1/9 Tentamen DX5 151109 Klinisk farmakologi Maxpoäng 30 Tentan består av 22 frågor. De första delen av frågorna rör en läkemedelsvärdering / studiegranskning och MEQ = max 15 p, dina poäng den andra delen är kortsvar. Om vi efterfrågar exempelvis 3 svar skriv då bara 3 svar. Skriver du fler rättar vi bara de 3 första. Skriv svaren efter frågan. Vid platsbrist fortsätt på baksidan. Lycka till
2/9
3/9 Du arbetar som distriktsläkare och har hand Hans, en 75 årig patient som kommer på sittt årliga återbesök. Han hade en hjärtinfarkt för 10 år sedan, har hjärtsvikt NYHA III och behandlas med enalapril 10 mg x2, metoprolol 100 mg x 2 och furosemid 40 mg x 1. I övrigt väs frisk. Han har familjär heterozygot hyperkolesterolemi men har inte tolererat de tillgängliga statinerna. Han har läst om en ny behandling med evolocumab mot höga kolesterolvärden i en artikel i en dagstidning och har nu tagit fram studien av Sabatine et al. 2014 och vill veta mer. Du tittar först i abstract (föregående sida). 1. Vilken uppgift om den studerade patientgruppen hittar du i abstract? (1P) 2. Vilken behandlingseffekt redovisas i abstract? (1P) 3. Vilken säkerhetsinformation återfinns i abstract? (1P)
4/9 Eftersom informationen i abstractet är mycket bristfällig angående primära och sekundära utfallsparametrar granskar du metoddelen i artikeln: End Points End Points The primary end point in the two trials was the incidence of adverse events. Additional safety end points included serious adverse events, adverse events leading to the discontinuation of the study drug (for patients in the evolocumab group), abnormalities in creatine kinase levels and liverfunction testing, and the development of binding and neutralizing antibodies against evolocumab, which were assayed as reported previously. The secondary end point was the percent change in the LDL cholesterol level. Other efficacy lipid measurements included non high-density lipoprotein (HDL) cholesterol, total cholesterol, triglycerides, HDL cholesterol, apolipoproteins A1 and B, and lipoprotein(a). Lipids were measured at a central laboratory (Medpace Reference Laboratories, Cincinnati, and Leuven, Belgium) after a fast of at least 9 hours. The LDL cholesterol level was calculated with the use of the Friedewald formula. A prespecified exploratory outcome was the incidence of adjudicated cardiovascular events, which was ascertained over the course of the study. (Definitions are provided in the Methods section in the Supplementary Appendix, available at NEJM.org.) Cardiovascular events included death, coronary events (myocardial infarction, unstable angina requiring hospitalization, or coronary revascularization), cerebrovascular events (stroke or transient ischemic attack), and heart failure requiring hospitalization. Potential cardiovascular events were adjudicated by the central clinical-events committee at the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Study Group in Boston, whose members were unaware of treatment assignments. All cardiovascular events were combined in an exploratory composite analysis that was based on the events that were prespecified in the trial protocols. In addition, all cardiovascular end points except for heart failure were combined into a post hoc composite of major adverse cardiovascular events. 4. Vilken var studiens primära utfallsvariabel? (1 P) 5. Vilken information angående den primära utfallsvariabeln redovisas i abstract? (1P) 6. Vilka resultat som redovisas i abstract anges inte som primära eller sekundära effektmått i metoddelen? (2P)
5/9 Fråga 2. Risken för kardiovaskulära händelser efter ett års behandling anges i abstract. Ange hur du beräknar relativ riskreduktion, absolut riskreduktion och number needed to treat utifrån de angivna sifforna. Du får gärna avrunda siffrorna. 7. Relativ riskreduktion (1 P)? 8. Absolut riskreduktion (1 P)? 9. Number needed to treat (NNT) (2 P)?
6/9 Under metodavsnittet anger man följande: All cardiovascular events were combined in an exploratory composite analysis that was based on the events that were prespecified in the trial protocols. In addition, all cardiovascular end points except for heart failure were combined into a post hoc composite of major adverse cardiovascular events. Cardiovascular events were prospectively adjudicated in an exploratory analysis (Table S4 in the Supplementary Appendix). When these events were combined in a composite of all cardiovascular events, patients in the evolocumab group had a significantly lower rate of all cardiovascular events than did patients in the standard-therapy group (Kaplan Meier estimates at 1 year, 0.95% and 2.18%, respectively; hazard ratio, 0.47; 95% CI, 0.28 to 0.78; P = 0.003). The cumulative incidence curves diverged progressively over time (Fig. 2). Similar results were obtained for the post hoc composite of major adverse cardiovascular events (Table S4 in the Supplementary Appendix). 10. Hur skulle du vilja beskriva bevisvärdet (evidens) avseende allvarliga kardiovaskulära händelser (major cardiovascular events) med egna ord? (2 P)
7/9 I metoddelen av studien finner du nedanstående text: Evolocumab was administered subcutaneously at a dose of 420 mg once a month in OSLER-1 and, on the basis of patient choice, at a dose of either 140 mg every 2 weeks or 420 mg once a month in OSLER-2. Both regimens have been shown to reduce LDL cholesterol levels by approximately 60% in this patient population. All patients, investigators, and care providers were aware of the randomized treatment assignments; no placebo was used for the standardtherapy group. Standard-of-care background therapy in the two groups was based on local guidelines for the treatment of LDL cholesterol. 11. Varför tror du att man valde öppen behandling efter randomisering? (1 P). Nedanstående tabell listar de olika studierna från vilka patienterna har rekryterats till den aktuella studien. 12. Liknar ar de inkluderade patientpopulationen din patient Hans med familiär heterocygot hyperkolesterolemi och intolerans mot statiner? (1P)
8/9 13. Med stigande ålder ökar den procentuella andelen av kroppsfett i förhållande till vikt. På vilket sätt påverkas farmakokinetiken för läkemedel som påverkar hjärnan (1 p)? 14. Med stigande ålder minskar distributionsvolymen för vattenlösliga läkemedel. Beskriv två situationer där den kan detta vara av stor betydelse? (2 p). 15. Ange tre anledningar till att läkemedelsrelaterade problem är vanligare hos äldre: (2 p) 16. Vilka 2 råd ger du till en patient som får en typ B biverkning? (1 p) 17. Vilket råd ger du till en patient som får en typ A biverkning? (1p)
9/9 18. Ange 3 orsaker till att en och samma dos av ett läkemedel kan resultera i helt olika plasmakoncentration hos två olika individer med samma vikt. (2 p) 19. Vad är skillnaden mellan compliance och concordance när det gäller läkemedel? (1 p) 20. Vilka negativa effekter har noterats med selektiva COX-2 hämmare vid längre tids bruk och föranledde avregistrering av ett preparat (1p) 21. Tamoxifen används för behandling av bröstcancer. Det är en prodrug som behöver metaboliseras av cytokromp450 2D6 till sin aktiva metabolit. a) Vilken effekt kan samtidig behandling med läkemedel som hämmar CYP2D6 medföra? (1 p) b) På vilket sätt kan man säkerställa en bibehållen effekt? (1P) 22. Sfinx interaktionstjänst ger korta värderingar av interaktioner mellan läkemedelspar med klassificering och tillhörande interaktionstext och finns i journaldatabasen TakeCare. Interaktionerna klassificeras med bokstäver (A-D) och siffror (0-4). a. Vad anger bokstäverna? (1P) b. Vad anger siffror i klassificeringen? (1 P)