Unga vuxna som överlevt cancer i barndomen sena biverkningar av sjukdom och behandling

Unga vuxna som överlevt cancer i barndomen sena biverkningar av sjukdom och behandling Bakgrund Med den framgång som behandling av barncancer medfört under de senaste 20-30 åren har vi nu nått en 5-årsöverlevnad på i medeltal 80% med en något ojämn fördelning mellan olika diagnosgrupper (1). Den högsta överlevnaden ses hos barn med Mb Hodgkin och akut lymfatisk leukemi (Fig 1). Idag finns således en relativt stor grupp unga vuxna som överlevt barncancer, i Västra Götaland minst 1000 individer. Antalet överlevare ökar ständigt trots att incidensen för barncancer är oförändrad med 70-80 nyinsjuknade per år i regionen. Samtidigt har behandlingen för cancer hos barn successivt intensifierats vilket medför att den höga överlevnaden har ett pris i form av sena biverkningar. Här ses en rad olika former av resttillstånd där vissa manifesterar sig tidigare t.ex. påverkan på tillväxt, hormonproduktion och försämrad kognition och andra senare t.ex fertilitetsproblem, hjärt-kärlsjukdomar och sekundär cancer (2-4). Vi vet inte hur det normala åldrandet interfererar. 100 Hodgkin's Lymphoma Wilms 80 60 Non-Hodgkin's Lymphoma Acute Lymphoblastic Leukemia CNS tumours Rhabdomyosarkoma Neuroblastoma Bone tumours 40 Acute Myeloblastic Leukemia 20 0 1950-55 1955-60 1960-65 1965-70 1970-75 1975-80 1981-85 1986-90 1991-95 1996-2000 2001-2005 Fig1 5-årsöverlevnad efter barncancer

Tidigare studier Internationellt och nationellt är sena biverkningar efter barncancer ett växande forskningsområde. Studier från Nordamerika och Holland har visat att 60-70 % av överlevarna har åtminstone en sen komplikation efter sjukdom och behandling och 30 % har en allvarlig eller rent av livshotande sen komplikation (2,3). Dessutom ökar andelen sena biverkningar med längden på uppföljningen utan att man ännu sett en platå. Efter behandling för hjärntumör eller efter strålbehandling är risken särskilt stor. I våra egna studier undersöktes unga vuxna som haft akut lymfatisk leukemi (ALL) i tidig barndom avseende tillväxthormoninsöndring och hjärtmuskeldysfunktion (5,6). Vi fann att 50 % av de patienter som fått låg dos strålbehandling mot CNS hade låg insöndring av tillväxthormon som vuxna trots att de inte visade några tecken på detta under barndom och pubertet. Den låga insöndringen av tillväxthormon var relaterad till metabola riskfaktorer (7). Likaledes fann vi att hälften av de patienter som fått behandling med relativt låga doser antracykliner visade tecken på nedsatt vänsterkammarfunktion vid maximalt arbete, mätt med stress-ucg. (6 ). Nya data angående antracyklinbehandling och strålbehandling visar också att någon säker lägre nivå för vare sig kumulativ antracyklindos eller given strålbehandling inte finns (8). Risken för prematur menopaus är större hos vissa kvinnliga överlevare jämfört med befolkningen i övrigt vilket leder till ett snävare fertilt fönster, något som dessa kvinnor måste vara medvetna om (8). Enligt en färsk registerstudie från de nordiska länderna har överlevare efter barncancer en ökad risk för utveckling av en ny cancersjukdom (10). Jämfört med befolkningen i övrigt har överlevare efter barncancer en ökad sen dödlighet, räknat som död mer än fem år efter diagnos, vilken initialt beror på sjukdomen själv men efter 15-20 år mer går över i att bero på behandlingskomplikationer från bl. a. hjärta-kärl och lungor eller ny cancersjukdom (2). Efter strålbehandling för Mb Hodgkin har den kumulativa risken för bröstcancer vid 40 års ålder stigit till mellan 13 och 20% (12). Unga kvinnor som insjuknat i tonåren bör därför börja med bröstcancerscreening vid lägre ålder vilket inte automatiskt görs. Här finns ett informationsproblem Våra senaste studier har visat att unga vuxna canceröverlevare har ett stort behov av information (13). En väsentlig del av vad de saknar, sk unmet needs, utgörs av bristande information om sin sjukdom. Inte alla överlevare efter barncancer har långsiktiga problem av sin sjukdom eller behandling. Det finns flera bevis på att god anpassningsförmåga och motståndskraft tvärt om har lämnat

vissa individer starkare och mer insiktsfulla efter sin sjukdom (14,15). Ett uppföljningsprogram ska inte sjukdomsbelägga individer som känner sig friska. Hur ser uppföljningen ut idag? Historiskt har överföringen till vuxenvård sett väldigt olika ut. Vid denna tidpunkt, då de flesta patienter avslutat sin tumörkontroll, har vissa patienter remitterats till vuxenkliniker vid sina hemsjukhus eller vid SU eller till primärvården beroende på aktuella besvär dvs om sena biverkningar redan är manifesta. Många släpps snart från vidare kontroller och många patienter har vi själva inte remitterat vidare. Vi vet inte hur uppföljningen ser ut efter några år. I Lund finns sedan många år en mottagning för sena komplikationer där alla strålbehandlade patienter följs men någon utvärdering har ej presenterats. Huvudsökande Marianne Jarfelt disputerade 2006 med medsökande prof Birgitta Lannering som handledare på sen-effekt studier efter akut lymfatisk leukemi. Jag har därefter studerat patienter efter akut myeloisk leukemi i samma avseende i ett nordiskt projekt (21,22). Medsökande Birgitta Lannering har sedan 1989 bedrivit studier i detta fält. Huvudområdet har parallellt varit CNS tumörer hos barn, med bland annat inernationellt studieansvarig för en Fas III studie av olika strålbehandlingssätt på hjärntumörgruppen Medulloblastom. Studien stängde dec 2006 efter att ha rekryterat 340 patienter från alla stora länder i Europa. Efter 3 års uppföljning är vi nu inne i en fas av studier av sena biverkningar för att se om behandlingsarmarna skiljer sig i detta avseende. Birgitta Lannering har senaste åren samarbetat med docent K Bomans forskningsgrupp, KI, där de i en nationell populationsstudie undersökt långtidsöverlevare efter CNS tumörer i Sverige. Vi har båda varit aktiva i utarbetandet av nationella rekommendationer för uppföljning efter barncancer (16). Huvudsökande har sedan aug 2010 uppdrag som Regional processägare (20%). Jag kommer inom detta uppdrag att organisera uppföljningen av hela patientgruppen efter de nationella rekommendationer som ovan nämnts. Vi kommer att administrera en databas över alla patienter samt ha en mottagningsverksamhet lokaliserad inom vuxenvården, där vissa patienter undersöks tillsammans med vuxenläkare. Vår vision är att mottagningen ska bli ett regionalt kunskapscentrum för utveckling och forskning kring denna patientgrupp och engagera barnonkologer, vuxenonkologer, distriktsläkare, internmedicinare etc. Den ska

bedriva kompetenshöjande verksamhet i regionen, ej bedriva sjukvård utan stå för bedömningar av eventuellt vårdbehov. Mottagningen bör vara till 50 % bemannad med en forskningssjuksköterska. Frågeställning Hur ska unga vuxna i Västra Götaland som överlevt barncancer följas upp? Hur ser dessa patienters sjukvårdskonsumtion ut? Vilka sena biverkningar anger patienterna idag? Vilket uppföljningsbehov anser patienterna själva att de har? Hur utvärderar patienterna som kallas till uppföljningen dess effekt och värde? Vilka strålrelaterade biverkningar förekommer och hur relateras de till given strålbehandling? Kan risken för allvarlig hjärtdysfunktion efter antracyklinbehandling predikteras med analys av natriuretisk pepetid i serum? A Studie av unga vuxna patienter strålbehandlade mot bröst och hals M Jarfelt, H Haugen, C Goldkuhl Målsättning: att undersöka alla patienter som fått strålbehandling mot bröst-hals för minst 10 år sedan avseende sena biverkningar. Det rör sig om ca 50 unga vuxna patienter varav huvudparten haft Mb Hodgkin som barn. För att gradera sena biverkningar kommer LENT- SOMA scale att användas (17). Patienterna undersöks på mottagningen, andra undersökningar, EKG, UCG, och blodprovsanalyser utförs på hemortsjukhus. Riktade frågeformulär som bl a tar upp ärftlighetsfaktorer för hjärt-kärlsjukdomar besvaras före undersökningen. Vi kommer att stämma av vår utredningspanel med den pågående sk SHIPstudien på vuxna tidigare behandlade för Mb Hodgkin. Kvinnor kommer också att informeras att påbörja bröstcancerscreening. B Studie av strålbehandlade patienter avseende riskorgan och sena biverkningar. M Jarfelt, H Haugen, Zarah Taheri-Kadhkoda

Målsättning: Att i detalj relatera stråldoser till normalvävnad, eller så kallade riskorgan, och senare registrera bieffekter i organsystemen i den fortsatta uppföljningen. Vi vill prospektivt undersöka alla patienter som fått strålbehandling från jan 2008 och som fyllt 18 år, 3, 5 och 10 år efter avlutad behandling. Sedan 2008 registreras alla barn som fått strålbehandling i Sverige i en gemensam webbaserad databas. Här samlas ett komplett set data från barnens dosvolymhistogram (DVH) och dosplaneringsunderlag. Riskorgandoserna hämtas från den detaljerade datainformation som lagras i dosplaneringssystemen. Protokollet kräver betydligt utökad identifiering av riskorgan än vad som normalt görs i behandling av vuxna. Att extrahera dessa riskorgandoser kräver speciell kompetens och därför är en radioterapisjuksköterska anställd som genomför dessa registreringar på alla centra, vilket säkerställer en hög kvalitet. Detta sker i samarbete med medsökande Dr Hedda Haugen eller Dr Zarah Taheri som också undersöker patienterna. Studien utgör en del av ett internationellt samarbetsprojekt mellan den svenska och den tyska barnradioterapigruppen, RiSK. C Kan mätning av natriuretisk peptid efter leukemibehandling hos barn prediktera nedsättning av hjärtmuskelfunktion? M Jarfelt, D Holmgren Målsättning: Att undersöka om natriuretisk peptid före och efter arbetsprov kan användas för att identifiera patienter vars hjärtmuskelfunktion är nedsatt efter behandling med antracykliner i barndomen. Vi har i en tidigare studie påvisat nedsatt vänsterkammarfunktion hos unga vuxna som i tidig barndom behandlats för ALL och då fått relativt låga doser antracykliner. Hälften hade nedsatt vänsterkammarfunktion mätt med UCG i maximalt arbete (stress) trots normal funktion i vila. Stress-UCG är en komplicerad och resurskrävande undersökning, svår att använda i större skala i kliniskt bruk. Natriuretiska peptider utsöndras från hjärtat vid ökad förmaks- eller kammarbelastning, atrial natriuretic peptide (ANP) huvudsakligen från förmaken och brain natriuretic peptide (BNP) huvudsakligen från kamrarna. Hos barn med kongenital hjärtsjukdom har Holmgren et al visat att förhöjning av ANP och BNP är relaterat till volymsbelastning framför allt i vänsterkammaren (18). Hayakawa et al har även visat att ANP och BNP kan användas som markörer för antracyklininducerad kardiotoxicitet hos barn (19). De hittills utförda studierna är dock på barn som fått relativt höga antracyklindoser med relativt kort uppföljningstid och inte efter ansträngning.

40 patienter i åldern 18-40 år behandlade för akut lymfatisk leukemi för minst 10 år sedan samt 15 friska kontrollpersoner i samma ålder, ska undersökas med UCG samt arbetsprov av medsökande Daniel Holmgren, föregånget och efterföljt av serumprov för analys av ANP och BNP. D Utvärdering av en nystartad uppföljningsmodell M Jarfelt, K Boman, forskningssjuksköterska i) Komplettering av befintlig databas. Den omfattar idag alla överlevande patienter, idag över 18-år, insjuknade 1985-1994, deras behandlingsdata dvs totaldoser cytostatika, strålfält och stråldoser samt innehåller uppgifter om kända biverkningar vid den tidpunkt då patienten lämnade barnsjukvården (SPSS). Nästa 10-årskohort dvs insjuknade 1995-2004 ska inkluderas. ii) Med hjälp av vårddatabasen VEGA, omfattande sluten och öppen vård sedan år 2000, på individnivå undersöka patienternas sjukvårdskontakter de senaste 3 åren. Komplettering med Socialstyrelsens slutenvårdregister i vissa fall. Dessa register ger också ett kontrollmaterial för jämförelse i olika åldersgrupper. Längre fram vill vi jämföra på individnivå om sjukvårdskontakterna förändrats efter det att patienten kommit in i ett uppföljningsprogram. iii) Med en kort enkät, i vissa fall kompletterad med en telefonintervju, undersöka vilka besvär/behov individerna anger idag som kan relateras till den givna behandlingen. Undersöka vilken uppföljning de eventuellt har och vilken kontakt de själva anser sig vara i behov av för de symptom som är relaterade till seneffekter av cancersjukdomen. Enkäten ska vara strukturerad och dessutom innehålla en del öppna frågor. MJ, forskningssjuksköterska och medsökande Krister Boman utformar enkät. iv) Utvärdera mottagningens effektivitet och betydelse för patienten genom att a) i efterhand med enkät fråga om besöket upplevdes meningsfullt och/eller tillfredställde ett behov b) jämföra utvärderingen från dessa patienter med dem som ej utnyttjat mottagningens tjänster c) kartlägga demografiska och medicinska faktorer som sammanhänger med i vilken grad patienterna utnyttjar mottagningen, och generellt värderar behovet av kvalificerad uppföljning enligt modellen. Metoder punkt iii och iv För att svara mot studiens upplägg, frågeställningar och syfte kommer vi i utvärderingsdelen att använda oss av en kombination av inom teamet utvecklade specifika frågeformulär samt hela och partiella etablerade utvärderingsskalor. Utöver det i teamet utvecklade formulär som

direkt hänvisar till uppföljningsmodellen och dess fokus på senkomplikationer kommer att användas (i) en internationellt använd frågeskala om otillfredsställda vårdbehov, Unmet Health Care Needs (19), samt (ii) ett formulär med vård- uppföljnings-, och informationsutvärderande frågor som baserar sig på delar av vid European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) utvecklade "QOL-INFO26" (20), samt "IN-PATSAT32" (21). Frågeformulären kommer att vara korta, och vid behov kompletteras med intervju, exempelvis när pat p.g.a. av sjukdomshandikapp ej själv kan besvara formuläret Preliminära resultat Projektet är nytt som ALF-ansökan och har inga preliminära resultat vad gäller här beskrivna studier. En databas är dock under uppbyggnad och ett förväntat behov av uppföljning har beräknats hos en 10-års kohort utifrån nationella rekommendationer (16). Betydelse Internationellt och nationellt är studier av sena komplikationer till barncancer en stor fråga för barnonkologer och föremål för ett växande forskningsområde. Fältet är brett och innefattar medicinska studier, omvårdnadsfrågor, pedagogiska och organisatoriska frågor. Det kan vara svårt att dra gräns mellan sjukvård och forskning. Denna ansökan strävar efter att hålla isär frågorna. Forskningsmässigt omfattar den tre studier och inkluderar också forskning kring ett uppföljningsprograms effektivitet och värde både för patienten och för sjukvården. Studier i Sverige har visat att den seneffektsinriktade uppföljningen särskilt för vissa diagnostiska undergrupper inom barncancer är bristfällig och ej motsvarar behovet. Den här presenterade studien skall resultera i tidigare saknad kunskap om situationen för den större populationen av överlevande efter olika typer av barncancer. En annan viktig anledning till forskning som rör denna patientgrupp är att det saknas empiriskt grundad kunskap om utfall och effekt av (olika) uppföljningsrutiner kunskap som sedan kan återföras till dem som utvecklar nya behandlingsprotokoll för behandling såväl som och modeller för kort- och långtidsuppföljning. Därför måste patientgruppen studeras på ett strukturerat sätt under metodologiskt kontrollerade betingelser. Utmaningen är att hålla patienterna informerade men ej oroade. På nationell nivå etableras nu ett register som i sin bas är identiskt med vårt. Därigenom kan vissa studier göras på större patientmaterial där så behövs (SALUB, Svenska Arbetskruppen för Långtidsuppföljning efter Barncancer).

Till den patientgrupp som nu byggs upp och dokumenteras vill vi knyta doktorander och samarbeta med andra forskare. Vi avser att samarbeta med Prof Gunnar Steineck, Regionalt Onkologist Centrum och använda oss av hans metoder och kompetens. En annan viktig anledning till att denna patientgrupp behöver studeras är att den kunskap som genereras måste systematiseras och återföras till dem som skriver nya behandlingsprotokoll. På nationell nivå etableras nu ett register som i sin bas är identiskt med vårt. Därigenom kan vissa studier göras på större patientmaterial där så behövs (SALUB, Svenska Arbetsgruppen för Långtidsuppföljning efter Barncancer). Till den patientgrupp som nu byggs upp och dokumenteras vill vi knyta doktorander och samarbeta med andra forskare. Vi avser också samarbeta med Prof Gunnar Steineck, Regionalt Onkologiskt Centrum, och använda oss av hans metoder och kompetens. I och med att Göteborg ansöker om att bilda ett Regionalt Cancer Center sätts frågan om uppföljning av överlevare i fokus. Det är ett krav att sådan verksamhet ingår. för att med rätt omhändertagande förbättra individens hälsa och livskvalitet samt för att bäst utnyttja hälso- och sjukvårdens resurser. Referenser 1. Gatta, G., et al., Survival of European children and young adults with cancer diagnosed 1995-2002. Eur J Cancer, 2009. 45(6): p. 992-1005. 2. Oeffinger, K.C., et al., Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer. N Engl J Med, 2006. 355(15): p. 1572-82. 3. Geenen, M.M., et al., Medical assessment of adverse health outcomes in long-term survivors of childhood cancer. JAMA, 2007. 297(24): p. 2705-15.

4. Lannering B et al. Long term sequele after pediatric brain tumours, their effect on disability and quality of life. Medical and Pediatric Oncology 1990:304-310. 5. Jarfelt M., et al., Young adult survivors of childhood lymphoblastic leukemia: spontaneous GH secretion in relation to CNS radiation. Pediatr Blood Cancer, 2004. 42(7): p. 528-8. 6. Jarfelt M., et al., Exercise echocardiography reveals subclinical cardiac dysfunction in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Pediatr Blood Cancer, 2007. 49(6): p. 835-40. 7. Jarfelt M et al Body composition in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Eur J Endocrin 2005 153 p 81-83 8. Tukenova M et al Role of cancer treatment in long-term overall and cardiovascular mortality after childhood cancer J Clin Oncology 2010 Mar 10;28(8):1308-15 9. Green, D.M. et al., Ovarian failure and reproductive outcomes after childhood cancer treatment: results from the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol, 2009. 27 (14): p. 2374-81. 10. Olsen, J.H. et al., Lifelong cancer incidence in 47 697 patients treated for childhood cancer in the Nordic countries. J Natl Cancer Inst, 2009, 101: p. 806-13 11. Andersson A. et al., Long-term risk of cardiovascular disease in Hodgkin lymphoma survivors--retrospective cohort analyses and a concept for prospective intervention. Int J Cancer, 2009. 124(8): p. 1914-17. 12. Henderson TO, Amsterdam A, Bhatia S, Hudson MM, Meadows AT, Neglia JP, Diller LR, Constine LS, Smith RA, Mahoney MC, Morris EA, Montgomery LL, Landier W, Smith SM, Robison LL, Oeffinger KC. Systematic review: surveillance for breast Systematic review: surveillance for breast cancer in women treated with chest radiation for childhood, adolescent, or young adult cancer. Ann Intern Med. 2010 Apr 6;152(7):444-55; W144-54. Review 13. Hovén E, Lannering B, Gustafsson G, Boman KK Healthcare needs of adult survivors of childhood CNS tumors: A double informant population-based study. Submitted Cancer 2010.

14. 13 Phipps S. Adaptive style in children with cancer: Implications for positive psychology approach. J Pediatr Psychol, 2007. 32 (9): p 1055-66. 15.. Sundberg K.K. et al., Positive and negative consequences of childhood cancer influencing the lives of young adults. Eur J Oncol Nurs, 2009. 13(3): p. 164-70. 16. SALUB uppföljningsrekommendationer www.blf.net/onko/page6/page14/files/salub2008v466.pdf 17. Ho KF, Farnell DJ, Routledge JA, Burns MP, Sykes AJ, Slevin NJ, Davidson SE Comparison of patient-reported late treatment toxicity (LENT-SOMA) with quality of life (EORTC QLQ-C30 and QLQ-H&N35) assessment after head and neck radiotherapy. Radiother Oncol. 2010 Jun 14. [Epub ahead of print] 18. Westerlind A, Wåhlander H, Berggren H, Lundberg PA, Holmgren D. Plasma levels of netriuretic peptide type B and A in children with heart disease with different types of cardiac load or systolic dysfunction. Clin Physiol Funct Imaging. 2008 Jul; 28(4):277-84. 19. Hayakawa H, Komada Y, Hirayama M, Hori H, Ito M, Sakurai M. Plasma levels of natriuretic peptides in relation to doxorubicin-induced cardiotoxicity and cardiac function in children with cancer. Med Pediatr Oncol. 2001 Jul;37(1):4-9 20. Thyen U, Sperner J, Morfeld M, et al. Unmet health care needs and impact on families with children with disabilities in Germany. Ambul Pediatr. 2003;3:74-81 21. Arraras JI, Kuljanic-Vlasic K, Bjordal K, et al. EORTC QLQ-INFO26: a questionnaire to assess information given to cancer patients a preliminary analysis in eight countries. Psychooncology. 2007;16: 249-254. 22. Bredart, A., et al., An international prospective study of the EORTC cancer in-patient satisfaction with care measure (EORTC IN-PATSAT32). Eur J Cancer, 2005. 41(14): p. 2120-31 23. Molgaard-Hanssen L, Glosli H, Kirsi Jahnukainen K, Jarfelt M et al Good general health in survivors of childhood acute myeloid leukemia treated with chemotherapy only - A NOPHO-AML Study. Submitted 24. Moolgaard-Hanssen L, Juul A, Glosli H, Kirsi Jahnukainen K, Jarfelt M et alnormal pubertal develpment and fertility in surviviors of childhood acute myeloid leukemia treated with chemotherapy only A NOPHO- AML Study. Submitted