Fördelning mellan indikationer för warfarin behandling Förmaksflimmer > 50% VTE ~ 20% Mekanisk hjärtklaff ~ 10% Övriga ~5 % Ökning med ca 5-10% per år sedan början av 90 talet
Antikoagulantia terapeutiskt fönster Trombos terapeutiskt fönster Blödning I Sverige ca 1.5 % av befolkningen medicinerar med warfarin dvs 150.000 patienter INR 2.0-3.0 warfarin 2.000.000 INR test / år för att sköta denna medicinering
Behandlingseffekt AVK ~ 5-10 % tromboser / år utan behandling!! ~1% / år med behandling 5.000-10.000 preventerade händelser / år NNT 10-30 Komplikationer blödningar CNS 0.6-1.0% NNH 110-190 GI 1-2% NNH > 100 JIM, Cochrane Review, ACCP
CNS blödning GI blödning Trombocytaktiva läkemedel Antivitamin-K läkemedel 0.1% 0.22% 0.1 0.3 (1)% 0.7-1.3% 0.5 1% 1.5% SSRI 0.5%! Ref:NEJM, BMJ, SBU, JIM, Lancet
Targets of LMWH and warfarin and trombin inhibitors Steps in Coagulation Drug coagulation cascade Initiation TF / VIIa warfarin X IX VIIa IXa warfarin Propagation Trombin activity Xa Va II IIa Fibrinogen Fibrin LMH Fondaparinux Perorala Xa warfarin trombinhämmare ACCP 2004
Vad väntar runt Hörnet? JTH 2005
Warfarin & NOAC
Indikationer
Nya vs gamla orala antikoagulantia NYA Kräver ej monitorering Snabbt insättande effekt Kort T ½ Brett terapeutiskt intervall Få interaktioner med läkemedel o föda Följsamhet -? Pris? Reversering? GAMLA (warfaran) Kräver monitorering Långsamt insättande effekt Lång T1/2 Smalt terapeutiskt intervall Många interaktioner med föda och läkemedel Följsamhet - god Pris billigt! Reversering -Ja
Waran som stroke-profylax vid FF Globalt inträffar cirka 3 milj stroke årligen pga förmaksflimmer Vitamin K-antagonister minskar effektivt risken för stroke och död Stroke Död 67% 26% Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146:857-867
Principles for the reversal of warfarin
Options Stop warfarin ------ days Vitamin K ------------ day Plasma ------------ volume rviia? PCC (prothrombin complex concentrate)
Plasma No viral reduction method applied The usual dose is 15 ml/kg, although the optimal dose has not been established Lack of definition regarding content Individual variation Not strictly standardized Production Storage
Why should we not use plasma? May (at least theoretically) transmit blood borne agents/diseases Long infusion time Thawing (if needed) Large volume (10-30 ml/kg body weight) Blood group dependent (isohemagglutinins) Difficult to achieve appropriate coagulation factor levels and shortening of INR
Full, immediate and permanent reversal Only obtained by combination therapy Concentrate corrects INR immediately by replacement Vitamin K reverses warfarin long-term
Why should concentrate be Virus-inactivated Volume issues preferred? 60 ml concentrate 1500 ml plasma Can be infused rapidly Easy to obtain appropriate coagulation factor levels
Recombinant FVIIa. NovoSeven (NovoNordisk) Reduces/normalizes INR Case reports show good effect on warfarin induced bleedings More documentation needed 1 rfviia is associated with thrombosis JAMA 2002 1 Swedish Medical Products Agency
Oral anticoagulants ie warfarin Treatment (PCC and vitamin K) Effekt på PK (INR) 0 PCC Vitamin K 8 h 24 h E Berntorp 2006
Treatment algorithm at different INR levels. Severe bleeding. Target INR <1.5. Dosing of PCC (ocplex ) in IX:C units Body weight INR <2 INR 2-3 INR >3 (kg) 40-60 500 1000 1500 60-90 1000 1500 2000 >90 1500 2000 2500 INR efter ca 15 minuter! Berntorp & Svensson 2007
Situation Trauma vs Elektiv kirurgi Trauma Okontrollerad Shock Hypotermi Acidos SIRS Konsumtion Elektiv kirurgi Kontrollerad Stabil cirkulation Normotermi Ingen acidos Ingen SIRS Konsumtion
Koagulationspåverkan Hypotermi <35 C Acidos ph <7.3 Ca 2+ /se <0.95 mmol/l Konsumtion
Hemostas Vad är optimalt både vid trauma och elektiva operationer? Hb Trombocyter Koagulationsfaktorer Fibrinogen Temperatur ph Ca 2+
Anemi Trombocytfunktion Adhesion/aggregation Minskar Marginalisering Minskar Valeri CR et al: Transfusion 2001:41:977-983
Marginalisering
Hypotermi Fibrinbildning <35 C PT ökar <33 C APTT ökar Trombinbildning minskar Trombocyter Antalet minskar TxA 2 minskar Wohlberg AS et al: J Trauma 2004:56:1221-1228
Acidos ph 7.4 7.0 TF/FVIIa minskar 55 % FXa/FVa minskar 70 % Meng ZH: J Trauma 2003:55:886-891
Hypotermi och acidos Martini WZ etal.: J Traum: 2005:58:1002-10010
Calciums betydelse Ca 2+ /se > 0.95 mmol/l K-vitaminberoende faktorer FII (protrombin), FIX och FX Binder till trombocyt-receptor PF3 (uttrycks vid aktivering av trombocyten) Ca 2+ nödvändigt för bindning Trombin kan inte binda Ca 2+ FVII Binder till TF Ca 2+ nödvändigt för bindning
British Committee for Standards in Haematology: Guidelines Hb >80 g/l Trombocyter >75 x 10 9 /l APTT <1.5 x ref. värde PK-INR <1.5 x ref. värde Fibrinogen >2-3 g/l Br J Haematol 2006:135:634-641
Transfusionsalgoritm trauma Blod:Plasma: Trombocyter 4:4:1 Isoton NaCl????? Kolloider??????
Behandlingsplan Mål Hb ~100 g/l Trombocyter ~100 x 10 9 /l Koagulationsfaktorer 30 % av normalvärdet Fibrinogen >2 g/l Korrigera Temp, ph, Ca 2+ /se
Tilläggsbehandling Cyklokapron NovoSeven Octostim
Hemofili
Historik 1947 visade Pavlovsky att blod från en patient kunde korrigera defekten från en annan 1952 klarlades att två huvudtyper finns (bla av Biggs), hemofili A och B 1956 faktor VIII koncentrat 1959 faktor IX koncentrat
Hemofili klassisk blödarsjuka Prevalens 13-18 per 100.000 män - Totalt i Sverige 900 patienter (270 svår form) Kontrolleras på koagulationcentrum i Malmö, Göteborg och Stockholm Kvinnor anlagsbärare Typer av hemofili - 80 % Hemofili A = Faktor VIII-brist 20 % Hemofili B = Faktor IX-brist svår <1% moderat 1-5% mild >5 40% av normal aktivitet
Kongenitala Hemofili A och B Brist/avsaknad FVIII eller IX FVIII/IX nivå % av normal Blödning Antal fall Sverige Mild 5-40 Vid trauma 550 Moderat 1-5 (Spontan) 100 Svår <1 Spontan 350
Ärflighet X-bunden recessiv ärftlighetsgång Healthy Father Father With Hemophilia Carrier Mother X Y X XX X Y X XX XY X Y X XX XY X XX XY 50% of daughters will be carriers 50% of sons will have hemophilia All daughters will be carriers All sons will be healthy
Blödningssymtom FVIII/IX aktivitet (%) Antal blödningar per år Blödningsorsak Svår Moderat Mild <1% 1% 5% >5% 40% 24 48 4 6 ovanligt Spontan Mindre trauma Större trauma Kirurgi
Ledblödningar 60% av alla blödningar Leder till kronisk synovit och artropati
Andra typer av blödningar Intrakraniella blödningar Subduralblödning Orofaryngeal och GI blödning Retrofaryngeal blödning Intramuskulära blödningar Vä-sidig Ilio-psoas blödning Övriga Näsblödning Gingival blödning Hematuri Hematom
Behandling av blödningar och vid kirurgi Faktor VIII-/IX-koncentrat - Plasma-deriverade eller rekombinanta Desmopressin, DDAVP (Octostim / Minirin) - endast i milda fall och vid mindre trauma eller kirurgiska ingrepp Fibrinolyshämmare (ev) Målnivåer FVIII:C / FIX:C 30-100% beroende på typ av blödning / ingrepp
Förebyggande behandling med faktorkoncentrat Prof Inga Marie Nilsson and Margareta Blombäck Prophylactic treatment started in Sweden during the 1950s in hemophilia A and during the 1960s in hemophilia B Ramgren (1962) and Ahlberg (1965) - Hemophiliacs with factor VIII or IX levels >1% rarely develop severe arthropathy > The possibility to convert severe hemophilia to a mild form by prophylaxis was hypothesized
Profylaxbehandling påbörjades tidigt i Sverige Redan 1958 i liten skala vid svår hemofili A och några år senare vid hemofili B Behandlingen har efterhand intensifierats, dvs påbörjats allt tidigare med tätare dosintervall och högre doser Profylax har länge varit unikt för Sverige
Biverkningar till hemofilibehandling Inhibitorer HIV Hepatit (A, B, C)
Inhibitors 30 % in severe hemophilia A 5 % in severe hemophilia B IgG subclass 4 High-responding Low-responding
Von Willebrands sjukdom VWD
Classification (1) Quantitative deficiency of VWF Type 1 - Partial quantitative def. (Autosomal dominant inheritance) Type 3 - Virtually complete quantitative def. (Autosomal recessive inheritance) Qualitative deficiency of VWF Type 2A, 2B, 2M and 2N (Most autosomal dominant, but also recessive inheritance)
Epidemiology Prevalence of VWD in various population studies Children 0.7-0.8% (Rodeghiero -87/-90) Blood donors 1.6% (Miller 87) Students 1.2% (Meriane -91) Children 1.3% (Werner -93) Type of VWD Type 1 70-80% Type 2 10-20% Type 3 5-10%
Von Willebrands sjukdom Brist på, nedsatt funktion av eller avsaknad av von Willebrand faktor (VWF) VWF har en dubbel funktion: trombocytaktiv samt bärare av FVIII VWF/FVIII Symtom Svårighetsgr Terapi ad Typ 1 Lätt sänkt Slemhinneblödningar Mild/moderat DDAV P Typ 2 Defekt funktion/lätt sänkt Slemhinneblödningar Moderat Konc Typ 3 Saknas/2-3% Slemhinneblödningar Ledblödningar Svår Konc
Bleeding symptoms in patients with VWD Mucocutaneous bleeds - Epistaxis Menorrhagia Gum bleeding Post-operative bleedings - usually after dental extraction, tonsillectomy Rarely spontaneous bleeds Hemarthrosis and muscle bleeds in Type 3 patients
Treatment Type 1 Type 2A Type 2B Type 2N Type 2M Type 3 Desmopressin, Antifibrinolytics, Estrogens (Desmopressin) FVIII/VWF concentrates FVIII/VWF concentrates (Cave DDAVP) Desmopressin FVIII/VWF concentrates Desmopressin FVIII/VWF concentrates FVIII/VWF concentrates
Koagulationscentrum UMAS Malmö Centre for Thrombosis and Haemostasis Tack!