heterozygot anlagsbärare med samma sekvensavvikelse som modern Graviditeten: Normal Hur tänka inför ev ytterligare graviditet? R Zenlander & S Saltvedt

10 Hemoglobinopatier Alfa-thalassemier 19 Alfa-Thalassemi ofta deletioner Normalt Mycket mild tyst alfa-thal Kromosom htz 20 R Zenlander & S Saltvedt

11 Alfa-Thalassemi milda former Homozygot för tyst form Heterozygot tvågens-deletion α/ α /αα Samma (milda) kliniska bild men olika risk-kalkyl för fostret Ofta MCH <27 pg, ibland lätt anemi, ej hemolys Alfa-Thalassemi svåra former Alfa-Thal med HbH (HbH= β 4 ) Alfa-Thal med hydrops α 0 α + α 0 α 0 / α / Alltid hemolytisk anemi, mycket varierande grad Ej HbA, ej HbF Ytterst grav anemi redan hos fostret R Zenlander & S Saltvedt

12 Global distribution av alfa-thalassemi Enskild kromosom α + Enskild kromosom α 0 Wheatherall DJ, Nat Rev Genetics 2001; 2:245 Alfa-Thalassemi diagnostik Engens-deletion Mikrocytos (MCH <27 pg), men inte obligat HbA 2 ej hög-normal Tvågens-deletion Anses alltid ge mikrocytos (MCH <27 pg) HbA 2 ibland lätt sänkt (som järnbrist!) Anemi är inte obligat DNA-diagnostik kan påvisa men ej utesluta alfa-thalassemi R Zenlander & S Saltvedt

13 Bärare av thalassemi är inte sjuka Individer med beta-thal minor eller alfa-thal utan HbH bör få information, men betraktas som friska Hb-nivån under graviditet bedöms utifrån habitual Hb Behandla ev järnbrist mål S-Ferritin ca 100 µg/l Behandla ev B12-brist Ge Folsyra 1 mg/dag Om thalassemin inte var känd tidigare överväg om andra familjemedlemmar bör informeras Hemoglobinopatier Hemoglobinvarianter 26 R Zenlander & S Saltvedt

14 Global distribution av Hb-varianter Hemoglobinvarianter The Big Four Hb-variant Genotyp Fenotyp HbE Beta globin cd 26 GAG AAG Beta-thalassemisk Heterozygot har ca 30 % Hb E HbS Beta globin cd 6 GAG GTG Sickle cell Hb Heterozygot har ca 40 % Hb S HbC Beta globin cd 6 GAG AAG Betydelse om samtidigt Hb S HbD Beta globin cd 121 GAA CAA Betydelse om samtidigt Hb S R Zenlander & S Saltvedt

15 Misstänkt thalassemi är ibland HbE Heterozygoter har ca. 30 % HbE Knappast några symptom utöver mikrocytos jfr mild thalassemi Homozygoter saknar normalt HbA (HbA 0 ) Mild mikrocytär anemi jfr klassisk beta-thalassemia minor Samtidig heterozygoti (HbE/beta-thal) kan sakna HbA 0 Kan ge svår hemolytisk anemi, ibland transfusionsbehov Fall 2 32 år, från Thailand, make svensk Söker VC pga trötthet (Hb 102, MCV 63, MCH 22, Ferritin 51) Hb-fraktioner: Total avsaknad av normalt HbA. Den dominerande fraktionen består av en Hb-variant som motsvarar HbE. Bild förenlig med homozygot HbE eller samtidig heterozygoti för HbE och beta-nollthalassemi. Behöver diagnosen bekräftas? Om ja hur gör man? Hur bör man tänka inför graviditet? R Zenlander & S Saltvedt

16 HbS - Sickle cell hemoglobin Sickle cell trait Heterozygoti HbS / HbA Bärare Knappast risk för sickling Homozygoti HbS / HbS Klassisk sicklecellsanemi Samtidig heterozygoti HbS / HbC HbS / beta-thal HbS / HbD Sjukdom liknande sickelcellsanemi Sickle cell disease, SCD Sickling vad är det? Syrefattig miljö och tillräcklig koncentration Förändrade hemoglobinet bildar kristaller Cellmembranskada, erytrocyterna deformeras (sickle celler) Passerar kapillärerna sämre, störd mikrocirkulation, vävnadshypoxi Smärta, eventuellt infarkter, vasoocklusiv kris, akut svår anemi. Alltid kronisk hemolytisk anemi R Zenlander & S Saltvedt

17 SCD och graviditet Mamman Ökad risk för vasocklusiva symptom, infektioner, tromboembolism, GIH/PE, prematur förlossning, snitt, blödning, död Fostret Ökad risk för fetal död, tillväxthämning, hemolys och anemi p g a immunisering, prematuritet Multidisciplinärt omhändertagande! SCD handläggning gravida Prekonceptionell rådgivning Fosterdiagnostik, PGD? Folsyra 5 mg/d ASA som PE profylax, trombosprofylax frikostigt Undvika dehydrering om hyperemisis V b transfusion/erytraferes Vaginal förlossning OK Förlossning v R Zenlander & S Saltvedt

18 Fall 3 21 år, född i Angola, hepatit B men f ö frisk Spontan DC/DA duplexgraviditet V22: Hb 73, MCV 59, MCH 18, Ferritin 7 Vilka prover bör man ta? Forts Hb-fraktioner: HbA2 3,9% (2,6-3,4), HbF <1% heterozygot för en Hb-variant som motsvarar HbS, men diagnosen är inte helt säkerställd. Halten är lägre än vad som vanligen ses vilket kan tala för samtidig järnbrist eller alfa-thalassemi. Det kan också röra sig om en annan Hb-variant än HbS. Diagnosen HbS kan verifieras och alfa-thalassemi vidare undersökas på DNAnivå Vad gör vi nu? R Zenlander & S Saltvedt

19 Forts Hematologkonsult: Vid kvarstående mikrocytos efter att järnbristen är korrigerad stark misstanke på samtidig heterozygot alfa-thalassemi.. Rekommenderar molekylär diagnostik. DNA-HbS-genotyp: Heterozygoti för HbS bekräftas DNA-Alfa-Thalassemi: Homozygoti för en mycket vanligt förekommande alfa-thalassemi-gen (-3.7) Bör maken undersökas? När ska man undersöka fadern? Om modern har beta-thal minor eller alfa-thal (särskilt om α 0 ): Undersök fadern med blodstatus. Mikrocytär? Om MCH <27 pg även Hemoglobinfraktioner. Vid brådska beställ även DNA-Alfa-Thal direkt Om moderna har HbS (oavsett htz eller hmz): Undersök fadern med blodstatus och Hb-fraktioner. Beta-thal? HbS? Annan relevant Hb-variant? R Zenlander & S Saltvedt

20 DNA-baserade undersökningar Alltid kombinerat med B-Hemoglobinfraktioner och Blodstatus! DNA-alfa-thalassemi DNA-beta-thalassemi HbS HbE Sekvensering Ofta led i basal utredning Oklar fenotyp, inför prenatal diagnostik Oklar fenotyp, skilja hmz från dubbel htz Oklar fenotyp, skilja hmz från dubbel htz Speciella fall Särskilda undersökningar krävs vid misstanke om atypisk betathalassemi När överväga prenatal diagnostik? beta-thal minor + beta-thal minor alfa-thal + alfa-thal (varav minst en α 0 ) htz HbS + htz HbS htz HbS + beta-thal minor htz HbS + annan relevant Hb-variant Kontakta Klinisk genetik för information, riskbedömning och genetisk rådgivning. R Zenlander & S Saltvedt

21 Sammanfattning Hemoglobinopatier Thalassemier Obalans mellan alfa- och beta-subenheter Beta kan ha 0-2 defekta gener Alfa kan ha 0-4 defekta gener Hemoglobinvarianter HbS, HbE, HbC, HbD och många flera HbE beta thalassemi HbS sickelcellsanemi om hmz eller dubbelt htz are_beta-thalassemi_2013.pdf Frågor? R Zenlander & S Saltvedt