TDM och Epilepsi. Magnus Axelsson, Klinisk farmakologi Anders Elmgren, Klinisk kemi Anna Edelvik, Neurologi Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Transkript

1 TDM och Epilepsi Magnus Axelsson, Klinisk farmakologi Anders Elmgren, Klinisk kemi Anna Edelvik, Neurologi Sahlgrenska Universitetssjukhuset 1

2 Disposition Vad är TDM? Vad är epilepsi? Läkemedelsbeh (AED- antiepileptic drugs) När används TDM vid epilepsi? Kliniska fall Framåtblick utmaningar, önskemål 2

3 TDM (Therapeutic Drug Monitoring) Mätning - och upprätthållande av - läkemedelskoncentration i plasma/serum Dos Farmakokinetik Koncentration Effekt - bieffekt Farmakodynamik Traditionellt inte: Akuta intox-prover Andra kroppsvätskor/matriser Funktionella labtester (koagulationsparametrar, CRP, kolesterol, LPK) Substitution av kroppsegna substanser (hormoner) 3

4 Användning av TDM 1. Ifrågasatt compliance(ordinationsföljsamhet) 2. Effekt eller bieffekt svår eller opraktisk att enbart värdera kliniskt 3. Förändrad farmakokinetik hos patienten (interaktion, graviditet, nedsatt njurfunktion ) 4. Icke-linjär farmakokinetik hos läkemedlet (fenytoin, etanol) Punkt 2-4 förutsätter känt terapeutiskt intervall smalt terapeutiskt intervall ibland snarast: individuellt terapeutiskt intervall 4

5 Terapeutiskt intervall Terapeutiskt fönster Terapeutiskt riktområde vs Referensintervall

6 Förutsättning för TDM Steady state(5-6 halveringstider) Dalvärde (omedelbart före nästa dos idealet) Några undantag toppvärde: status epilepticus ADHD-medicinering 6

7 Vanliga läkemedelsklasser för TDM Antiepileptika Antiarytmika Antibiotika Anti-HIV Cytostatika Immunosuppressiva Psykofarmaka 7

8 Epilepsi Prevalens 0,5-1 % Obalans mellan excitabla och hämmande system i hjärnan epileptiska anfall Epilepsi = en benägenhet att få upprepade spontana epileptiska anfall 8

9 Epilepsi Anfall ser olika ut beroende på lokalisation Kan vara pgalokal process som retar hjärnbarken (fokal epilepsi) eller generell obalans i hämmande och excitatoriska system (generaliserad epilepsi) 9

10 AED Verkningsmekanism Normal CNS funktion Glutamat Aspartat Na, Ca Inhibition Excitation GABA Cl, K 10

11 Ökad excitation och minskad inhibition ger hyperexcitabla nervceller Glutamat Aspartat Na, Ca Inhibition GABA Cl, K Excitation 11

12 Bialer & White, Nat Rev Drug Discov

13 Hur bra är läkemedelsbehandling? Tidigare obehandlade personer (n=470) 36% 47% Anfallsfri med 1:a medicinen Anfallsfri med 2:a medicinen Anfallsfri med 3:e eller flera mediciner Svårbehandlad epilepsi 4% 13% Kwan P, Brodie MJ. N Engl J Med. 2000;342: Stephen & Brodie, Current Opinion Neurology,

14 Utveckling av epilepsimediciner Antal godkända läkemedel Brom Phenobarbital Fenytoin Etosuximid Valproat Primidon Lacosamid Levetiracetam Tiagabin Topiramat Felbamat Zonisamid Benzodiazepiner Oxkarbazepin Fosfenytoin Gabapentin Lamotrigin Vigabatrin Karbamazepin? Brivaracetam Perampanel Retigabine Pregabalin Rufinamid Eslikarbazepin ear 14

15 Ålder Anfallstyp Biverkningsspektrum Kön Dosering Övrig medicinering (Interaktioner) Pris Övriga sjukdomar Titreringstakt 15

16 När behöver vi TDM vid epilepsi? Interaktioner (AED el andra läkemedel) Mättnadskinetik (PHT) Compliance-problem Status epilepticus Graviditet Äldre patienter Pat med mental retardation Dialys Proteinbindning/fria fraktioner (om lågt albumin) 16

17 Metabolism Rx Rx Rx Fas 1 Fas 2 Oxidation, reduktion, hydrolys cytokrom P450 (CYP)-systemet esteraser alkohol- och aldehyddehydrogenaser Konjugering glukuronyltransferaser sulfotransferaser acetyltransferaser 17

18 CytokromP450 3A4 (CYP 3A4) viktigaste isoenzymet(fas 1) RH + O2 + 2H + + 2e - ROH + H2O Hydroxylering av organiska substanser (RH) Induktion innebär ökad transkription av CYP-genen Induktion tar ett tag att utvecklas (2-3 v efter insättning av EIAED) 18

19 Enzympåverkan Enzymhämmande AED Valproat Oxkarbazepin Påverkar sällan men påverkas Lamotrigin Enzyminducerande AED Fenytoin Fenobarbital Karbamazepin Oxkarbazepin Påverkar eller påverkas sällan Gabapentin Lacosamid Levetiracetam Pregabalin 19

20 Mättnadskinetik 20

21 Mättnadskinetik 21

22 Graviditet Många AED har fosterskadande effekter Dosjustering före graviditet Viktigt med S-konc utgångsvärde före eller tidigt i graviditeten Många AED sjunker i S-konc under graviditet dosjusteringar är ofta nödvändiga, ssk LTG, LEV och OXC. Regelbundna provtagningar 22

23 Lamotrigine Relative Clearance during Pregnancy Pennell PB, et al. Neurology, 2004

24 Fall 1 33-årig kvinna Epilepsi sedan 12 års ålder Anfallsbeskrivning: Frånvarande blick, får svårt att tala, tappar uppfattningen om tid och rum, pulsstegring, järnsmak i munnen, obehag. Kan tugga, svälja, spänna fingrarna. Duration ca 1 min. Haft 2-3 sek generaliserade anfall (GTKA) Stress ger fler anfall 24

25 Fall 1 MRT x flera: normalfynd EEG x flera: Skiftande utbredning av epileptiform aktivitet, funnits i bägge hemisf. Slutsats: Ej aktuellt med kirurgisk utredning Mediciner: VPA, CBZ, LTG, LEV, TPM. Aktuell medicinering feb 2012: Lamotrigin 300 mgx2 (LTG), topiramat 25 mg 25

26 Fall 1 Graviditetsönskan Topiramat bort, p-stav ut, försök att sänka LTG S-LTG feb 2013: 29, aktuell dos 250 mgx2 Gått ner i arbetstid till 75% Ca 3-4 anfall/mån 6/52013: Gravid v 7. S-LTG 23. Inkommer 10/5 akut, haft 5 anfall hemma varav ett GTKA 26

27 80 S-Lamotrigin S-Fenemal LTG PB Steady-state 2011: 37 µmol/l 2012: 28 µmol/l 50 Gravid µmol/l mg LTG 30 Fem anfall

28 Fall 1 Inläggning, ökning av lamotrigin till 550 mg/d. Successiv ökning av lamotrigin 6/6 anfall med kraftigare ryckningar, S-LTG 14, doshöjning till 650 mg/d, sedan 800 mg/d etc. 5/8 återbesök, lamotrigin 1100 mg/d, S-LTG

29 80 S-Lamotrigin S-Fenemal LTG PB Steady-state 2011: 37 µmol/l 2012: 28 µmol/l 50 Gravid µmol/l mg LTG 30 Fem anfall 1100 mg LTG mg LTG

30 Fall 1 7/8 (grav v 20) åter till akuten efter GTKA. S- LTG 20. Insättning av fenemal 50 mg på kvällen (låg dos). S-PB 20 efter en vecka. Inga anfall Succ höjning av fenemal till mg pga anfall. Lamotrigin höjs successivt till 1400 mg/d. 30

31 80 S-Lamotrigin S-Fenemal LTG PB Steady-state 2011: 37 µmol/l 2012: 28 µmol/l 50 Gravid µmol/l mg LTG 100 mg PB 30 Fem anfall 50 mg PB 1100 mg LTG mg LTG 1400 mg LTG GTKA

32 Fall 1 Sectio 17/12, frisk (men trött) gosse. Anfall efter partus, höjn av fenemal till 150 mg Justeringar pågår Ammar Planen är att trappa ut fenemal, just nu höjs lamotrigin igen (900 mg) inför nedtrappning av fenemal. 32

33 80 S-Lamotrigin S-Fenemal LTG PB 100 mg PB Steady-state 2011: 37 µmol/l 2012: 28 µmol/l 150 mg PB 50 Gravid µmol/l mg LTG 100 mg PB 30 Fem anfall 50 mg PB 1100 mg LTG Förlossning mg LTG mg LTG 1400 mg LTG GTKA

34 Fall 2 33-årig utvecklingsstörd man. Autism, svårbehandlad epilepsi, beteendeproblematik. Bor i gruppbostad, talar enstaka ord Epilepsi med flera olika anfallstyper Anfallsfrekvens ca 200 anfall per månad Karbamazepin(CBZ), valproat (VPA), lamotrigin (LTG), lorazepami höga doser. Tidigare försök att byta karbamazepin till fenytoin resulterade i status epilepticus. 34

35 S-konchösten 2012: CBZ 27 (20-40) LTG 20 (10-60) VPA 500 ( ) Fall 2 April 2013 nyupptäckt diabetes, sätts in på nytt läkemedel Januvia 16/4. 19/4 till akuten: Tagit sig för magen, ont höger sida, illamående, kräkts. Är blek, allmänpåverkad och smärtpåverkad. 35

36 Fall 2 Lab: P-glu 19, ph 7,28, BE -16, CRP 230. Amylas 20,8. Inlägges på kir avd. Pancreatit och diabetes- ketoacidos. Fastar, Januvia sätts ut. AED blir det sisådär med man byter efter ett tag till i.v. och suppar. Massor med anfall inget lamotrigin givet 36

37 Lamotrigin, µmol/l Fenemal, µmol/l Karbamazepin, µmol/l Amylas, µkat/l Valproat, µmol/l CRP, mg/l mg VPA mg PB mg CBZ mg LTG mg PB 1000 mg CBZ

38 Fall 2 Trots utsatt Januvia och ab-behandling så fortsätter CRP att ligga högt. Beslut om att seponera valproat 26/4, efter detta sjunker CRP. Fenemal (PB) sätts in istället. Massor med anfall (men i alla fall inte status epilepticus) 38

39 Lamotrigin, µmol/l Fenemal, µmol/l Karbamazepin, µmol/l Amylas, µkat/l Valproat, µmol/l CRP, mg/l mg VPA mg PB mg CBZ mg LTG mg PB 1000 mg CBZ 600 mg CBZ

40 Fall 2 Blir så småningom bättre (vårdtid 1 mån). Under sommaren 2013 mycket piggare, går ner i vikt, håret växer ut igen, ger mycket bättre kontakt än tidigare. Epilepsin värre än innan, GTKA per månad. Försök att höja lamotrigin går inte, blir speedad, sover inte. 40

41 Fall 2 Psykiatrisk co-medicinering, men har ingen fast psykiater/ansvarig annan läkare. Sammanfattningsvis: Vid tung polyterapi är S-konc helt nödvändiga Utvecklingsstörda pat kan inte meddela sig och säga vad som är fel! Långsiktiga strategier nödvändiga 41

42 Utmaningar Långa svarstider för några AED, men hur snabbt behöver vi analyssvar? Vi vet inte terapeutiskt riktområde för de nyare läkemedlen. Proteinbindning, särskilt PHT och VPA, men blir sensitiviteten för fria fraktioner problematisk? Svårtillgänglig information om dosoch provtagningstidpunkt (i anslutning till labbsvaret) i datasystemet. Vilken information behöver laboratoriet? Det styrs av vilket behov det finns av kommentarer i labbsvaren. Interferensproblematiken. 42

43 Utveckling av epilepsimediciner Antal godkända läkemedel Brom Phenobarbital Fenytoin Etosuximid Valproat Primidon* Lacosamid Levetiracetam Tiagabin Topiramat Felbamat Zonisamid Benzodiazepiner Oxkarbazepin* Fosfenytoin* Gabapentin Lamotrigin Vigabatrin Karbamazepin? Brivaracetam Perampanel Retigabin Pregabalin Rufinamid Eslikarbazepin ear 43

44 Nya läkemedel Bättre farmakokinetiska egenskaper Mindre interaktioner Mindre biverkningar (?) Men inte bättre effekt 30% av våra patienter blir inte anfallsfria. Problemen med graviditet, dosering vid status epilepticus, mental retardation etc. kvarstår. Vi kommer alltid ha behov av TDM! 44

45 Tack föruppmärksamheten! 45