Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar Detta arbetsdokument är resultatet av en litteratursökning utifrån ett tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillstånds- och åtgärdsparet. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på www.socialstyrelsen.se). Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel.
Tillstånd: Odifferentierad artrit - tidig artrit som ej kan klassificeras som etablerad reumatisk sjukdom av reumatolog Åtgärd: Bestämning av kombinationen anti-ccp antikroppar och den genetiska markören shared epitope (SE) Rad: D01.05 Metod: Vid litteratursökning utförd 2008-05-21 i PubMed identifierades 19 systematiska översikter och 65 RCT som berörde odifferentierad artrit/ inflammatorisk polyartrit/ tidig RA och anti-ccp antikroppar. Vid ny litteratursökning utförd 2008-07-09 i PubMed identifierades 6 systematiska översikter och 45 RCT som berörde odifferentierad artrit/inflammatorisk polyartrit/ tidig RA och RF, samt 10 systematiska översikter och 17 RCT som med odifferentierad artrit/ inflammatorisk polyartrit/tidig RA och shared epitope. Kompletterande sökning utfördes i PubMed 2008-11-27 med odifferentierad artrit/inflammatorisk polyartrit/tidig RA och kombinationen anti-ccp och SE, varvid ingen systematisk översikt, 32 översiktsartiklar och 3 RCT hittades. Samma datum hittades även 4 systematiska översikter och 31 kliniska studier angående odifferentierad artrit/inflammatorisk polyartrit/tidig RA och anti-ccp antikroppar och 41 kliniska studier angående odifferentierad artrit/inflammatorisk polyartrit/tidig RA och RF (se sammanställning av litteratursökning nedan). Samtliga abstracts granskades för att identifiera översikter och studier av prediktivt värde för utveckling av odifferentierad artrit till RA av kombinationen anti-ccp antikroppar och SE jämfört med prognostik baserad enbart på anamnes, status, rutinprover och serologi. Det fanns inga systematiska översikter eller RCT med adekvat avgränsning av tillstånd och åtgärder. En klinisk studie med två olika publikationer hade adekvat avgränsning [1] och [2].
Tabell 1 Författare, år Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A Övrigt Van der Helmvan Mil [1] Prospektiv kohort-studie Uppföljningstid > 1år för 94 % av patienterna (medelvärde 8 år, SD 3 år) Odifferentierad artrit (n= 570) Bestämning av anti- CCP2 antikroppar (ELISA, Immunoscan RA, Eurodiagnostica; cut-off 25 arbiträra enheter) Bestämning av SE* (PCR med specifika primers och hybridisering med sekvensspecifika oligonukleotider) Prediktion av RA som uppfyller ACR-kriterierna OR a anti-ccp: 8,5 (95% KI 5,2-13,7) PPV anti-ccp: 69% NPV anti-ccp: 80% OR a SE: 1,8 (95 % KI 1,2-2,6) PPV SE: 39% NPV SE: 74% OR b anti-ccp: 9,2 (P< 0,001) OR a SE om anti-ccp pos: 0,9 (95% KI 0,3-2,6) Av de som ej klassificerades som RA vid 1 år utvecklade 9 % RA senare Värden på både anti-ccp och SE fanns för 438/570 pat SE-pos patienter (n= 169) hade signifikant högre värden på anti- CCP antikroppar än SE-neg (n=46) Medelvärde 1,032 arbiträra enheter, SEM 72 jfrt med 652 arbiträra enheter, SEM 86, P = 0,001 OR a SE om anti-ccp neg: 1,1 (95% KI 0,6-1,9) OR a anti-ccp om SE pos: 8,7 (95% KI 4,5-17,0) Bestämning av RF (ELISA; cut-off ej angiven) OR a anti-ccp om SE neg: 10,1 (95 % KI 3,9-27,1) OR a RF: 6,3 (95% KI 4,1-9,7)
Van der Helmvan Mil [2] Prospektiv kohort-studie Uppföljningstid > 1år för 94 % av patienterna(medelvärde 8 år, SD 3 år) Odifferentierad artrit (n= 570, samma kohort som ovan) Extern validitetskohort med odifferentierad RA (n= 36) Poängsystem baserad på regressionskoefficienten för varje variabel ingående i en multivariat logistisk regressionsanalys med RA som utfallsvariabel och följande förklaringsvariabler: kön, ålder, lokalisation i små leder hand/fot, symmetrisk lokalisation, lokalisation i övre extremiteter, lokalisation i både övre och nedre extremiteter, VAS-skala för morgonstelhet, antal ömma leder, antal svullna leder, CRPvärde, RF pos, anti- CCP pos Kvinnligt kön: OR c 2,1 (95% KI 1,3-3,6) poäng: 1 Ålder: OR c 1,02 (95% KI 1,01-1,04) poäng: 0,02/år Lokalisation i småleder hand/fot: OR c 1,8 (95% KI 1,1-3,1) poäng: 0,5 Symmetrisk lokalisation: OR c 1,6 (95% KI 1,0-2,8) poäng: 0,5 Lokalisation i övre extremiteter: OR c 2,1 (95% KI 1,1-4,4) poäng: 1 Lokalisation i både övre och nedre extremiteter: OR c 3,5 (95% KI 1,7-7,5) poäng: 1,5 Morgonstelhet på 100 mm VAS: 0-25: (ref) 26-50: OR c 2,4 (95% KI 1,2-4,5) poäng: 1 51-90: OR c 2,7 (95% KI 1,3-5,6) poäng 1 >90: OR c 9,3 (95% KI 3,0-28,7) poäng: 2
Antal ömma leder: 0-3 (ref) 4-10: OR c 1,8 (95% KI 0,9-3,3) poäng 0,5 >10: OR c 3,3 (95% KI 1,5-7,0) poäng: 1 Antal svullna leder: 0-3: (ref) 4-10: OR c 1,5 (95% KI 0,8-2,7) poäng: 0,5 >10: OR c 2,8 (95% KI 1,1-7,6) poäng: 1 CRP, mg/liter: 0-4: (ref) 5-50: OR c 1,6 (95% KI 0,9-3,0) poäng: 0,5 >50: OR c 5,0 (95% KI 2,0-12,1) poäng: 1,5 RF pos: OR c 2,3 (95% KI 1,2-4,2) poäng: 1 Anti-CCP pos: OR c 8,1 (95% KI 4,2-15,8) poäng: 2 PPV för poängsumma 8 : 84 (95% KI 75-91)% NPV för poängsumma 6: 91 (95% KI 88-94)% I kohorten för extern validering: Medianpoäng-summa 8,0 (IQR 6,1-9,1) för pat som utvecklade RA (n= 17) * = SE alleler utgjordes av: HLA-DRB1*0101, *0102, *0401, *0404, *0405, *0408, *0410 och *1001. Medianpoäng-summa 4,6 (IQR 3,5-5,5) för de som ej utvecklade RA (n = 19) a = Beräknade i univariat logistisk regression. b = Beräknad i multivariat logistisk regressionsanalys tillsammans med SE, som ej var signifikant associerad med RA-utveckling i den modellen. c = Beräknat i multivariat logistisk regressionsanalys tillsammans med de övriga variablerna i poängsystemet
Evidenssummering framgår av tabellen nedan: Fråga: Kan utveckling av odifferentierad artrit till RA säkrare predikteras med bestämning av kombinationen anti-ccp antikroppar och SE än med hjälp av anamnes, status, rutinprover och serologi? Patientpopulation: Odifferentierad RA Vårdmiljö: Reumatologmottagningar Effektmått Antal deltagare (antal studier) Studiekvalitet Överförbarhet Absolut effekt Evidensstyrka Kommentarer PPV anti-ccp: 69% NPV anti-ccp: 80% Prediktion av RA som uppfyller ACR-kriterierna 570 (2, samma kohort i båda + 36 ind som extern validering) God 1 Klart samband med hälsoavgörande effekter för patienten PPV SE: 39% NPV SE: 74% PPV för anti- CCP+SE (båda positiva) 2 : 71% NPV för anti- CCP+SE 2 (båda positiva): 56 % PPV för Poängsumma 3 8 : 84 (95% KI 75-91)% NPV för poängsumma 3 6: 91 (95% KI 88-94)% OR a SE om anti- CCP pos: 0,9 (95% KI 0,3-2,6) Låg (++) 1 Noggrant beskrivna kohorter och metoder 2 Ej presenterade i publikationen uträknade vid granskningen utifrån fyrfältstabell 3 Baserad på anamnes, status, rutinprover, serologi a = Beräknade i univariat logistisk regression
OR a SE om anti- CCP neg: 1,1 (95% KI 0,6-1,9) OR a anti-ccp om SE pos: 8,7 (95% KI 4,5-17,0) OR a anti-ccp om SE neg: 10,1 (95 % KI 3,9-27,1) Kommentarer: Indirekta jämförelser från 2 olika publikationer, dock med samma kohort, mellan prediktiv styrka av anti-ccp antikroppar tillsammans med SE och prediktiv styrka av poängsystem baserat på anamnes, status, rutinprover och serologi tyder på att poängsystemet (som innefattar pos test för anti-ccp antikroppar) snarast bättre predikterar utveckling av RA. Data tyder på att SE alleler ej är oberoende prediktorer för RA-utveckling, utan snarare bidrar till utveckling av anti-ccp-antikroppar. Evidensstyrkan begränsas av att poängsumman för prediktion räknats fram i samma kohort som analysen av sambandet mellan anti-ccp antikroppar och SE. Det saknas data om de viktiga effektmåtten prediktion av utveckling av lederosioner, förändring av Larsen/Sharp score/sens samt prediktion av funktion mätt med HAQ.
Referenser: 1. van der Helm-van Mil, AH, Verpoort, KN, Breedveld, FC, Huizinga, TW, Toes, RE, de Vries, RR. The HLA-DRB1 shared epitope alleles are primarily a risk factor for anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and are not an independent risk factor for development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006; 54(4):1117-21. 2. van der Helm-van Mil, AH, le Cessie, S, van Dongen, H, Breedveld, FC, Toes, RE, Huizinga, TW. A prediction rule for disease outcome in patients with recent-onset undifferentiated arthritis: how to guide individual treatment decisions. Arthritis Rheum. 2007; 56(2):433-40. Litteratursökningar Kopieras från SoS bibliotekarie
Dokumentation av informationssökning PubMed 2008-05-21, 2008-07-09, 2008-12-09 Rörelseorganens sjukdomar Sökning gjord vid Socialstyrelsens bibliotek. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) Odifferentierad artrit och inflammatorisk polyartrit anti-ccp 2008-05-21 1. cyclic citrullinated peptide*[tiab] 357 2. anti-ccp antibodies[tiab] 155 3. "cyclic citrullinated peptide "[Substance Name] 278 4. anti-cyclic citrullinated peptide[tiab] 251 5. anti-cyclic citrullinated protein*[tiab] 6 6. ("Biological Markers/analysis"[Mesh] OR "Biological Markers/diagnostic use"[mesh] OR "Biological Markers/immunology"[Mesh]) 184755 7. "Autoantibodies"[Mesh:NoExp] 44209 8. "Peptides, Cyclic"[Mesh] 83104 9. 12-19 (or) 126985 10. undifferentiated arthritis[tiab] 124 11. inflammatory polyarthritis[tiab] 224 12. early rheumatoid arthritis[tiab] 885 13. "Arthritis"[Mesh] 159226 14. 21-24 (or) 159328 15. 20 and 25 4086 16. Limits: Humans, Systematic Reviews 19 17. Limits: published in the last 5 years, Humans, Clinical Trial, Meta-Analysis, Randomized Controlled Trial Odifferentierad artrit och inflammatorisk polyartrit RF 2008-07-09 65 18. "Rheumatoid Factor"[Mesh] 7248 19. rheumatoid factor[tiab] NOT medline[sb] 159 20. 29 or 30 7404 21. undifferentiated arthritis[tiab] 127 22. 2 2 4 inflammatory polyarthritis[tiab] 224 23. early rheumatoid arthritis[tiab] 897 24. "Arthritis"[Mesh] 160181 25. 32-35 (OR) 160283 26. 31 and 36 4410 27. 31 and 36 Limits: Systematic Reviews 6 28. 31 and 36 Limits: Randomized Controlled Trial 45 Odifferentierad artrit och inflammatorisk polyartrit shared epitope 2008-07-09 29. "HLA-DRB1 antigen "[Substance Name] OR "HLA- DR Antigens"[Mesh] 17703
30. shared epitope[tiab] 491 31. HLA-DRB1[tiab] NOT medline[sb] 129 32. 40 or 41 or 42 18049 33. undifferentiated arthritis[tiab] 127 34. inflammatory polyarthritis[tiab] 224 35. early rheumatoid arthritis[tiab] 897 36. "Arthritis"[Mesh] 160181 37. 44-47 (OR) 160283 38. 43 and 48 1952 39. 43 and 48 Limits: Systematic Reviews 10 40. 43 and 48 Limits: Randomized Controlled Trial 17 41. 68 and 55 Limits: Humans, Systematic Reviews 26 42. 68 and 55 Limits: Humans, Randomized Controlled Trial Odifferentierad artrit och inflammatorisk polyartrit anti-ccp 2008-11-27 43. undifferentiated arthritis[tiab] 132 44. inflammatory polyarthritis[tiab] 226 45. early rheumatoid arthritis[tiab] 930 46. early RA[tiab] 731 47. "Arthritis"[Mesh] 162640 48. 91-95 (or) 162788 49. anti citrullinated peptide[tiab] or CCP[tiab] or CCP2[tiab] 50. 97 and 96 347 51. 97 and 96 Limits: Humans, Systematic Reviews 4 145 1333 52. 97 and 96 Limits: Humans, Clinical Trial, Randomized Controlled Trial Odifferentierad artrit i komb med CCP och shared epitope 2008-12-03 31 53. undifferentiated arthritis[tiab] 132 54. inflammatory polyarthritis[tiab] 226 55. "Arthritis"[Mesh] 162640 56. 101-103 (OR) 162677 57. anti citrullinated peptide*[tiab] or CCP[tiab] or CCP2[tiab] 58. cyclic citrullinated peptide*[tiab] 409 59. anti-ccp antibodies[tiab] 172 60. "cyclic citrullinated peptide "[Substance Name] 327 61. anti-cyclic citrullinated peptide[tiab] 297 62. anti-cyclic citrullinated protein*[tiab] 6 63. ("Biological Markers/analysis"[Mesh] OR "Biological Markers/diagnostic use"[mesh] OR "Biological Markers/immunology"[Mesh]) 1459 192298 64. "Autoantibodies"[Mesh:NoExp] 45138
65. "Peptides, Cyclic"[Mesh] 84795 66. 105-113 (OR) 318432 67. "HLA-DRB1 antigen "[Substance Name] OR "HLA- DR Antigens"[Mesh] 68. shared epitope[tiab] 511 69. HLA-DRB1[tiab] NOT medline[sb] 129 17901 70. 115-117 (OR) 18252 71. 104 and 114 and 118 304 (sparad) 72. 104 and 114 and 118 Limits: Systematic Reviews 0 73. 104 and 114 and 118 Limits: Review 32 74. 104 and 114 and 118 Limits: Randomized Controlled Trial Odifferentierad artrit och inflammatorisk polyartrit RF 2008-11-27 3 75. "Rheumatoid Factor"[Mesh] 7273 76. rheumatoid factor[tiab] NOT medline[sb] 183 77. 123 or 124 7453 78. undifferentiated arthritis[tiab] 132 79. inflammatory polyarthritis[tiab] 226 80. early rheumatoid arthritis[tiab] 930 81. "Arthritis"[Mesh] 162640 82. 126-129 (OR) 162750 83. 125 and 130 4427 84. 125 and 130 Limits: Publication Date from 2002, Humans, Clinical Trial, English, Danish, Norwegian, Swedish Odifferentierad artrit och inflammatorisk polyartrit shared epitope 2008-11-27 85. "HLA-DRB1 antigen "[Substance Name] OR "HLA- DR Antigens"[Mesh] 86. shared epitope[tiab] 511 87. HLA-DRB1[tiab] NOT medline[sb] 125 41 17901 88. 142-144 (OR) 18248 89. undifferentiated arthritis[tiab] 132 90. inflammatory polyarthritis[tiab] 226 91. early rheumatoid arthritis[tiab] 930 92. early RA[tiab] 731 93. "Arthritis"[Mesh] 162640 94. 146-150 (OR) 162788 95. 145 and 151 1973 96. 145 and 151 Limits: Publication Date from 2002, Humans, Clinical Trial, English, Danish, Norwegian, Swedish 97. 171 and 157 Limits: Publication Date from 2003, English, Danish, Norwegian, Swedish, Systematic Reviews 98. 171 and 157 Limits: Publication Date from 2003, 252 42 13
Review, English, Danish, Norwegian, Swedish 99. 171 and 157 Limits: Publication Date from 2003, Randomized Controlled Trial, English, Danish, Norwegian, Swedish 100. 171 and 157 Limits: Publication Date from 2003, Clinical Trial, English, Danish, Norwegian, Swedish 39 150 PubMed: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) Tiab= söker i title- och abstractfälten Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) Bilaga- förkortningar och förklaring av effektmått Anti-CCP-antikroppar = anti-kroppar mot cyclic citrullinerad peptid/protein Anti-CCP 1= tidigare testmetod Anti-CCP2 = senare testmetod med något högre sensitivitet än anti-ccp1 OR = odds ratio IQR = interquartile range SE = shared epitope PCR = polymerase chain reaction ACR = American College of Rheumatology 1987 års ACR-kriterierna för RA: 1. Morgonstelhet 1 timme. 2. Artrit i minst 3 ledområden. 3. Artrit i hand. 4. Symmetrisk artrit. 5. Reumatoida noduli. 6. Positiv reumafaktor (RF). 7. Typiska röntgenförändringar i handskelett. Minst 4/7 kriterier ska vara uppfyllda, kriterie 1-4 i minst 6 veckor Larsen score = Kvantifiering av RA-relaterade förändringar i form av erosioner vid granskning av röntgenbilder av hand-och fotskelett Total Sharp score modifierad enligt van der Heijde = Kvantifiering av RA-relaterade förändringar i form av erosioner och minskad ledspringa vid granskning av röntgenbilder av hand-och fotskelett. SENS =Simple erosion narrowing score. Förenklad metod att kvantifiera ledskador genom att summera antalet leder med erosioner och minskad ledbroskhöjd Ledfunktion mätt med HAQ health assessment questionnaire: ett validerat, självadministrerat, sjukdomsspecifikt frågeformulär som används för att klassificera ledrelaterad funktionsnedsättning. Skala 0-3 (0= ingen upplevd funktionsnedsättning).