Blodkoagulation i klinisk praxis! Peter Svensson Centre for Thrombosis and Haemostasis, Malmö

Transkript

1 Blodkoagulation i klinisk praxis! Peter Svensson Centre for Thrombosis and Haemostasis, Malmö

2 Blood coagulation Summary

3 Blodkoagulation Primär hemostas Plasmakoagulation Antikoagulation Fibrinolys

4 Kampen mellan fast och flytande förs på pro- och antikoagulanta ytor Intakt endotel/skadat endotel Vilande blodceller/aktiverade blodceller Trombocyten i nyckelposition A Hillarp

5 Normala trombocyter

6

7 Aktiverade trombocyter

8 Primary haemostasis mediated by platelet-protein interaction Deficiency: Von Willebrand Platelet disorders Symtom: Bleeding

9 ASA ADHESION AGGREGATION Frisättning av granula innehåll Fibrinogen Trombocyt vwf GPIb Trombocyt Ca 2+ Fosfolipid Arakidonsyra Tromboxan A2 GpIIb/IIIa R R R R R R Adrenalin ADP PAF Trombin Kollagen Tromboxan clopidogrel

10 Model for the relationship of von Willebrand factor (VWF) level to risk of bleeding, thrombosis, and VWF mutations Sadler, J. E. Hematology 2009;2009:

11

12 Oral anticoagulants ie warfarin Plasma and PCC Deficiency: Hemofilia. Symtom ; bleeding

13 NEJM 2008

14

15 ANTIKOAGULATION Brister - trombos XII XIIa XI XIa IX IXa VIIIa TF VIIa TF VII TFPI Protein C systemet Antitrombin X Xa Va Protrombin Trombin Fibrinogen Fibrin

16 Tranexsamsyra (hämmar omvandlingen av plasminogen till plasmin)

17

18

19 Koagulation ännu en gång.

20 Kärlskada

21 Primär hemostas

22 Plasmakoagulation

23 Antikoagulation

24 Fibrinolys

25

26 Trombbildning filmat med intravitalmikroskopi Grönt = vävnadsfaktor Rött = trombocyter Lila = fibrin

27 Furie & Furie NEJM 2008

28 Is bloodcoagulation difficult?

29 Bildning av arteriell trombos Plackruptur Aktiverade trombocyter Trombosbildning Aterosklerotiskt plaque Trombocythämmare Antikoagulantia Hämma primär hemostas Hämma plasma koagulationen Badimon JJ, et al. Thromb. Haemost. 1999; 82:

30 Trombocythämning vid ACS Acetylsalicylsyra (Trombyl) Clopidogrel (Plavix)

31 Platelet Receptors Oral antiplatelet agents Agonists Receptors Platelet interaction TRA Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Aspirin Thrombin ADP PAR-1 PAR-4 P2Y 1 P2Y 12 TBX A 2 TBXA 2 -R Fibrinogen GP IIb/IIIa GP IIb/IIIa Epinephrine Serotonin Collagen EPI-R 5HT 2 A GP VI GP Ia Anionic phospholipid surfaces

32 Thienopyridiner (clopidogrel ) (prasugrel Efient ) Ticagrelor (Brliuge ) Hämmar P2Y12 Prodrugs Irreversibla Lång effektduration nackdel vid op Mindre compliance-beroende Hämmar P2Y12 Ej prodrug Kompetitiv reversibel Kortare effektduration & reversibel kompetitiv antagonist möjligen fördel inför op Mer compliance-beroende

33 Bildning av venös trombos 1. Bildas vid förlångsammat blodflöde 2. Fibrinarmering 3. Trombostillväxt

34 Förmaksflimmer både hämmning av primär o plasmakoagulation fungerar ASA RR 20% Warfarin RR > 60%

35 Vad är viktigt för en välfungerande koagulation? 1 (2) Trombocyter Antal Funktion Immunologiskt system Antikoagulans (LAK, förvårvad hemofili, ITP) Lever De flesta faktorer tillverkas där Njure Kreatininstegring påverkar trombocyterna Kärlendotel Inert yta för koagulationsmekanismen om oskadd

36 Vad är viktigt för en välfungerande koagulation? 2 (2) Inflammationsmekanismen i balans Annars aktiveras koagulationen Rheologi Blodgrupp (Blodgrupp O mer spt) Genetik Omgivningsfaktorer Ålder immobilisering

37 Blödningsutredning

38 Rapporterade blödningssymtom Vanligt!

39 Blödningsanamnes Hereditet Blödningssymtom slemhinnor (näsa mun, luftväg, GI kanal, mens), leder, muskel när var hur, hur länge Graviditet blödning förlossning Blåmärken när var hur Operationer Blodbrist Mediciner Trauma (misshandel?) Slemhinneblödningar (primär hemostas) Andra blödningar (plasmakoagulationen)

40 Blödningsanamnes koagulationsmekanismer Primär hemostas Slemhinneblödningar Näsblod Menstruationsblödning Förlossning Urinvägsblödning Mag-tarmblödning Punktformiga hudblödningar Plasmakoagulation Andra blödningar Ledblödning Tandextraktioner Kirurgi Mjukdelsblödning Hudblödning (ssk tumorliknande) Ex. VW, ASA Ex. Hemofili, warfarin, LMH

41 Blödningsscore - Strukturerad anamnes ISTH

42 First assessment Patient history - bleeding symtoms Laboratory work up: Complete blood count with blood film evaluation INR (PT), APTT (Bleeding time)

43 Blödningstillstånd Incidens i befolkningen Fibrinogen 1/1 miljon Prothrombin ½ miljon Faktor V 1/1 miljon Faktor VII 1/ Faktor X 1/1 miljon Faktor XI 1/1 miljon Faktor XIII 1/1 miljon HEMOFILI Faktor VIII 1/ Faktor IX 1/ Primär Hemostas Von Willebrands sjukdom ~ 1% Trombocytdysfunktioner ~ 1-2% Vanligaste orsaken till blödning, trauma operation Läkemedel ASA, NSAID, warfarin NEJM 2001

44 Primär hemostas störning Trombocytopeni Trombocytfunktionsnedsättning Ärftlig Glanzmann Bernard-Soulier Trombopati/ Trombocytdysfunktion VWD Förvärvad Läkemedel ASA, NSAID, ADP-receptorhämmare Kost Uremi B 12, folsyra Myeloproliferativa sjd

45 Reaktioner som påverkar APT-tid Intrinsic systemet (kontaktaktiveringsvägen) Extrinsic systemet (ytaktiveringsvägen) XII XIIa XI XIa TF VIIa TF VII IX IXa VIIIa Många olika reagens varför APTT kan variera mellan sjukhus X Xa Va Protrombin Trombin Grava brister avslöjas ej alltid milda Fibrinogen Fibrin

46 APTT FÖRLÄNGD AK-behandling Heparin-behandling Hemofili (FVIII & FIX-brist) von Willebrands sjukdom typ III Faktor II, V, X, XI, XII brist Fibrinogenbrist DIC Lupus antikoagulans Trombinhämning Rekombinant APC-koncentrat

47 Reaktioner som påverkar P-PK Intrinsic systemet (kontaktaktiveringsvägen Extrinsic systemet (ytaktiveringsvägen) Standardiserad Laboratoriemetod INR < 1.5 CNS blödning warfarinrelaterad > 50% INR 2-3

48 PK-INR FÖRLÄNGD AK-behandling Leversjukdom Malabsorption K-vitaminbrist F VII- brist DIC Trombinhämning

49 Samanfattning APTT INR F= förläng & N= normal APTT (F) INR (F) APTT (F) & INR (F) APTT (F) & INR (N) APTT (N) & INR (F) AK-behandling Heparin eller LMH Rekombinant protein C koncentrat AK-behandling K-vitamin brist AK-behandling Heparin eller LMH Rekombinant protein C koncentrat AK-behandling K-vitamin brist Hemofili A B (VIII & IX) kongenital & förvärvad VW typ III Leversjukdom Malabsorption Leversjukdom Malabsorption Hemofili A B (VIII & IX) kongenital & förvärvad VW typ III Leversjukdom Malabsorption DIC Fibrinogen < 1g/l Lupus antikoagulants Isolerade eller kombinerade brister av Faktor II, V, X, XI, XII DIC DIC Fibrinogen < 1g/l Lupus antikoagulants FVII brist (F X eller FII ovanligt) Isolerade eller kombinerade brister av Faktor II, V, X, XI, XII Trombinhämning F Xa hämmare Trombinhämning F Xa hämmare Trombinhämning F Xa hämmare Trombinhämning F Xa hämmare

50 Standardutredning av blödningsbenägenhet Anamnes och status Laboratorietester: Trombocytantal -Trc APTT PK-INR Hb, vita Test av njurfunktion Test av leverfunktion Normalt Vidare utredning på medicinklinik/ hematolog

51 Behandla i första hand grundorsaken till blödningstillståndet

52 Primär hemostas och plasma koagulation skild klinisk betydelse Primär hemostas Läkemedel Sjukdomar ASA Clopidogrel SSRI von Willebrands Trombocytopeni Trombasteni Symtom Slemhinneblödningar Punktformiga hudblödningar Plasma koagulation Warfarin LMH Hemofili Andra blödningar Ledblödning Kirurgi Mjukdelsblödning Hudblödning

53 Läkemedelsorsakat blödningstillstånd: Eliminera läkemedlet Antidot/behandling Primär hemostas: Desmopressin Plasma koagulation- Warfarin: Koagulationsfaktorer Plasma koagulation- Heparin: Protamin

54 If its bleeding always look for the primary cause!!!!!!

55 Treatment options in bleeding patients Factor concentrate (FVIII & FIX) Prothrombin complex concentrate (PCC) warfarin! Desmopressin (DDAVP) vwf and VIII Plasma or fresh frozen plasma Platelets Fibrinolytic inhibitor therapy (tranexamic acid) Vitamin K Fibrinogen concentrate Antitrombin concentrate Activated Protein C concentrate rfviia

56 Behandling av blödningstillstånd: Behandling av rubbad primär hemostas DDAVP-Desmopressin Trombocyttransfusion Generell behandling Tranexamsyra Behandling av rubbad plasma koagulation Koagulationsfaktorer Plasmatransfusion

57 Thrombosis - risk 65-year-old male with a history of hypertension, diabetes mellitus and a mechanical aortic valve replacement. No history of TIA/stroke or bleeding. Patient will undergo major abdominal surgery. Would you recommend bridging anticoagulation? Choose one option: 1. Full-dose pre-op and post-op bridging (UFH or LMWH) 2. Prophylaxis-dose pre-op and post-op bridging (UFH or LMWH) 3. Full-dose pre-op bridging (UFH or LMWH) and no post-op bridging 4. No bridging

58 Back to the patient. 65-year-old male with a history of hypertension, diabetes mellitus, and a mechanical aortic valve replacement, who will undergo major abdominal surgery (ventral hernia repair) His risk of stroke, without ac: Annual 4% Daily 0.011% Over 1 week 0.077% May be higher if hypercoagulable state proven His increased risk of major post-operative bleeding, with bridging ac: UNKNOWN, BEST GUESS: 3 10%

59 Consensus? A pattern emerges Lowest risk patients: Non-aggressive management Highest risk patients: Aggressive management Everyone in between:

60 Rekommendationer för bridging LMH-profylax vid temporärt utsättande av warfarin är indicerat vid högriskpatienter (årlig risk för stroke 8.5 % eller mer) dos okänd! Förmaksflimmer med CHADS2 poäng > 4 Mekanisk hjärtklaff VTE inom <3 månader från diagnos Hos övriga patienter med warfarin pga. icke-ischemisk hjärtsjukdom och VTE bör LMH-profylax avstås. Läkartidningen 2008 Själander et al

61 BJH 2008 & LT 2008

62 Take home message Struktuerad blödningsanamnes Blödningstid skall ej användas Vara medveten om brister i APTT o INR

63 Primär Haemostas Läkemedel ASA Clopidogrel/ prasugrel (Efient) / ticagrelor (Brilique) Gp IIb / IIIa hämmare (SSRI) ANTIDOT DDAVP (frisätter VIII & vw) Tranexsamsyra (hämmar omvandlingen av plasminogen till plasmin)

64 Plasma koagulation Läkemedel warfarin heparin tex LMWH NOAC Nya Orala Anti Koagulantia ANTIDOT K-vitamin Koagulationsfaktorer (protrombinkomplex koncentrat) protamin

65 Fördelning mellan indikationer för warfarin behandling Förmaksflimmer > 50% VTE ~ 20% Mekanisk hjärtklaff ~ 10% Övriga ~5 % Ökning med ca 5-10% per år sedan början av 90 talet

66 Antikoagulantia terapeutiskt fönster Trombos terapeutiskt fönster Blödning I Sverige ca 1.5 % av befolkningen medicinerar med warfarin dvs patienter INR warfarin INR test / år för att sköta denna medicinering

67 Behandlingseffekt AVK ~ 5-10 % tromboser / år utan behandling!! ~1% / år med behandling preventerade händelser / år NNT Komplikationer blödningar CNS % NNH GI 1-2% NNH > 100 JIM, Cochrane Review, ACCP

68 CNS blödning GI blödning Trombocytaktiva läkemedel Antivitamin-K läkemedel 0.1% 0.22% (1)% % 0.5 1% 1.5% SSRI 0.5%! Ref:NEJM, BMJ, SBU, JIM, Lancet

69 Targets of LMWH and warfarin and trombin inhibitors Steps in Coagulation Drug coagulation cascade Initiation TF / VIIa warfarin X IX VIIa IXa warfarin Propagation Trombin activity Fibrinogen Xa II IIa Va Fibrin LMH Fondaparinux Perorala Xa warfarin trombinhämmare ACCP 2004

70 New Oral Anti-Coagulants NOAC Dabigatran (Pradaxa) Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis) Edoxaban (Lixiana) Prodrug yes no no no no Factor Xa-inhibitor no yes yes yes yes Trombin inhibitor yes no no no no Bioavailability (%) 6 >80 > Time to peak (h) ,5 120 T½ (h) Interactions Proton pump inhibitors P-glyco-protein CYP3A4 P-glyco-protein CYP3A4 P-glycoprotein CYP3A4 P-glycoprotein Renal excretion (%) Antidot no no no no yes Warfarin (Waran) Long list Själander A och Svensson P,

71 Godkända indikationer

72 Indirekta jämförelser av NOAK (1) Testa L et al., Q J Med 2012 Miller CS et al., Am J Cardiol 2012 Lip GY et al., Am Coll Cardiol 2012 Harenberg J et al., Intern Angiol 2012 Mantha S and Ansell J, Thromb Haemost 2012 Baker W L, Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2012

73 Förmaksflimmer Annals Internal Medicine 2012

74 Venös trombos Annals of Internal Medicine 2012

75 Adverse outcomes NOACs Annals of Internal Medicine 2012

76 Indirekta jämförelser av NOAK (2) Metod: Metaanalys, strokprevention vid AF RELY (dabigatran) ARISTOTLE (rivaroxaban) ROCKET-AF (apixaban) Begränsningar: Heterogenitet! (design, inkl/exkl, TTR, CHADS 2, ±ASA, njurfunktion etc. ÄPPLEN o PÄRON Slutsatser: 1) Superiority förklaras av färre hemorragiska stroke. 2) Only the long-term use in a real-world clinical setting will demonstrate how they compare with vitamin K antagonists Hilllarp 2012

77 Nya vs gamla orala antikoagulantia NYA Kräver ej monitorering Snabbt insättande effekt Kort T ½ Brett terapeutiskt intervall Få interaktioner med läkemedel o föda Följsamhet -? Pris? Reversering? GAMLA (warfaran) Kräver monitorering Långsamt insättande effekt Lång T1/2 Smalt terapeutiskt intervall Många interaktioner med föda och läkemedel Följsamhet - god Pris billigt! Reversering -Ja

78 Oral anticoagulants for stroke-prevention. Category W vs Placebo Meta-analysis of stroke or peripheral embolism Relativ Hazard Ratio (95% CI) W vs Dabigatran 110 W vs Rivaroxaban Intracranial hemorrhage W vs W low dose W vs ASA W vs ASA + Clop W vs Ximelagatran W vs Dabigatran 110 W vs Rivaroxaban W vs Dabigatran 150 W vs Apixaban Warfarin NOAC better better W vs Dabigatran 150 W vs Apixaban 5 W vs Dabigatran 110 W vs Rivaroxaban W vs Dabigatran 150 W vs Apixaban Major bleeding Warfarin NOAC better better After Camm AJ. EHJ 2009;30:2554-5

79 Waran som stroke-profylax vid FF Globalt inträffar cirka 3 milj stroke årligen pga förmaksflimmer Vitamin K-antagonister minskar effektivt risken för stroke och död Stroke Död 67% 26% Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146: