Bo Isomaa: Forskningsrapport om PPP-Botnia studien Prevalens, prediktion och prevention av diabetes i Österbotten 4-8 (PPP-Botnia) Innehållsförteckning 1. Bakgrund 2. Metoder 3. Resultat 3.1 Deltagande 3.2 Diabetes och nedsatt glukostolerans 3.3 Fetma och metabolt syndrom 3.4 Blodtryck, blodfetter och medicinering 3. Rökning, livsstil och upplevd hälsa 3.6 Kondition 4. PPP-Botnia studiens fortsättning. Vetenskapliga artiklar där PPP-Botnia medverkat 1. Bakgrund för PPP-Botnia studien 1 Typ 2 diabetes (T2D) är en folksjukdom som leder till stora följder både samhällsekonomiskt och individuellt för den drabbade. En samhällsutveckling, som lett till en ökande förekomst av fetma och generellt en livsföring med minskad motion, verkar leda till en kraftig ökning av förekomsten av typ 2 diabetes och nedsatt sockertolerans. Globalt har man sett en mycket kraftig ökning av förekomsten av diabetes och man uppskattar att närmare 3 miljoner mänskor i världen kommer att ha diabetes år 3 (Wild et al. 4). Man har även rapporterat om en stigande förekomst av T2D bland ungdomar och unga vuxna. Det metabola syndromet, som ofta vandrar hand i hand med typ 2 diabetes, utgörs av en ansamling av olika riskfaktorer som bukfetma, störningar i blodfetterna och glukosomsättningen och stegrat blodtryck. Det har rapporterats från USA att närmare % av den vuxna befolkningen fyller kriterierna för ett metabolt syndrom. Hur är situationen i Österbotten? För ca år sedan utfördes en kartläggning av förekomsten av diabetes vid Närpes hälsovårdscentral (Eriksson et al. 1992). Man uppskattade då att ca 3 % av den vuxna befolkningen hade diabetes. Det finns inte aktuella populationsbaserade uppgifter om förekomst av diabetes och metabolt syndrom i Österbotten. Både diabetes och det metaboliska syndromet är viktiga riskfaktorer för kardiovaskulära sjukdomar som hjärtinfarkt, stroke och perifera kärlsjukdomar. Dessutom orsakar diabetes komplikationer från de små blodkärlen i form av skador på njure, ögonbotten och nerver. Vården av diabetes har beräknats att stå för minst % av sjukvårdskostnaderna i Finland. Det finns ett stort behov av att fastställa problemets omfattning, riskfaktorer och framför allt att kunna utveckla strategier för att förhindra diabetes.
2 PPP-Botnia undersökningens syfte Målet för PPP-Botnia studien är att fastställa förekomsten av diabetes, nedsatt glukostolerans och det metaboliska syndromet hos den vuxna befolkningen i Österbotten. De 3 P:na i studiens namn kommer från prevalens (förekomst), prediktion (förutsägning) och prevention (förebyggande) av diabetes. PPP-Botnia studien ger möjligheter att undersöka både genetiska och livsstilsrelaterade riskfaktorer för diabetes och även studera interaktionen mellan olika riskfaktorer. Genom studiens uppläggning och omfattning erhåller man centrala hälsorelaterade data om den vuxna befolkningen i Österbotten. I PPP-Botnia studien insamlas uppgifter om blodfetter, blodtryck, tobaksrökning och snusanvändning, kostvanor, psykosocial stress, upplevd hälsa och depressionssymptom, motionsvanor och kondition. 2. Metoder Undersökningspersoner PPP-Botnia studien har genomförts som en populationsbaserad studie vid olika centra för Botnia-studien i Österbotten. Med hjälp av Magistratens befolkningsregister har man slumpmässigt valt ur deltagarna bland personer i åldern 18-7 år i de berörda kommunerna. De som utvalts har fått en skriftlig inbjudan att delta i undersökningen och deltagarna har gett sitt skriftliga medgivande till sitt deltagande i studien. Deltagarna representerar befolkningen i följande kommuner eller kommundelar. Inom parentes anges PPP-Botnia studiens respektive centra: - Närpes och Kaskö (Närpes) - Malax och Korsnäs (Malax) - Korsholm (Korsholm) - Vasa (Vasa) - Jakobstadsnejden med Jakobstad, Larsmo, Pedersöre, Nykarleby, Kronoby och Terjärv (Jakobstad) Undersökningsmetoder Glukosbelastning och blodprover Man har utfört en glukosbelastning (OGTT) med prov för glukos och insulin (, 3 och 1 min) enligt metoder som beskrivs på hemsidan. I fasta har prov tagits för blodfetter; man har bestämt totalt kolesterol, HDL-kolesterol, triglycerider och det s.k. LDL-kolsterolet har beräknats. Dessutom har tagits blodprov för leverenzym (alat), fria fettsyror, känsligt CRP, adiponektin, inkretinhormoner och genetiska prov. Mätningar Blodtryck, viktindex (BMI), buk- och höftomkrets och fettprocent har registrerats. Deltagarna har erbjudits att delta i en 2 km gångtest. Undersökningsmetoderna finns närmare beskriva på hemsidan. Frågeformulär Deltagarna har fyllt i frågeformulär som berör livsstil (motion, kost, rökning, snusanvändning, alkoholvanor), psykosocial stress och upplevd hälsa (SF-36), kardiovaskulära sjukdomar, aktuell medicinering, och diabetesförekomst i släkten.
3 Utlåtande till deltagarna Deltagarna har fått ett skriftligt utlåtande angående de centrala resultaten i undersökningen (glukosbelastning, blodfetter, blodtryck, BMI, midjmått, alat) och rekommendationer om eventuellt behov av vidare utredning och uppföljning. Med deltagarens tillstånd har resultaten även skickats till arbetshälsovården eller egen läkare/hälsovårdare. 3. Resultat 3.1. Deltagande i studien Med hjälp av Magistratens befolkningsregister utvaldes slumpmässigt totalt 919 personer i åldern 18-7 år att delta i PPP-Botnia studien. Av dessa deltog 8 personer (4,7 %) i studien. Deltagarnas antal enligt åldersgrupp och kön framkommer i tabell 1 och fördelningen på olika forskningscentra i tabell 2. Deltagandet i studien varierade mellan studiens olika forskningscentra; deltagandet i studien var högst i Närpes med 78,1 % jämfört med Vasa 47,8 %. Deltagandet i studien korrelerade signifikant med personernas ålder, kön, modersmål och yrkesstatus. Deltagandet var högre bland kvinnor än bland män (8 respektive %), svenskspråkiga uppvisade ett högre deltagande än finskspråkiga (6 respeltive 48 %) och äldre personer deltog flitigare än yngre. Längre utbildning korrelerade likaså med ett högre deltagande i studien. Tabell 1: Deltagarna i PPP-Botnia studien åldersgrupper Män Kvinnor Alla 18-29 34 417 77 3-39 413 39 88 4-49 4 48 3-9 463 74 37 6-69 12 17 7-7 267 319 86 Alla 2443 276 8 Tabell 2: Antal deltagare och deltagarprocent på olika Botnia-centra Botnia centra Deltagare Deltagarprocent Närpes 639 78.1 Malax-Korsnäs 222.2 Korsholm 17 7.4 Jakobstad 198 8.8 Vasa 2232 47.8 Alla 8 4.7
4 3.2. Diabetes och försämrad glukostolerans För att fastställa förekomsten av diabetes och nedsatt glukostolerans utfördes en standardiserad glukosbelastning (WHO, 7 g glukos). Tidigare känd diabetes registrerades och diagnosen kontrollerades vid oklarheter ur deltagarens sjukberättelse. Likaså registrerades användning av diabetesmediciner. Förekomsten av diabetes, både tidigare känd och diabetes som konstaterades vid undersökningen (ny diabetes) och nedsatt glukostolerans (IGT och/eller IFG) kan ses i Figur 1 (män) och Figur 2 (kvinnor) i relation till ålder. Man kan se att förekomsten av diabetes är låg (ca 2 %) upp till års ålder men stiger sedan snabbt för att i 7 års ålder vara ca %. Männen uppvisar en högre förekomst av diabetes än kvinnorna. Närmare hälften av diabetikerna har en sjukdom som inte tidigare är diagnosticerad. Förekomsten av nedsatt glukostolernas är i alla åldersgrupper större än förekomsten av diabetes. Figur 1. Förekomst av känd och ny diabetes samt nedsatt glukostolerans (IGT/IFG) i relation till ålder hos män i PPP-Botnia studien 4 4 3 3 1 IGT/IFG ny dm känd dm 7-7 år 6-69 år -9 år 4-49 år 3-39 år 18-29 år
Figur 2. Förekomst av känd och ny diabetes samt nedsatt glukostolerans (IGT/IFG) i relation till ålder hos kvinnor i PPP-Botnia studien 4 4 3 3 1 IGT/IFG ny dm känd dm 4-49 år 3-39 år 18-29 år 7-7 år 6-69 år -9 år 3.3. Fetma och metabolt syndrom Med hjälp av viktindex (BMI) kan man studera fördelningen av övervikt och fetma i befolkningen. Ett BMI mellan - anses som normalt, BMI -3 som övervikt, BMI över 3 som fetma och BMI över 3 som svår fetma. I figur 3 ses fördelningen av BMI i PPP- Botnia studien uppdelat i skilda staplar för män och kvinnor. Av figuren kan man se att kvinnorna har sin högsta förekomst i den s.k. normala BMI-gruppen medan männens högsta förekomst är i kategorin övervikt. Kvinnorna har dessutom en högre förekomst än männen i såväl BMI-gruppen under och över 3. Medelvärdet (± SD) för BMI är 26.9± 4. för männen och 26.1± 4.8 för kvinnorna. Midjemåttet utgör ett mått på förekomsten av bukfetma. Ett midjemått över 2 cm (4 tum) för en man och över 88 cm (3 tum) anses utgöra klara gränser för när ett midjemått är avvikande. I figur 4 visas förekomsten av förhöjda midjemått bland män och kvinnor i olika åldersgrupper. Av figuren framgår att ca. % av männen och 3 % av kvinnorna överskrider midjemåttet som definierats som klar bukfetma medan ytterligare ca. % har ett måttligt stegrat midjemått (över 94 cm för män och över 8 cm för kvinnor).
6 Figur 3: Fördelning (%) av BMI hos män och kvinnor Med ett metabolt syndrom avses 4 4 3 3 1 män kvinnor en samtidig förekomst av flera olika metaboliska ogynnsamma drag (nedsatt glukostolerans, bukfetma, stegrat blodtryck och ogynnsamma < - -3 3-3 >3 blodfetter), BMI-grupper vilket anses utgöra en riskfaktor för både diabetes och hjärt- och kärlsjukdomar. I PPP-Botnia studien har vi använt den s.k. NCEP-definitionen av ett metabolt syndrom. Ett metabolt syndrom anses förekomma om en person har minst 3 av följande avvikelser: - diabetes eller nedsatt glukostolerans - midjemått över 2 för män, över 88 cm för kvinnor - behandling för blodtryck eller blodtrycket högre än 13/8 mmhg - förhöjda triglycerider (över 1,7 mmol/l) - lågt HDL-kolesterol (lägre än 1, mmol/l för män, 1,3 mmol/l för kvinnor) Av figur framgår att förekomsten av ett metabolt syndrom ökar med stigande ålder hos både män och kvinnor. I hela den vuxna befolkningen förekommer ett metabolt syndrom hos 22.4 % av männen och.4 % av kvinnorna.
alla 7 Figur 4: Fördelning av bukfetma 4 4 3 3 1 <8/94 cm 8-88/ 94-2 >88/2 män kvinnor Figur : Metabolt syndrom (%) hos män och kvinnor i PPP-Botnia studien (NCEP-definitionen) 4 3 3 1 män kvinnor 6-69 år -9 år 4-49 år 3-39 år 18-29 år 7-7 år 3.4. Blodtryck, blodfetter och medicinering Ett stegrat blodtryck och förhöjda blodfetter, speciellt kolesterol, utgör fortsättningsvis viktiga riskfaktorer för hjärt- och kärlsjukdomar. I de s.k. vårdrekommendationerna Gängse vård / Käypä Hoito finns nationella mål för dessa riskfaktorer. För blodtryckets del eftersträvar man en blodtrycksnivå under 14/9 för hela befolkningen. Ett blodtryck högre än 18/1 anses vara ett klart stegrat värde. För blodfetternas del finns rekommendationer för
8 de olika komponenterna. På befolkningsnivå är målsättningen att totalt kolesterol skall vara lägre än, mmol/l, det goda HDL-kolesterolet borde vara högre än 1, mmol/l (oftast anges målet för kvinnor till högre än 1,3 mmol/l), triglyceriderna borde vara lägre än 1,7 mmol/l och det skadliga LDL-kolesterolet lägre än 3, mmol/l. I tabell 3 kan vi se hur dessa målsättningar uppfylls för den österbottniska populationen i PPP-Botnia studien. Ur tabell 3 framgår att en majoritet av både männen och kvinnorna har ett LDL-kolesterol som överskrider 3, mmol/l. Var fjärde man och kvinna har lägre nivåer av det skyddande HDL-kolesterolet än målet som uppställs i det nationella vårdprogrammet. Höga triglycerider förekommer allmänt hos både unga och medelålders män, hos äldre ser man inga könsskillnader. Kolesterolsänkande läkemedelsbehandling, i praktiken s.k. statiner, för stegrade lipider är ovanlig hos unga personer i studien, förekommer hos färre än var tionde under års ålder medan ungefär var femte person äldre än 6 år har statinbehandling. 4 % av kvinnorna och 4 % av männen över 6 års ålder har läkemedelsbehandling för blodtrycket. Trots att läkemedelsbehandling är vanligt i högre ålder tycks det vara svårt att uppnå eftersträvad blodtrycksnivå i befolkningen. Glädjande nog ser man att väldigt få personer har blodtrycksvärden över 18/1. Tabell 3: Förekomst (%) av avvikande blodfetter och stegrat blodtryck samt medicinering enligt ålder 18-39 år 4-9 år 6-7 år Män LDL>3..4 74.3 6. HDL <1, 21. 24.2 24.4 Triglycerider >1,7 24. 32.1 24.7 Statinbehandling. 8.1 24.8 RR >14/9 23.9 4. 64.6 RR >18/1.1 1..7 Medicinering för. 16. 4. blodtrycket Kvinnor LDL>3. 3.9 63.6 74.8 HDL <1,3 27. 28.6 29.4 Triglycerider >1,7 8.3 1.3 23.6 Statinbehandling.4.6 19.1 RR >14/9 7.6 29.2 9.7 RR >18/1 1.2,9 Medicinering för blodtrycket 1.2 16.7 4.
alla 9 Figur 6. Röker regelbundet (%) 1 män kvinnor 6-69 år -9 år 4-49 år 3-39 år 18-29 år 7-7 år 3.. Rökning, livsstil och upplevd hälsa Med hjälp av frågeformulär kartlades aktuell rökning bland deltagarna (Figur 6). Det framkommer att 17 % av männen och 13 % av kvinnorna röker regelbundet. Var fjärde ung man röker medan motsvarande siffra bland 7-åriga män och kvinnor är %. I tabell 4 visar fördelningen av olika frågor som har med livvstilen att göra. Med hjälp av frågeformulär kartlades bl.a. användning snus. Deltagarna besvarade frågor om motion. Med regelbunden, måttlig motion avses motion som förekommer minst 3 gånger i veckan, minst 3 minuter/gång och leder till svettning eller andfåddhet. Matvanor har kartlagts med hjälp av s.k. frekvensfrågor, där deltagarna anger hur många gånger i veckan/månaden en viss livsmedelsgrupp används. Med hälsosamma matvanor avses att minst 2 av följande 3 frågor besvarats positiv: 1) användning av fettfri mjölk, 2) dagligen grönsaker eller frukt, 3) vegatabiliskt fett på brödet eller inget fett. Ur tabell framgår att kvinnorna både motionerar mera och äter hälsosammare, männen rökar mera och speciellt bland unga män är snusanvändningen vanlig. Anmärkningsvärt är att 4 % av de unga männen använder nikotinprodukter. Dessutom finns det stora skillnader mellan män och kvinnor i rapporterad alkoholanvändning. Rapporterad användning av depressionsmediciner är dubbelt vanligare bland kvinnor än män. Bland kvinnor i åldern 39-9 år angav 7.2 % att de använder antidepressiv medicinering.
Tabell 4: Fördelning (%) av olika livsstilsfaktorer i olika åldersgrupper 18-39 år 4-9 år 6-7 år Män Rökning 21.7 19.4 9.9 Snusanvändning 19.7 9.2 3. Regelbunden, måttlig motion 38.6 3. 48.8 Hälsosamma matvanor 48.4 6.4 67. Upplevd god hälsa 77.1 7.4 6.9 depressionsmedicin 2. 3.9 2.9 Över alkoholdoser/vecka 19. 21. 12.3 Över alkoholdoser/vecka 4..1 2. Kvinnor Rökning 16. 1. 6.3 Snusanvändning 1.8.1.1 Regelbunden motion 42.6 44.6. Hälsosamma matvanor 66.1 79.8 76.6 Upplevd god hälsa 82. 74.3 63.2 depressionsmedicin 3.7 7.2 6.4 Över alkoholdoser/vecka 3.6.8 2.2 Över alkoholdoser/vecka.6 1. 3.6. kondition Konditionsindex är baserat på en s.k. 2 km UKK gångtest som utförts standardiserat. Från analysen har avlägsnats deltagare som använder medicin som påverkar pulsnivån, personer med BMI högre än 4, personer som inte kunde promenera raskt baserat på gångtiden. Man ser här markanta könsskillnader. Medan hälften av kvinnorna har ett normalt konditionsindex, har 6 % av männen antingen mycket dålig eller dålig kondition. Endast ca % av deltagarna hade en god kondition. I Figur 7 ses fördelningen av kondition hos deltagarna.
11 Figur 7. Fördelning av konditionsindex bland män och kvinnor i PPP-Botnia studien (n=214) 4 4 3 3 1 mycket dålig dålig normal god män kvinnor 4. PPP-Botnia studiens fortsättning Grundundersökningen i studien genomfördes under åren 4-8. Grundundersökningens målsättning var att studera det första P:et i namnen, prevalensen av diabetes, nedsatt glukostolerans och metabolt syndrom. För att kunna besvara det andra P:et, d.v.s. prediktionen kommer en uppföljande undersökning av deltagarna (Prospektiva PPP- Botnia studien) att starta hösten. Man kommer då att studera deltagran på nytt ca 6 år efter den första undersökningen och kommer då att kunna studera samverkan mellan olika riskfaktorer för diabetes, både genetiska och livsstilsrelaterade faktorer. En del av deltagarna i grundundersökningen (n=291) ingår dessutom i en interventionsstudie, där man studerar inverkan av ordnad motion eller enbart motionsrådgivning på konditionen och metabola värden hos personer med dålig kondition. Med denhär studien hoppas vi kunna ge svar på det tredje P:et (Prevention).
12. Publikationer där PPP-Botnia studien har medverkat 1. Lyssenko V, Orho-Melander M, Sjögren M, Ling C, Lupi R, Marchetti P, DelPrato S, Eriksson, K-F, Lethagen Å-L, Berglund G, Tuomi T, Nilsson P, Groop L: Mechanisms by which common variants in the TCF7L2 gene increase risk of future type 2 diabetes. J Clin Invest 7;117:21-63. 2. Orho-Melander M, Melander O, Guiducci C et al. A Common Missense Variant in the Glucokinase Regulatory Protein Gene (GCKR) Is Associated with Increased Plasma Triglyceride and C-Reactive Protein but Lower Fasting Glucose Concentrations. Diabetes 8; 7: 3112-3121. 3. Lyssenko V, Nagorny CLF, Erdos MR et al. A common variant in the melatonin receptor gene (MTNR1B) is associated with increased risk of type 2 diabetes and impaired early insulin secretion. Nature Genetics; 41:82-88, 9 4. Prokopenko I, Langenberg C, Florez JC et al. Variants in the melatonin receptor 1B gene (MTNR1B) influence fasting glucose levels and risk of type 2 diabetes. Nature Genetics 9; 41: 77-81.. Willer CJ, Speliotes EK, Loos RJF et al. for the GIANT Consortium. Six new loci associated with body mass index highlight a neuronal influence on body weight regulation. Nature Genetics 9; 41:-34. 6. Jonsson A, Renström F, Lyssenko V, Brito EC, Isomaa B, Berglund G, Nilsson PM, Groop L, Franks PW: Assessing the effect of interaction between an FTO variant (rs993969) and physical activity on obesity in 1.9 Swedish and 11 Finnish adults. Diabetologia 2:1334-1338, 9 7. Kotronen A, Yki-Järvinen H, Aminoff A, Bergholm R, Pietiläinen KH, Westerbacka J, Talmud PJ, Humphries SE, Hamsten A, Isomaa B, Groop L, Orho-Melander M, Ehrenborg E, Fisher RM: Genetic variation in the ADIPOR2 gene is associated with liver fat content and its surrogate markers in three independent cohorts. Eur J Endocrinol 16:93-62, 9 8. Lindgren CM. Heid IM, Randal J et al. for the GIANT consortium. Genome wide association scan meta-analysis identifies three loci influencing adiposity and fat distribution. PLOS Genetics 9;(6):e8. 9. Jonsson A, Isomaa B, Tuomi T, Taneera J, Salehi A, Nilsson P, Groop L, Lyssenko V. A variant in the KCNQ1 gene predicts future type 2 diabetes and mediates impaired insulin secretion. Diabetes 8:249-2413, 9. Dupuis J, Langenberg C, Prokopenko I et al for the MAGIC investigators. New genetic loci implicated in fasting glucose homeostasis and their impact on type 2 diabetes risk. Nature Genetics 42:-16,.
13 11. Saxena R, Hivert M-F, Langenberg C et al. for the MAGIC investigators. Genetic Variation in Gastric Inhibitory Polypeptide Receptor (GIPR) Impacts the Glucose and Insulin Responses to an Oral Glucose Challenge. Nat Genetics 42:142-8, 12. Pyykkönen A-J, Räikkönen K, Tuomi T, Eriksson JG, Groop L, Isomaa B. Stressful life events and the metabolic syndrome: The PPP-Botnia Study. Diabetes Care 33:378-384, 13. B. Isomaa, B. Forsén, K. Lahti, N. Holmström, J Wadén, O. Matintupa, P. Almgren, J.G. Eriksson, V. Lyssenko, M.-R. Taskinen, T. Tuomi, L.C. Groop: A family history of diabetes is associated with reduced physical fitness in the Prevalence, Prediction and Prevention of Diabetes (PPP)- Botnia study. Diabetologia 3:179-13, 14. Ingelsson E, Langenberg C, Hivert M-F et al. on behalf of the MAGIC investigators. Detailed Physiologic Characterization Reveals Diverse Mechanisms for Novel Genetic Loci Regulating Glucose and Insulin Metabolism in Humans. Nature Genetics. Diabetes 9:1266-7, 1. Nilsson L, Olsson AH, Isomaa B, Groop L, Billig H, Ling C: A common variant near the PRL gene is associated with increased adiposity in males. Accepted for publication in Molecular Genetics and Metabolism