Demensbehandling - mer än bara piller Mellansvenska Läkemedelsforum 120201 Lena Kilander, överläkare, universitetslektor Minnesmottagningen, Akademiska sjukhuset Inst för folkhälso- och vårdvetenskap/geriatrik, Uppsala universitet
Alzheimers sjukdom (AD) 1906-1995 Beta-amyloidplaques Neurofibrillära tangles tau-p...storage of a peculiar material in the cortex... 1970: även demenssjuka personer över 65 år har AD! 1978: brist på acetylkolin i AD-hjärnor; fysostigmin förbättrar minnet! 1984: plaquen innehåller beta-amyloid (A ) 1991: mutation på APP-genen ger familjär AD 1993: apolipoprotein e4 viktigaste genetiska sårbarhetsfaktorn
1995: Cognex och Cognexmottagningarna! Cognex (tacrin) Dosering x 4, frekventa GI- och leverbiverkningar begränsade icke-selektiv kolinesterashämmare (AChEI) 1997: Aricept (donepezil) CNS-selektiv, låg förekomst GI-biv, ingen leverpåverkan, endos 1998: Exelon (rivastigmin) dual action AChE och BuChE 2000: Reminyl (galantamin) + nikotinreceptor modulering Effekt mild-måttlig AD, MMT 10-24 p 2002: Ebixa (memantin) NMDA-rec-antagonist med låg affinitet Effekt måttlig-svår AD, MMT 3-14 p
Stadieindelning Alzheimers sjukdom (AD): ADLfunktion 1. MCI (Lindrig kognitiv störning) 2. Mild demens MMT 20-26 p 3. Måttlig demens MMT 10-19 p 4. Svår demens MMT <10 p Autonomi Komplex ADL Personlig ADL Totalt beroende 5 20 år
ADL (Aktiviteter i dagliga livet) matinköp i en hierarkisk ordning. städning matlagning transport ute Komplex ADL dusch/bad på- och avklädning toalettbesök förflyttning Personlig ADL äta
Effekt; indikation för demensläkemedel AD: MCI Mild Måttlig Svår ADLfunktion 0 AChEI Ebixa Autonomi Komplex ADL Personlig ADL Totalt beroende 5 20 år
Behandling i praktiken: MCI Mild Måttlig Svår ADLfunktion AChEI o/el Ebixa redan vid MCI; mild ssk till rapid decliners underbehandling Autonomi Komplex ADL Personlig ADL Totalt beroende bl.a Schneider LS, Arch Neurol -11
Bromsmedicinerna hjälper bäst vid svår demens SAD (Severe AD, 1), svensk RCT, svår AD 248 pat på demensboenden, MMT 1-10 p Aricept >> placebo kognition och ADL Vältolerabelt (diarré, hallucinationer) Meta-analys Aricept 4 RCTs svår AD (MMT 1-17 p, n=904, 2): Störst effekt på kognition (SIB) hos MMT 6-9 p Kliniskt meningsfull skillnad mellan grupperna USA: Aricept har indikationen svår demens Aricept 23 mg slow release > 10 mg? Ebixa: större effekt vid svår än vid måttlig Kombination AChEI och Ebixa Ja, signifikant effekt av tillägg måttlig-svår, oklart vilket värde 1. Winblad B, Lancet -06 2. Cummings J, J Alz Dis -10
Effektstorlek (SBU: RCTs t.o.m -04) Det finns vetenskapligt stöd för att AChEI bidrar till att bibehålla/förbättra globala funktioner vid mild-måttlig AD under 6 (-12) månader denna effekt uppnås för 65-75% vs 45-55% för placebo AChEI har en liten, signifikant positiv effekt på kognition. ( MMT c:a 0.8 p). Även effekt på ADL i en del studier. Ebixa har liknande positiva effekter vid måttlig-svår AD effekterna är oberoende av ålder, vaskulära faktorer, apo e4 Kunskapen om naturalförloppet vid AD och långtidsprognosen med respektive utan behandling är ofullständig.
SoS Nationella riktlinjer 2010 Hälso- och sjukvården......bör erbjuda AChEI till personer med mild-måttlig AD...bör även erbjuda Ebixa till personer med måttlig-svår AD...bör också följa upp behandlingen när dosen ställs in och därefter regelbundet (minst årligen) samt vid utsättning Personer med demenssjukdom bör erbjudas möjlighet att delta i individuellt anpassade aktiviteter inkl fysisk aktivitet (prio 1). De kan erbjudas kombinerad träning (prio 5) och få möjligheter till träningspromenad (prio 7).
Effekt av AChEI och placebo på kognition ADAS-Cog (0-70 p): inlärning, minne, förståelse, följa instruktioner etc - Hur utvärdera effekt i praktiken? Efter 6 mån; 2 år; 5 år?
SoS Nationella riktlinjer 2010 BPSD (Beteendestörningar och psykiska symtom vid demens) ALLTID utredning av symtom, tänkbara orsaker och utlösande moment som första åtgärd. Optimera vårdmiljö och bemötande. Sätt ut ev. olämpliga läkemedel (antikolinerga, sedativa mfl). Angående läkemedelsbehandling: SSRI vid samtidig depression (prio 3) Ebixa vid BPSD och AD (prio 6) Kortverkande BDZ (Sobril) vid oro, ångest (prio 6) Vid svåra psykotiska symtom/aggressivitet, om andra åtgärder ej hjälpt: Risperdal (prio 7) Heminevrin nattetid (prio 8) Seroquel vid Lewy body demens/parkinson demens (prio 9) OBS 2-3 ggr ökad risk stroke/död vid antipsykotika! Utvärdera efter 14 dagar!!
Effekter av antidepressiva
Effekter av antidepressiva LMV BPSD-workshop -08, SoS Nationella riktlinjer -10: Ja! Sertralin vs mirtazapin vs placebo AD + depression: Nej! n=326 AD (medel MMT 18 p) med depression (Cornell SDD 8- p) 70% depression > 6 mån; sertralin 50-150 mg/d, mirtazapin 15-45 mg/d Ingen skillnad efter 13 eller 39 veckor Biverkningar 41-43% aktiv beh, 26% placebo Tolkning? should be reconsidered Mäter skalan rätt saker? Apatiska symtom svarar dåligt. Gäller även vid mild respektive svår depression? Rekommenderas watchful waiting, low-intensity psychosocial interventions. Placebogruppen hade en 43%-ig reduktion efter 13 v. Banerjee S, Lancet -11
Exempel på effekter av antipsykotika 625 patienter, 83 år, medel MMT 8 p, svår BPSD, 12 v Risperdal 0,5 mg x 2 gav en mer än 50%-ig minskning av vanföreställningar och aggressivitet för 45% av patienterna Katz IR -99
och effekter av placebo 625 patienter, 83 år, medel MMT 8 p, svår BPSD, 12 v Placebo gav en mer än 50%-ig minskning av vanföreställningar och aggressivitet för 33% av patienterna Katz IR -99
Nya rön 2009 - Lewy body demens/parkinsons sjukdom med demens Ebixa: effekt globalt och NPI vid LBD, ej PDD (1) Effekt på RBD och dagtrötthet LBD, PDD men ej PD (2) Vaskulär demens Aricept: liten effekt vid samtidig hippocampusatrofi (3) Delirium critically ill patients > 18 år Exelon i tillägg till haloperidol ökad mortalitet; duration (4) AD + agitation aromaterapi = Aricept = placebo, alla blev bättre...(5) AChEI-behandling vid MS, Down, autism, schizofreni, AIDS, ALS, missbruk... (Alzhemed; Dimebon) 1. Emre M, Lancet Neurol -10 2. Larsson V, Int J Ger Psych -10 3. Román GC, Stroke -10 4. Van Eijk MM, Lancet -10 5. Burns A, DGCD -11
monomer dimer oligomer protofibrill A fibrill plaque APP 2012: Lösliga A -oligomerer startar processen som leder till neurodegeneration vid AD. Plaque har sopsäcksfunktion.
Upstream events: A -oligomerer??? Downstream events: tau-hyperfosforylering neurofibrillära tangles neurondegeneration
Framtidens behandling Statiner, anti-inflammatoriska 0 effekt AD Gamma-sekretas-hämmare ingen effekt respektive kognitiv försämring och hudcancer Immunterapi: Amyloid-hypotesen toppar fortfarande listan (1999 - ) Många pågående studier olika antikroppar Bapineuzumab: 4 st fas III-studier pågår Biverkningar (mikroblödningar, vasogent ödem) lägre dos till apo e4-bärare Effekt på cerebral amyloid-inlagring efter 78 v (PET-PIB) men ingen korrelation A -clearance och klinisk effekt Behandlingen måste startas i preklinisk fas (?)