α1-antitrypsin Brist Joyce Carlson, Labmedicin Skåne Klinisk kemi och Biobanken

Transkript

1 α1-antitrypsin Brist Joyce Carlson, Labmedicin Skåne Klinisk kemi och Biobanken

2 Andlös upptäckt hos två patienter från Eksjö med emfysem 1962

3 Proteas- antiproteas imbalans Proteas Hämmare

4 Proteas- antiproteas imbalance Proteas Hämmare Pi Z- Antitrypsin Leukocyt elastas

5 Activated α-1-antitrypsin

6 Genetiska Varianter av α1-at g/l PI MM PI MS PI MZ PI SZ PI ZZ

7 AAT Proteinet Active site Methionine VLTIDEKGTE AAGAMFLEAI P M SIPPEVKF NKPFVFLMIE Carboxymethylation by smoke

8 Effekt av rökning på α1-at aktivitet g/l PI MM PI MS PI MZ PI SZ PI ZZ

9 Prevalens av AAT Brist Pi ZZ AAT brist 1/1600 Svenskar 10 15% normal plasma AAT halt Pi MZ heterozygotes - 4.6% av Svenskar ca 57% normal plasma AAT halt Pi SS homozygoter - ca 3% av befolkningen? ca 60% normal AAT halt. Pi SZ heterozygoter ca 1 /100 Svenskar ca 37% normal AAT halt

10 Harvey Sharp 1969, 72 juvenil cirros med PAS-positiva inklusionskroppar i 2 bröder med AATD

11 Natural historia av α1-antitrypsin brist Neonatal hepatit Lever Cirrhos % 10 3 Ålder 0 Emfysem Lever Cirrhos Primär Levercancer Annan dödsorsakd dsorsak 20 80

12 Risk for Liver Disease in PiZZ AATD NEJM 1986 Cirros 8/17 obducerade PiZZ 5/9 män, 3/8 kvinnor 5/68 obducerade kontroller OR = 7.8, p< % CI Primär Lever Cancer 5/17 obducerade Pi ZZ 3/9 män, 2/8 kvinnor 1/68 obducerade kontroller OR = 20, P< % CI

13 Medelvärde av leverprover hos 64 heterozygoter och 128 kontroller vid diagnos av leversjukdom Analysis Ref. Pi MZ, SZ Controls ASAT µkat/l < ,4 2,2 ALAT µkat/l < ,5 2,2 GT µkat/l < 1.0 3,4 4,1 ALP µkat/l < 4.6 6,5 6 Bili µmol/l PoP % > ABT % ,2 Albumin g/l IgG g/l IgA g/l ,7 2,8 IgM g/l ,5 1,4 Scand J Gastroenterol 1985;20:835-42

14 Diagnos (orsak) hos 64 heterozygoter och 128 kontroller med leversjukdom Etiology Heterozyg Controls P Alcohol < 0.01 Hjärtsvikt 7 13 NS System sjd 6 9 NS Autoimmun 3 14 NS Virus NS Bland orsak NS Kryptogen (okänd 14 3 < Scand J Gastroenterol 1985;20:835-42

15 Svårighetsgrad vid uppföljning Subgrupp heterozyg Kontroller P Uppföljningstiden 3.2 yrs 2.8 yrs "friska" NS leverförstoring NS kronisk utan cirros 8 15 NS cirros (Pugh A+B) NS Cirros (Pugh C) 9 11 <0.01 Levercancer 6 1 < 0.05 Jfr med 13 / 793 non-heterozygotes < * Total

16 Transgena Möss uttrycker humant Pi M och Pi Z α1-antitrypsin Joyce Carlson, Rick Sifers, Savio L.C. Woo Baylor College of Medicine Houston, Texas, USA

17 Antitrypsin protein bildades i Lever Proximala njurtubuli Binjurarna (zonula glomerulosa) Magsäcks slemhinnan (antrum) Endocrin och exocrin bukspotskörtel Brosk (och slemkörtlar i luftrören) Ganglia och nerver

18 Humant AAT i leverceller hos en Pi Z transgena mus

19 Humant AAT i leverceller hosen Pi Z transgena mus

20 Pi M Gastric mucosa

21 Pi Z Gastric mucosa

22 Peyer s Plaque in a Pi M Mouse

23 PI Z Small intestine Goblet Cells

24 Exocrin och Endocrin bukspottskörtel

25 Islet of Langerhans

26 Pi Z and proximal renal tubuli

27 PI M Zonula glomerulosa adrenal gland

28 Pi Z Bröstkorgs Brosk

29 Pi M Bronchial Cartilage

30 PI Z Parasympathetic? ganglion

31 PI Z Brain

32 PI Z skin hair follicle

33 Våra C57Bl / Agouti möss utvecklade aldrig levercirros eller cancer. Andra forskar med samma sorters möss rapporterade att de faktiskt fick leversjukdom. What was the difference? DNA struktur? Antal gen kopior? Diet? Scientific bias?

34 Hur ställer vi diagnosen? Klinisk misstanke Biokemi (immun nefelometri/turbidimetri) Låg halt Isoelektrisk fokusering

35 Iso-elektrisk fokusering

36 Hur ställer vi diagnosen? 1. Klinisk misstanke 2. Biokemi (immun nefelometri/turbidimetri) Låg halt Isoelektrisk fokusering 3. DNA analys Forskning Prenatal diagnostik

37 Hur ställer vi diagnosen? 1. Klinisk misstanke 2. Biokemi (immun nefelometri/turbidimetri) Låg halt Isoelektrisk fokusering 3. DNA analys 4. Histologi PAS + inklusioner Immunhistokemi

38 Harvey Sharp 1969, 72 juvenile cirrhosis with PAS-positive inclusion bodies in AATD

39 Hur ställer vi diagnosen? 1. Klinisk misstanke 2. Biokemi (immun nefelometri/turbidimetri) Låg halt Isoelektrisk fokusering 3. DNA analys 4. Histologi PAS + inklusioner Immunhistokemi 5. Obduktion

40 Behandling? Prevention Minska inflammation? Avkorta feberperioder? Prenataldiagnostik?? Levertransplantation