Diabetologi Pankreas, kort om fysiologi och anatomi Diabetessjukdomen Antidiabetika Jakob Näslund, doktorand, avdelningen för farmakologi, inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU Definitioner, etymologi Diabetes från grekiskans διαβαίνειν, bl.a. att passera igenom Diabetes mellitus, honungsdiabetes, riktig diabetes definitionsmässigt en kronisk hyperglykemi p.g.a. nedsatt insulinproduktion och/eller insulinresistens Totalt är kring 3,5-4,5 % av Sveriges befolkning diabetiker, 10-15 % av dessa har typ 1-diabetes. Finland och Sverige har världens högsta prevalens av typ 1-diabetes Definitioner, etymologi, forts. Pankreas Var förut en dödlig sjukdom, självsvält kunde hjälpligt kontrollera den ett tag. Välkaraktäriserad sjukdom, redan under antiken. Avcienna behandlade med viss framgång med bl.a lupinextrakt. 1923 fick Banting och McLeod Nobelpriset för upptäckten att insulin kunde behandla sjukdomen Diabetes insipidus, utan smak på latin ett annat tillstånd med stora urinmängder, orsakat av störningar i ADH-systemet. Vanligast är en central störning, orsakad av en lesion i hypotalamus eller hypofys, näst vanligast är en okänslighet för ADH/vasopressin på renal nivå, antingen medfödd eller förvärvad (polycystisk njursjukdom, beh. med litiumsalter, m.m.). Kan även orsakas av störningar i hypotalama törstregleringsmekanismer. Beh. med syntetiskt ADH och/el. diuretika Πάγκρεας, av παν κρέας, allt kött. Bildas ur embryonala framtarmen, tillsammans med oesofagus, lungor, mage, främre delarna av duodenum, lever och gallvägar. Anläggs som två separata delar som fuserar under fostertiden. Problem kan tillstöta om så inte sker. Nota bene dessa två delar är inte samma sak som exokrina/endokrina pankreas Intraperitonealt organ beläget under magsäcken, något till vänster i buken Uppdelas anatomiskt i caput, corpus och cauda Exokrina delen är till sin natur en tubuloalveolär körtel som sekreterar digestionsenzymer såsom amylas, lipas, proteas, chymotrypsiner, trypsiner och en uppsjö andra Endokrina delen består av hormonproducerande körtelvävnad, α-, β-, γ-, och δ-celler som sekreterar glukagon, insulin, pankreatisk polypeptid (PP) och somatostatin respektive. Endokrina celler organiserade i kluster, de Langerhanska öarna, i den exokrina vävnaden
Metabol reglering Metabol reglering, forts. Lever Lågt blodglukos Glukagon frisätts från α- celler i pankreas Levern stimuleras till frisättning av lagrad glukos (glykogenolys) och till nytillverkning (glukoneogenes) Pankreas Högt blodglukos Insulin frisätts av β-celler i pankreas Blodglukos normaliseras Perifer vävnad tar upp glukos från blodet På dessa hormoner inverkar bl.a. sympatiska nervsystemet och adrenalin i blodet, vilka nedreglerar respektive uppreglerar insulinproduktionen (via α-2- och β-2-receptorer, respektive) Sympatiska nervsystemet uppreglerar även glukagonproduktionen Glukagonproduktion stimuleras av koleocystokinin, som frisätts från I-celler i mage och duodenum i närvaro av fet mat Somatostatin, sekreterat från δ-celler nedreglerar syntes av bägge hormonerna, minskar tarmrörlighet, tömning av magsäck, m.m. ger längre tid för näringsämnen att absorberas Insulin Insulin 51 aminosyror stort peptidhormon Mycket konserverat i djurserien tre aminosyror skiljer mellan mänskligt och bovint insulin, insulin hos C. elegans har effekt i människa; viktigt för alla djur att kunna styra glukosnivåer i blod/hemolymfa Stimulerar perifer vävnad till ökat glukosupptag, Stimulerar levern till ökat glukosupptag, glukokinasets aktivitet ökar, glukos som tar sig in i cellerna omvandlas till en form som inte diffunderar ut igen Nedreglerar glykogenolysen genom att hämma fosforylaset, stimulerar glykogenesen via f.f.a. glykogensyntaset
Reglering av insulinsekretionen Hur glukos påverkar insulinsekretionen i β-celler Tunntarm Digererad föda Glukos GLUT-2 Insulin Blodet δ-cell Aminosyror - + Glukos + - Aminosyror + GI-hormoner, framförallt GIP β-cell Glukos Glukokinas Glukos-6-fosfat -fosfat Oxidation ATP K+ Depolarisation Ca++ Fosfolipas C- signalväg med fosfatidylinositol 4,5-bisfosfat α-cell + ATP-känslig kaliumkanal (stängd) Kalciumkanal (öppen) Insulinreceptorn Diabetes mellitus Insulin Glukos S-Sα - -S-S- - α -S-S Två huvudsakliga typer, typ I och typ II. Finns mindre vanliga varianter, MODY och LADA exempelvis β β Typ I är en autoimmun sjukdom som leder till destruktion av öarnas β-celler Tyrosinkinas Typ II är kopplad till det metabola syndromet och innebär en minskad känslighet för insulin i perifera vävnader Glukostransportörer rekryteras Insulinreceptorsubstrat (IRS), fosforylering av enzymer Glukossyntes Proteinsyntes Båda går med ett högt blodglukos, men typ II har samtidigt höga insulinnivåer Fettsyntes Tillväxt, förändring av genuttrycksmönster
Symptom Symptom, forts. Sjukdomen leder till en kronisk hyperglykemi då glukos inte transporteras in i celler i perifer vävnad. Till hyperglykemins symptom hör: Polyuri orsakad av det ökade kolloidosmotiska trycket i blodet, och som en följd av det, törst Avmagring insulinbristen ger en ökad lipolys samtidigt som liponeogenesen nedregleras. Intorkning av vävnader bidrar Trötthet energibrist, intorkning, elektrolytrubbningar Myopi glukos och glukosmetaboliter ansamlas i linsen, drar åt sig vatten och linsen sväller Underlivsklåda ökad risk för svampinfektioner, irritation av kristallint glukos. Drabbar framförallt kvinnor UVI:er, balanit hyperglykemin hämmar neutrofilfunktionen, angiopati och ökad glukosutsöndring i urinvägarna bidrar även de till ökad infektionskänslighet Magsmärtor, kräkningar orsakas av ketoacidos eller hyperosmolärt, hyperglykemiskt syndrom Akuta tillstånd hyperosmolärt, hyperglykemiskt syndrom och ketoacidos Akuta tillstånd, forts. När celler inte kan tillgodogöra sig socker ifrån blodet omregleras metabolismen, på samma sätt som vid svält. Andra energikällor utnyttjas, framförallt fett Hos typ 1-diabetiker blir detta än mer uttalat då stora mängder glukagon frisätts även insulinets hämmande effekt på α- cellerna har ju försvunnit Hormonkänsliga lipas hämmas av insulin och aktiveras av glukagon. När de aktiveras börjar triglycerider att metaboliseras och fria fettsyror samt glycerol frisätts till blodbanan från fettväven. Β-oxidationen i levercellernas mitokondrier ger acetoacetat, samt i mindre mängd, β-hydroxybutyrat och aceton. Acetoacetat är en ketosyra och alla tre kallas ketoner. De är sura och sänker blodets ph, med en svår acidos som följd och har typiska acidostecken (kussmaulandning, m.m.), den höga glukosnivån ger en osmotisk diures med elektrolytrubbingar som följd Ett klassiskt diagnostiskt tecken är en svag doft av aceton i utandningsluften Behandlas med volymssubstitution (vanl. ringeracetat el. NaCl) och kaliumtillförsel samt kortverkande insulin
Akuta tillstånd, forts. Senkomplikationer HHS drabbar främst äldre typ 2-diabetiker, och är associerat med en högre mortalitet (ung. 15 %) än DKA, främst p.g.a. associerade sjukdomar och ålderssvaghet Tillståndet har vanligen utvecklats under någon vecka, och elektrolytobalansen är vanligen större än vid DKA. Vanligen har en infektion, infarkt eller annan större insult lett till ett större insulinbehov än vanligt Patogenesen är likartad, men plasmainsulinnivån tycks vara tillräckligt hög för att förhindra en ohämmad lipolys samtidigt som att den är för låg för att bromsa den glukagon- och sympatikusutlösta hyperglykemin Mycket högt blodglukos (kring 40-60 mmol/l), främst p.g.a. uttorkning och nedsatt njurfunktion (försämrad glukosutsöndring) Huvudsakligen mikro- och makrovaskulära I mikroangiopatin sker en glykering av kollagener, GAG:s, med mera. Kärlpermeabiliteten ökar och så kallade AGE:s (advanced glycation end products) ansamlas, vilka ökar den oxidativa stressen genom att störa protongradienten; framförallt komplex III störs och fler reaktiva syrearter bildas Kärlen skadas och vävnad får problem med försörjning och borttransport av skadliga ämnen. Ateromatösa plack blir mindre stabila makrovaskulära komplikationer såsom hjärtinfarkt och stroke mer troliga De av kärlförändringar mest drabbade organen är njurarna, ögats retina, perifera nerver och kärl (särskilt i foten) Särskilt nervskadorna är mångskiftande försämrad perifer känsel, påverkan på autonoma nervsystemet, påverkan på den sexuella funktionen, påverkan på GI-kanalens nerver Behandlingen i stort samma som vid DKA, dock mer inriktad på att återställa volym. Blodglukos sänks långsamt för att inte ställa till osmolaliteten. Ofta intensivvårdsfall Parametrar Typ I Glukosnivån hos friska pendlar mellan 3,5 mmol/l i fasta och 6,5 mmol/l efter en måltid Ett fasteglukos på över 6,1 mml/l är ett av kriterierna för det metabola syndromet, upprepade fasteglukos över 7 mmol/l är definitionsmässigt diabetes Glukosbelastning utförs ofta och blodglukos mäts efter två timmar 11.1 (venöst) 12.2 (kapillärt) är diabetes, 7.8-11.1 (venöst) 8.9-12.2 (kapillärt) är nedsatt glukostolerans En annan viktig markör är HbA1c, hemoglobin som reagerat med glukos i blodet, är en bättre långtidsmarkör. Friska ligger i spannet 3,5 % - 5 % Förutom detta följer man även blodfetter, blodtryck, samt längre fram i sjukdomsförloppet, ögonbottensstatus och njurstatus (mikroalbuminuri) Autoimmun sjukdom som kännetecknas av en T-cellsmedierad destruktion av β-cellerna Korsreaktivitet efter infektioner, f.f.a. coxsackievirusinfektion har implicerats; troligt är att patogenesen är rätt heterogen. Högst incidens under vintern. Akuta infektioner och andra grava sjukdomstillstånd, inte minst stor psykisk stress kan framkalla sjukdomsdebut Prevalensen är 0,5 %, sannolikheten att ett syskon till en diabetiker också skall få sjukdomen är kring 7 %; stark genetik således. Association med olika HLA-subtyper, framförallt IDDM-1 finns Debuterar oftast i barndomen/under puberteten, ovanligt med debut efter 40 Stark koppling till andra autoimmuna endokrina sjukdomar såsom hypo- och hypertyreos (Hashimotos resp. Graves sjukdom), celiaki, med mera
Behandling vid typ 1-diabetes Kortverkande insulin Alla typ-1 diabetiker insulinbehandlas. Produceras med rekombinant DNA-teknik, förr användes bovint och porkint insulin Begreppet en enhet (e) den mängd insulin som behövdes för att sänka blodglukos hos en liten kanin till 2,5 mmol/l. Vanligen innehåller 1 ml 100 e. Metaboliseras i levern och utsöndras via urinen Insulin finns i kort- och långverkande varianter Målet är att ge patienten en lägre basalnivå med toppar kring måltider, detta åstadkoms genom att man kombinerar kort- och långverkande insulin. Olika dosregimer, vanligast med 4-dosregim med tre doser kortverkande vid de stora målen och långverkande på kvällen Måltidsinsulin. En klar lösning som ges i.v., s.c. eller i.m. Actrapid, exempelvis. Börjar verka efter 30-45 minuter vid s.c. injektion, verkar under 5-8 h. Extra kortverkande insulinanalog (dimer, inte hexamer), Insulin lispro (Humalog), absorberas snabbare, verkar efter cirka 15 minuter, metaboliseras snabbare. Medel- och långverkande insulin Medel- och långverkande insulin, forts. Ett antal möjliga sätt att förlänga effektdurationen finns. Den äldsta är NPH-insulin, där insulin ges tillsammans med mjölkeproteinet protamin. Komplexet bildar kristaller. Det ges som en suspension, kristallerna upplöses långsamt och absorberas successivt till cirkulationen. Administreras s.c. och verkar efter 60-75 minuter. Insulin glargin är en insulinanalog, ges i en svagt sur lösning som kristalliseras i kroppen. Upplösningen sker långsamt och verkansprofilen är flack och uppemot 24 timmar. Insulin determir ger en längre verkan genom att homonet kopplats till en fettsyra, vilken i sin tur binder till serumalbumin, varifrån insulinet långsamt släpper. Insulin Börjar verka Maxeffekt Verkningstid (h) Kortverkande humaninsulin 0,5 1-4 5-7 Kortverkande insulinanalog 0,25 0,5-3 2-5 NPH 1-1.25 4-12 24 Insulin glargin 2-3 Inget tydligt max 24 Insulin determir 1,5 3-16 24 Komb. humaninsulin/nph 0,5 2-12 24 (30/70) Komb. insulinanalog/nph 0,25 0,5-1,2 10-14
Komplikationer vid insulinbeh. - hypoglykemi Typ 2-diabetes Hypoglykemi absolut vanligaste biverkningen, och förekommer även vid SUbehandling Kroppens fysiologiska svar, som är sympatikus- och glukagonmedierat är av någon anledning otillräckligt, p.g.a. försämrad metabol kontroll Känningar, beroende dels på aktivering av det autonoma nervsystemet och dels på grund av en näringsbrist i hjärnan. En insulinkänning kan innebära svettning, tremor, koncentrationssvårigheter, hungerkänsla, ilska, parestesier, illamående, palpitationer, huvudvärk, m.m. Medvetslöshet inte ovanligt, särskilt som att många med tiden får försämrad förmåga att uppfatta hypoglykemi Vid de flesta lätta hypoglykemier räcker det med intag av frukt, sockerbitar, saft eller en tidigarelagd måltid. Om patienten själv inte kan äta måste denne få en glukagoninjektion, 1 mg. s.c. En del av det metabola syndromet, tillsammans med lågt HDLkolesterol, bukfetma, hypertoni och höga triglycerider Är en stor riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom I grunden handlar det om en minskad känslighet för insulin hos målcellerna, orsakerna dock osäkra. Verkar ligga mellan receptorn och genuttrycket, kan ha att göra med färre receptorer Progredierar, β-cellerna bränns successivt ut då de försöker producera mer och mer insulin Farmakologisk behandling vid typ 2-diabetes Livsstilsförändringar Kost, motion, rökstopp och andra livsstilsförändringar är viktiga, en insulinokänslighet måste inte progrediera till diabetes Orala antidiabetika är nästa steg, här siktar man in sig på att öka insulinets effekter perifert Till slut räcker inte β-cellsfunktionen till, och insulin måste tillföras Vid ökad insulinresistens (alltså i princip vid det metabola syndromet) är livsstilsförändringar ovärderliga Fysisk aktivitet stimulerar insulinsekretionen, ökar syretransporten in i perifer vävnad, höjer HDL, förbränner fett och verkar gynnsamt på psyket Viktigt för alla diabetiker, kan för de som befinner sig i gränslandet mellan typ 2-diabetes och insulinresistens innebära att man slipper insjukna
Livsstilsförändringar Orala antidiabetika - sulfonureider Kost mycket viktigt, dietistkontakt skall erbjudas Fokus litet olika, hos typ 1-diabetikern handlar mycket om att undvika hypoglykemier, ge ett gott HbA1c. Viktuppgång ofta en följd och är ofta av godo. Viktigt att ha i bakhuvudet att en del diabetiker kan ha en anorexi/bulimiproblematik; den svårundvikbara fixeringen vid mat är för dem lätt skadlig Hos typ 2-diabetikern ligger fokus på energireduktion och en mer gynnsam fettprofil Rökstopp alltid ett mycket viktigt mål Alkohol är inte uteslutet, men en ökad vaksamhet på alkoholens effekter är bra, särskilt som berusning maskerar hypoglykemi samtidigt som alkoholen i sig förlångsammar kroppens hypoglykemisvar Sulfonureider verkar via sulfonylureareceptorn SUR1 på β-celler, varvid ATP-beroende kaliumkanaler stängs, med insulinfrisättning som följd (via depolarisering, kalciumkanalöppnande, m.m.) Ges vid typ 2-diabetes; förstahandsmedel för normalviktiga Metaboliseras snabbt, men har en glukossänkande effekt som sitter i uppemot ett dygn; ges en eller två gånger om dagen Viktökning och GI-besvär samt hypoglykemier är vanliga biverkningar. Misstankar om hjärtpåverkan. Kontroversiella i viss mån bränner ut β- celler Exempel på preparat: glimeperid, glibenklamid, glizipid och glimeperid Meglitinider Metformin Repaglinid, nateglinid; sänker plasmaglukos via SUR1- receptorn och ATP-beroende kaliumkanaler Annat bindningsställe dock Mindre hypoglykemisk risk; snabbare tillslag och kortare duration Metformin verkar på hepatocyter och ökar deras insulinkänslighet med minskad glukosproduktion i levern som följd; ökar även i mindre grad insulinkänsligheten hos tvärstrimmig muskulatur och i fettväven; GLUT-transportörer arbetar effektivare. Även glukosabsorbtion i tarmen nedregleras Väldokumenterat god effekt, särskilt på kardiovaskulär morbiditet och mortalitet. Förstahandsval vid övervikt Biverkningar begränsar användandet, särskilt illamående och gastrointestinala besvär. Lindrigare om medicinerna tas till måltid, besvären avtar ofta med tiden Laktacidos kan förekomma hos f.f.a. äldre med njurpåverkan, som då ackumulerar läkemedlet. Metformin bromsar glukoneogenesen i levern, vilket är kroppens huvudsakliga väg att göra sig av med laktat; en laktatansamling
Alfaglukosidashämmare Tiazolidindioner/glitazoner Akarbos; hämmar nedbrytning av långkedjiga kolhydrater i tarmen Tilläggsbehandling antingen till livsstilsbehandling eller till annan farmakologisk behandling Problem med GI-biverkningar, främst flatulens Agonister till PPARγ, en transkriptionsfaktor som bl.a. styr fettmetabolism, differentiering av fettceller, påverkar också glukosmetabolism; ursprungligen tänkt som fetmabehandling Ökar insulinkänsligheten långsamt, påverkar glukosomsättning i muskel och lever positivt. Kan som bäst minska insulinbehovet med 1/3. Minskar triglycerider Tolereras väl, men problem med levertoxicitet har rapporterats, framförallt med äldre preparat; man följer därför patientens leverstatus. Ödemtendens och viktökning är mer vanliga biverkningar DPP-4-hämmare, GLPanaloger DPP4-hämmare, GLPanaloger, forts. Nya droger, sitagliptin (DPP4-hämmare), glukagonlik peptidanalog (exenatid) Inkretiner utsöndras från celler i tunntarmen och höjer insulinutsöndringen, minskar glukagonsekretionen, ökar β- cellsmassan, minskar syrasekretion i och tömning av magsäcken samt bidrar till en känsla av mättnad Bryts ned av enzymet DPP-4 Hypoglykemi, GI-biverkningar, huvudvärk och yrsel hör till biverkningarna DPP-4 inaktiverar GLP-1 Insulinfrisättning stimuleras Glukagonfrisättning inhiberas Blodglukos sänks DPP-4-hämmare minskar enzymaktiviteten och minskar därigenom blodglukosnivån
Insulinbeh. vid typ 2-diabetes Till slut Blir för eller senare aktuellt; generellt ökar medelglukoset med 1 mmol/4 år Indikation när den metabola kontrollen försämras, HbA1c och blodglukos stiger eller komplikationer från njurar, fötter eller ögon uppkommer Dessutom sätts alltid perorala antidiabetika ut vid graviditet Psykologisk insulinresistens viktigt att övervinna Ofta kan en endosbehandling med långverkande insulin räcka Kombinationsbehandling med perorala antidiabetika viktig Mycket vanlig sjukdom, med goda behandlingsmöjligheter och en del nya och intressanta på väg, såsom β- cellstransplantation Dock långt ifrån okomplicerad, diabetes innebär en allvarlig sjukdom med sänkt förväntad livslängd och komplikationer i ett flertal organsystem Den explosion som skett vad gäller prevalens av det metabola syndromet innebär en stor ökning av antalet (typ 2-)diabetiker; viktigt för alla inom vården att ha kunskap om sjukdomen, hur den yttrar sig och hur den behandlas och det var det!