2017-10-24 Infektionsläkarföreningen Koncentrationsbestämningar av antibiotika som verktyg för individuellt dosval Erik Eliasson, professor/överläkare, Klinisk Farmakologi Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Definitioner TDM = therapeutic drug monitoring Begreppet att övervaka läkemedelsbehandling med laboratorieanalyser för att underlätta individanpassad dosering. Vanligen görs detta med koncentrationsmätningar i blod/plasma och tolkas i förhållande till doseringsregim och eventuella målområden. PK/PD = pharmacokinetics/pharmacodynamics Sambandet mellan koncentration och den tillhörande effekten av läkemedlet på receptorn eller patogenen. Förståelse krävs för optimal användning av TDM inklusive möjligheten att göra prediktioner från uppmätt koncentration.
Vanliga kriterier för att TDM kan bli aktuellt Given dos avspeglar inte uppnådd exponeringsnivå Exponeringsnivån påverkar effekt men denna kan inte lätt utläsas kliniskt alternativt utvecklas relativt långsamt Den systemiska (mätbara) koncentrationen relaterar till koncentrationen där läkemedlet ska utöva effekt Det finns analysmetodik med god mätsäkerhet Tillgången till analys motsvarar de kliniska behoven
4 Vorikonazol, förstahandsvalet mot Aspergillus Risk för leverpåverkan eller neurotoxicitet Målområde Risk för otillräcklig effekt! Daglig dos (mg)
Eliminering av läkemedel Lever Huvudsakligen metabolism Individuell kapacitet svår/omöjlig att prediktera Genetik och läkemedelsinteraktioner Njure Huvudsakligen filtration Gemensam väg för många mindre/medelstora substanser Dosråd i Fass kan saknas eller vara svagt underbyggda Se även www.sls.se/raf
Plasmakoncentration Plasmakoncentration Plasmakoncentration Illustration hur förlängd halveringstid påverkar total exponering 3 tim 15 tim 140 140 120 120 100 100 80 80 60 60 40 40 20 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Tid Tid (dagar) 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Tid Tid (dagar)
Stor skillnad mellan friska och njursjuka i omsättningen av aciklovir och dess metabolit CMMG Helldén et al., 2017
Dosbehov och PKPD exempel på otillräckligt studerade patientgrupper vid marknadsgodkännande Intensivvård, ffa svår sepsis Hemodialys, o rationell dosregim vid intermittent HD o dosbehov under perioder med IVA-dialys Leversvikt, framskriden cirros o ascites o shuntar Fetma o dosbehov vid högt BMI o absorption efter fetmakirurgi Barn, i synnerhet < 2 år och neonatalperioden
9 Antal analyser per år (decenniesnitt) Ökande efterfrågan på TDM 70000 60000 2017 50000 40000 30000 20000 Imm.suppr. Epilepsy Infection Psychiatry Cardiovasc. Other 10000 0 1970's 1980's 1990's 2000's 2010's
TDM infektionsläkemedel Tuberkulostatika Anti-mykotika Anti-mykotika Beta-laktamer Beta-laktamer Anti-retroviraler Anti-herpes Anti-retroviraler Anti-herpes Anti-retroviraler Anti-herpes Aminoglykosider Glykopeptider Aminoglykosider Glykopeptider Aminoglykosider Glykopeptider Aminoglykosider Glykopeptider 80-tal 90-tal 00-tal 10-tal
1 1Epilepsi Antibiotika Antidepressiva Antipsykos Kardiologi Eslikarbazepin Amikacin Rifampicin Amitriptylin Aripiprazol Apixaban Etosuximid Cefotaxim Sulfametoxazol Citalopram Flupentixol Dabigatran Felbamat Ceftazidim Teikoplanin Escitalopram Haloperidol Digoxin Fenobarbital Ciprofloxacin Tobramycin Fluoxetin Klozapin Disopyramid Fenytoin Etambutol Trimetoprim Klomipramin Olanzapin Edoxaban Gabapentin Flukloxacillin Vankomycin Mirtazapin Paliperidon Rivaroxaban Karbamazepin Flukonazol Vorikonazol Nortriptylin Perfenazin Onkologi Klonazepam Flucytosin Antiviraler Paroxetin Quetiapin Fluorouracil Lakosamid Gentamicin Acyklovir Sertralin Risperidon Metotrexat Lamotrigin Isoniazid Atazanavir Venlafaxin Zuklopentixol Imatinib Levetiracetam Itrakonazol Darunavir Vortioxetin Immunosuppr Oxkarbazepin Kloxacillin Dolutegravir Opioider Ciklosporin Perampanel Linezolid Efavirenz Buprenorfin Everolimus Övrigt Pregabalin Meropenem Ganciklovir Metadon Mykofenolsyra Bensodiazepiner Rufinamid Piperacillin Lopinavir Morfin Sirolimus Koffein Topiramat Posakonazol Oseltamivir Oxikodon Tacrolimus Metylfenidat Valproat Pyrazinamid Ribavirin Tramadol Teriflunomid Teofyllin Zonisamid Klinisk farmakokinetik, Rifabutin antibiotika Ritonavir och antivirala Tiopurin- Tiopental
Klin Farm, 2016 topp-13 TDM-infektion antal/år Läkemedel 2012 2013 2014 2015 2016 Vankomycin 5786 5650 5537 5721 5185 Amikacin 295 639 981 986 940 Ganciklovir 844 732 866 884 869 Meropenem 372 496 526 564 622 Rifampicin 170 196 308 394 516 Linezolid 96 475 Teikoplanin 270 288 394 410 387 Vorikonazol 203 234 188 181 355 Tobramycin 1208 689 568 397 327 Gentamicin 1119 916 546 533 313 Aciklovir 271 277 223 364 300 Sulfametoxazol 169 194 268 231 281 Isoniazid 90 138 138 144 225
Koncentration PKPD-samband Skillnader mellan olika antibiotika Cmax Cmax/MIC-ratio tex aminoglykosider MIC Dosintervall (tim)
Koncentration PKPD-samband Skillnader mellan olika antibiotika MIC T>MIC tex betalaktamer Dosintervall (tim)
Koncentration PKPD-samband Skillnader mellan olika antibiotika AUC AUC:MIC ratio tex triazoler, vankomycin MIC Dosintervall (tim)
Koncentration Aminoglykosider: Viktigt nå höga Cmax för effekt men även viktigt med låga dalvärden pga biverkningsrisk Cmax Cmax/MIC-ratio på 8-10 som mål MIC 24 tim Vid normal njurfunktion dosintervall 24 tim
Koncentration Aminoglykosider: Viktigt nå höga Cmax för effekt men även viktigt med låga dalvärden pga biverkningsrisk Cmax Cmax/MIC-ratio på 8-10 som mål När hela dygnsdosen ges vid ett och samma tillfälle god chans nå antimikrobiella koncentrationer. Man har dock börjat ifrågasätta Cmax som bästa PKPDmål för aminoglykosider. MIC 24 tim Vid normal njurfunktion dosintervall 24 tim
Koncentration Aminoglykosider: Viktigt nå höga Cmax för effekt men även viktigt med låga dalvärden pga biverkningsrisk Cmax Cmax/MIC-ratio på 8-10 som mål När hela dygnsdosen ges vid ett och samma tillfälle god chans nå antimikrobiella koncentrationer. Man har dock börjat ifrågasätta Cmax som bästa PKPDmål för aminoglykosider. MIC 24 tim Indikation för mätning av Cmax är svårvärderad distributionsvolym (ödem, Vid normal fetma) njurfunktion och dålig/tveksam behandlingseffekt dosintervall 24 tim
Koncentration Aminoglykosider: Viktigt nå höga Cmax för effekt men även viktigt med låga dalvärden pga biverkningsrisk Cmax Vid nedsatt njurfunktion förlängt dosintervall 36-48 tim Cmin MIC 48 tim
Koncentration Aminoglykosider: Viktigt nå höga Cmax för effekt men även viktigt med låga dalvärden pga biverkningsrisk Adekvat dosintervall för säkert dalvärde bör bekräftas med koncentrationsmätning. Cmin MIC 48 tim Vid nedsatt njurfunktion förlängt dosintervall 36-48 tim
Koncentration Aminoglykosider: Viktigt nå höga Cmax för effekt men även viktigt med låga dalvärden pga biverkningsrisk Dalvärde ger minimal information om total exponering och utrymmet för dosjustering. Matematisk modellering inklusive AUCskattningar mär vägledande för prediktion av optimal, individuell dos och dosintervall. Cmin MIC 48 tim Vid nedsatt njurfunktion förlängt dosintervall 36-48 tim
Koncentration PKPD-samband Skillnader mellan olika antibiotika AUC AUC:MIC ratio tex triazoler, vankomycin MIC Dosintervall (tim)
Vankomycin In vivo-data från djur och patienter visat AUC/MICberoende antibakteriell och klinisk effekt, där AUC24/MIC 400 gav bättre utläkning bla vid pneumoni respektive MRSA septikemi Farmakokinetisk simulering indikerat att minst 40 mg/kg/d skulle krävas vid normal njurfunktion för att nå AUC24/MIC 400 mot en ordinär stafylokock. Detta AUC motsvaras av dalvärden på ca 15-20 µg/ml Men vid MIC 2 µg/ml är det mycket svårt att nå AUC24/MIC 400 utan mega-doser
Vankomycin AUC vid olika clearance och dygnsdos 20 15 1500 mg 1500 mg 1500 mg 500 mg 500 mg 24 tim
Vankomycinkoncentration och nefrotoxicitet Systematisk review och meta-analys van Hal et al., AAC 2013
Vankomycinkoncentration och nefrotoxicitet 1. Vankomycin nefrotoxiskt även med dalvärden inom målområdet. Risken ökar ytterligare vid dalvärden >20 µg/ml 2. Riskgrupper bör monitoreras tätare map njurfunktion och konc 3. Vid exceptionellt höga dygnsdoser (pga högt clearance) kommer intermittent dosering ge höga Cmax och högre AUC om dalvärdet fortsätter styras till 15-20 µg/ml 4. Vid dygnsdosbehov 4 g/d bör kontinuerlig infusion övervägas för bättre koll på AUC Vid kontinuerlig infusion verkar koncentrationsmålet 20-25 µg/ml rimligt, men detta är ännu ofullständigt studerat
Koncentration PKPD-samband Skillnader mellan olika antibiotika Cmax MIC T>MIC tex betalaktamer Dosintervall (tim)
Petersson, Giske, Eliasson, 2016
3 1 Otillräckliga koncentrationer vid standarddosering? - Krävs isåfall fyrdos per dag, eller ännu tätare? Betalaktam Andel pat med konc >MIC vid halva dosintervallet Andel pat med konc >MIC inför nästa dos, dvs som dalvärde Piperacillin 80% 40% Meropenem 89% 42% Petersson, Giske, Eliasson, 2016
IVA betalaktamer, fortsatta studier Nås adekvata exponeringsnivåer vid kontinuerlig njurersättningsterapi (IVA-dialys)? Kan doseringsalgoritmer användas för individanpassad startdos respektive dosjustering? 1) Provtagning under första dygnen 2) Identifiering av kovariater för uppnådd konc 3) Populationsfarmakokinetisk modell för startdos/dosjustering 4) Klinisk validering av prediktionsmodell 5) Betydelsen av tidig TDM för individuell dosjustering Krea, BW, trolig patogen, ålder, kön Individuell startdos TDM Krea, BW, MIC, dialys Individuell dosjustering Mikrobiologisk och klinisk utläkning 32
Intensivvårdspatienter stor farmakokinetisk variabilitet Dagliga förändringar i hjärtminutvolym och njurfunktion Ändrad vätskebalans och distributionsvolym för läkemedel Ibland hemodialys Svårförutsägbart dosbehov av antibiotika vid behandling av livshotande sepsis på IVA
Koncentration (mg/l) Linezolidkoncentrationer i förhållande till kroppsvikt 45,0 Linezolid, 600 mg x2 40,0 35,0 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0 0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0 120,0 140,0 160,0 180,0 200,0-5,0 Kroppsvikt (kg)
Vanligen använda kriterier för att TDM skulle komma ifråga för ett enskilt läkemedel Given dos avspeglar inte systemisk exponeringsnivå Exponeringsnivån påverkar effekt men denna kan inte lätt utläsas kliniskt alternativt utvecklas relativt långsamt Den systemiska (mätbara) koncentrationen relaterar till koncentrationen där läkemedlet ska utöva effekt Det finns analysmetodik med god mätsäkerhet Tillgången till analys motsvarar de kliniska behoven
Akutanalyser antibiotika Karolinska idag Aminoglykosider och vanko snabbast med immunkemi, svar inom 2 tim alla prover ankomna till Farmlab senast 16.30 Akutmärkta betalaktamer liksom linezolid och aciklovir/ganciklovir svar samma dag om prov ankommit innan kl 15. Akutmärkt sulfametoxazol, trimetoprim, triazoler svar inom 24 tim Ring Klin Farm labläkare 0858581660 och diskutera annan handläggning vid behov Glöm ej ange telefonnummer för akutsvar om ni inte kan ta emot elektroniska svar från Karolinska.
Akuta läkemedelsanalyser, under diskussion KUL24sju Akut Aktuell metod Akut dagtid Aktuell metod hela dygnet Svarstider < 3 tim Vankomycin Immunkemi Ciklosporin Amikacin Immunkemi Takrolimus Tobramycin Immunkemi Sirolimus Gentamicin Immunkemi Everolimus Piperacillin Meropenem Karbamazepin Lamotrigin Levetiracetam Immunkemi Immunkemi Immunkemi Mykofenolsyra Aciklovir Ganciklovir Flukonazol Fenytoin Valproat Fenobarbital Apixaban Dabigatran Rivaroxaban Tiopental Paracetamol Digoxin Teofyllin Salicylat Missbruksscreening Klinisk Tox-screening Immunkemi Immunkemi Immunkemi Immunkemi Immunkemi Immunkemi Immunkemi Immunkemi LC-HR-MS Vorikonazol Cefotaxim Ceftazidim Linezolid Sulfametoxazol Teikoplanin Metotrexat Fluorouracil Metformin Internetdroger Tricyklika Litium Immunkemi Immunkemi Reagens
Sammanfattning TDM infektionsläkemedel Ett verktyg för individuell dosanpassning Ökande efterfrågan på TDM för alltfler läkemedel men endast för utvalda fall; hemodynamiskt eller renalt instabila - eller av andra skäl svårvärderade dosbehov Misstänkt låg exponering vid terapisvikt en allt viktigare indikation för TDM Doseringsverktyg baserade på populations-pk kommer bli användbara, men kräver klinisk validering i rätt patientpopulation